抗 Homer-3抗體介導(dǎo)的特發(fā)性小腦共濟(jì)失調(diào)一例

薛靜 陳志剛 蔡英麗 李茜 王垚 張新寧 徐萱 張凱歌 李楠楠 任珊

自身免疫性小腦性共濟(jì)失調(diào)(autoimmune cerebellar ataxia，ACA)是由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的小腦綜合征[1]。近些年因診斷手段的不斷進(jìn)步，相關(guān)抗體介導(dǎo)的小腦性共濟(jì)失調(diào)病例逐漸被報(bào)道，對其相關(guān)的研究成為目前業(yè)界的熱點(diǎn)。自身免疫性小腦性共濟(jì)失調(diào)相關(guān)性抗體有抗GAD65抗體、抗Caspr2抗體、抗Homer-3抗體等，其中抗Homer-3抗體介導(dǎo)的特發(fā)性小腦共濟(jì)失調(diào)臨床罕見?，F(xiàn)作者對其科室收治的1例以亞急性小腦性共濟(jì)失調(diào)為特征，抗Homer-3抗體介導(dǎo)的特發(fā)性小腦共濟(jì)失調(diào)進(jìn)行報(bào)道，以補(bǔ)充人類罕見病的臨床資料，同時(shí)提供一種新的治療手段，以供臨床參考。

1 病例報(bào)告患者女性，52歲，主因“步態(tài)不穩(wěn)3年，加重2年余”于2021-05-27收住院?；颊?018年開始出現(xiàn)逐漸步態(tài)不穩(wěn)，2018年下半年出現(xiàn)頭暈，嚴(yán)重時(shí)伴視物旋轉(zhuǎn)。2019年癥狀逐漸加重并出現(xiàn)疲乏易困，白日睡眠增多(10 h以上)，夜間多夢、喊叫。2020-12-23就診于協(xié)和醫(yī)院住院。行腦脊液常規(guī)、生化均未見異常；腦脊液和血清抗神經(jīng)抗原抗體(抗Hu、Yo、Ri、NMDA、GAD、VGKC抗體)檢測均為陰性；血清抗Homer-3抗體陽性(1∶32；CBA檢測法)。頭顱磁共振(MRI+SWI)檢查示：橋腦、小腦萎縮，橋腦十字征。乳腺超聲：左乳多發(fā)實(shí)性結(jié)節(jié)。四肢肌電圖未見異常。考慮為抗Homer-3抗體介導(dǎo)特發(fā)性小腦共濟(jì)失調(diào)。給予甲潑尼龍沖擊治療9 d(1000 mg×3 d、500 mg×3 d、250 mg×3 d)，隨后改口服并聯(lián)合馬替麥考酚酯片免疫抑制治療，頭暈、視物旋轉(zhuǎn)減輕，步態(tài)不穩(wěn)初起有所改善，后癥狀持續(xù)存在并無進(jìn)一步好轉(zhuǎn)，遂患者自行停用西藥數(shù)月?，F(xiàn)患者為求進(jìn)一步治療收入作者醫(yī)院。起病來夜間喊叫，5～6次/周，偶有頭暈及小便失禁，大便尚可。既往乙肝病史1年，否認(rèn)家族性精神病、腫瘤、遺傳性疾病病史及多系統(tǒng)萎縮家族史。入院查體：神清，步態(tài)不穩(wěn)，攙扶下行走300 m，小腦性語言，對光反射靈敏，咽反射正常，伸舌居中，四肢肌力、肌張力正常，深反射正常。雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)輪替笨拙，閉目難立征(+)，一字步不能。病理征(-)。余自主神經(jīng)未見明顯異常。

輔助檢查：改良的Rankin量表(modified Rankin scale，mRS)評分4分。乙型肝炎表面抗原(+)，血常規(guī)、生化全項(xiàng)、凝血功能、丙型肝炎病毒抗體、梅毒螺旋體抗體、人類免疫缺陷病毒抗體、血清腫瘤標(biāo)記物、抗鏈球菌溶血素O、類風(fēng)濕因子、C反應(yīng)蛋白、甲狀腺自身抗體未見明顯異常。頭顱MRI示小腦輕度萎縮，橋腦T2序列可見十字高信號(圖1)。胸部CT未發(fā)現(xiàn)腫瘤，頸部MRI、經(jīng)顱多普勒超聲和頸動(dòng)脈彩超未見異常?？紤]診斷抗Homer-3抗體介導(dǎo)特發(fā)性小腦共濟(jì)失調(diào)，予中藥地黃飲子和黃芪赤風(fēng)湯加減，以及中醫(yī)外治法中藥溻漬與針灸治療，2021-08-27于作者單位復(fù)診，行走不需攙扶，可行走800 m，視物旋轉(zhuǎn)好轉(zhuǎn)，言語稍欠清晰，mRS評分3分，余查體同前?；颊呔芙^腰穿，CBA檢測法復(fù)查血清抗Homer-3抗體(-)(圖2)，頭MRI較2020年12月未見明顯變化。2021-09-27隨訪，病情基本穩(wěn)定。

圖 1 患者頭顱MRI(2020-12-23)表現(xiàn)：冠狀位T2 Flair序列可見小腦橫溝增寬(圖A箭頭所指)；T2WI和Flair序列見橋腦十字高信號(圖B、C箭頭所指)。矢狀位可見小腦體積變小(圖D箭頭所指)

圖 2 患者治療3個(gè)月后血清抗Homer-3抗體檢測結(jié)果(CBA法)：GFP通道觀察細(xì)胞轉(zhuǎn)染成功，Homer3-IgG通道無明顯的紅色熒光，重疊通道未見明顯紅色熒光，抗Homer-3抗體(-)。其中紅點(diǎn)(白色箭頭)為非特異性信號，無臨床意義

表1 3例抗Homer-3抗體介導(dǎo)的特發(fā)性小腦共濟(jì)失調(diào)的臨床特征總結(jié)a

2 討論Homer是突觸后致密物質(zhì)中最豐富的支架蛋白之一，通過調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的組裝來應(yīng)對外界刺激，在人類疾病的發(fā)展和進(jìn)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。Homer-3是其家族的組成性表達(dá)成員，其功能是激活磷蛋白同源1(EVH1)結(jié)構(gòu)域的血管擴(kuò)張作用。目前Homer-3的致病性尚不清楚，但當(dāng)Homer-3蛋白富集在小腦浦肯野細(xì)胞的樹突棘中時(shí)，能夠通過與代謝型谷氨酸受體1(mGluR1)和1，4，5-三磷酸肌醇受體1(ITPR1)相互作用，影響軀體功能運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致小腦共濟(jì)失調(diào)[2]。有研究發(fā)現(xiàn)Homer-3分布在大腦的皮質(zhì)，海馬的CA2和CA3區(qū)域，以及胸腺、肺、乳腺等[3]。

抗Homer-3抗體介導(dǎo)的特發(fā)性小腦共濟(jì)失調(diào)屬于神經(jīng)系統(tǒng)罕見病，主要以步態(tài)不穩(wěn)、頭暈、小腦性語言等小腦綜合征為診斷要點(diǎn)。此前全世界僅報(bào)道3例[4-6](具體資料見表1)，均以小腦癥狀為主要表現(xiàn)?；颊?和患者3可見腦脊液中的寡克隆區(qū)帶呈陽性，懷疑免疫介導(dǎo)的腫瘤發(fā)生，經(jīng)相關(guān)腫瘤篩查未發(fā)現(xiàn)腫瘤證據(jù)，腫瘤原因?qū)е碌男∧X性共濟(jì)失調(diào)可能性不大?？蛊挚弦凹?xì)胞自身抗體的檢測，均存在抗Homer-3抗體陽性，最終診斷為抗Homer-3抗體介導(dǎo)的特發(fā)性小腦共濟(jì)失調(diào)。在治療方面，對3例患者給予激素/免疫球蛋白等治療一段時(shí)間后，患者2和患者3可見部分癥狀改善。有研究報(bào)道，小腦性共濟(jì)失調(diào)可能和免疫、感染、代謝等相關(guān)，對于免疫介導(dǎo)的疾病來說，自身免疫可能是一個(gè)預(yù)后因素[7]。在疾病早期階段進(jìn)行單獨(dú)或聯(lián)合使用各種免疫治療方法(如糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白)，能有效預(yù)防疾病的進(jìn)展，沒有證據(jù)表明不同類型的免疫療法在反應(yīng)和預(yù)后方面存在顯著差異[8]。

小腦共濟(jì)失調(diào)常見于神經(jīng)變性疾病(如多系統(tǒng)萎縮-小腦型)、免疫性疾病(如免疫性的小腦共濟(jì)失調(diào))、遺傳性疾病(如脊髓小腦共濟(jì)失調(diào))、血管源性疾病(如小腦出血)。其中多系統(tǒng)萎縮主要臨床癥狀為小腦共濟(jì)失調(diào)、自主神經(jīng)功能障礙、帕金森癥狀及睡眠障礙等[9]。影像學(xué)檢查可見腦橋“十字征”、殼核“裂隙征”等，腦脊液、血液檢查可見α突觸核蛋白異常，疾病進(jìn)展迅速、生存期短，其明確診斷以尸檢為金標(biāo)準(zhǔn)。ACA是由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的，抗神經(jīng)元抗體譜篩查有利于明確診斷。遺傳性脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)主要為基因突變，結(jié)合家族史及基因檢測有助于診斷。血管源性疾病可根據(jù)病史、影像學(xué)檢查等給予明確診斷。本例患者主要表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)，言語含糊，頭暈，小便失禁，影像學(xué)可見腦橋“十字征”，結(jié)合該患者病史及輔助檢查可基本排除神經(jīng)系統(tǒng)遺傳、中毒、血管源性及腫瘤疾病，進(jìn)一步相關(guān)抗體檢測發(fā)現(xiàn)血清抗Homer-3抗體陽性，綜合考慮診斷為抗Homer-3抗體介導(dǎo)的特發(fā)性小腦共濟(jì)失調(diào)。值得注意的是，ACA和多系統(tǒng)萎縮兩類疾病是否有內(nèi)在的聯(lián)系，腦橋“十字”征、自主神經(jīng)功能障礙是否能作為疾病的重要診斷，仍需持續(xù)隨訪觀察。

在已報(bào)道的3例患者中，兩例激素及免疫治療有效，1例無效，治療后復(fù)查抗體滴度仍均高于正常值。本例患者初期接受糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療效果尚可，之后癥狀持續(xù)存在并無進(jìn)一步好轉(zhuǎn)跡象，后采用中藥方地黃飲子和黃芪赤風(fēng)湯加減，以及中醫(yī)外治法中藥溻漬和針灸，疾病癥狀明顯減輕，治療3個(gè)月后復(fù)查血清抗Homer-3抗體轉(zhuǎn)陰，表明中醫(yī)藥治療本病取得較好的療效?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，地黃飲子可減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)，對神經(jīng)免疫類疾病療效顯著[10]。黃芪赤風(fēng)湯能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫蛋白細(xì)胞反應(yīng)[11]。藥理研究發(fā)現(xiàn)，黃芪赤風(fēng)湯中的白花蛇舌草和半枝蓮具有解毒、抗氧化及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫的效果[12]。由于本例患者兩次抗Homer-3抗體檢測機(jī)構(gòu)不同，中藥治療相對而言是新方法，故后期需要進(jìn)一步隨訪觀察。

乳腺是Homer-3的分布部位之一。有研究發(fā)現(xiàn)，Homer-3在三陰性乳腺癌(TNBC)亞型中的過度表達(dá)，與早期腫瘤轉(zhuǎn)移和較短的患者生存期顯著相關(guān)[13]，故抗Homer-3抗體相關(guān)疾病要警惕乳腺癌的發(fā)生。且本例患者乳腺超聲顯示左乳腺結(jié)節(jié)，故需繼續(xù)隨訪觀察。

綜上所述，抗Homer-3抗體介導(dǎo)的特發(fā)性小腦共濟(jì)失調(diào)罕見，本文對1例該病患者進(jìn)行報(bào)道，期望有助于加強(qiáng)臨床對該疾病的理解。此患者經(jīng)中醫(yī)藥治療療效較好，可能為激素聯(lián)合免疫抑制劑治療效果欠佳的患者提供了新的治療思路。