散發(fā)性早發(fā)阿爾茨海默病一例報告并文獻復習

金紅 崔瑞雪 李航 周曉萌 李延峰

阿爾茨海默病(AD)是癡呆的主要原因，約占癡呆發(fā)病人數(shù)的60%～70%。約90%的AD患者在65歲以后發(fā)病，60歲以前發(fā)病者在臨床上非常少見，稱為早發(fā)AD(EOAD)[1]，一般與家族遺傳有關。本文報道1例散發(fā)性EOAD。

1 病例報告患者女性，53歲，機關干部，高中文化，主因“近記憶下降4年”來北京核工業(yè)醫(yī)院門診就診。自患者48歲開始，家屬逐漸發(fā)現(xiàn)患者易忘事，經(jīng)常問同一個問題，反應遲鈍，對過去感興趣的事情失去興趣，不愛與人交往，不愛說話，曾經(jīng)在某院診斷為抑郁狀態(tài)，經(jīng)過抗抑郁治療后癥狀仍持續(xù)加重，后停藥并轉來作者醫(yī)院繼續(xù)就診。近兩年因易忘事、工作無頭緒而不能勝任工作，外出需人陪伴，由其丈夫照顧生活，大小便、起居及個人衛(wèi)生均能自理。否認高血壓糖尿病史。查體：除認知功能減退外，無其他神經(jīng)系統(tǒng)異常體征；認知檢查：蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分10分，簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分18分；實驗室檢查：肝腎功能、維生素B12、葉酸水平、甲狀腺功能、感染指標均為正常，APOE基因型為E3/3。頭磁共振成像(MRI)檢查示：海馬萎縮，內(nèi)側顳葉萎縮評分(MTA) Ⅱ。頭部18F-FDG PET/CT示：雙側額葉、顳葉、頂葉大腦皮層及后扣帶回代謝彌漫性減低(圖1)；18F-AV45 PET/CT示：大腦皮層彌漫Aβ沉積，符合陽性表現(xiàn)(圖2)?；驒z查：對目前已報道AD發(fā)病相關基因的外顯子及與外顯子相鄰的150 bp內(nèi)含子區(qū)域進行高通量測序分析，包括已知家族性AD基因(APP、SN1、SN2)和其他相關基因(表1)，未發(fā)現(xiàn)與AD疾病表型相關的明確致病性變異。隨后經(jīng)全外顯子測序，仍未發(fā)現(xiàn)與AD疾病表型相關的明確致病性變異。臨床考慮為早發(fā)的散發(fā)性AD。予美金剛20 mg/d治療后，目前癥狀平穩(wěn)，服藥第3個月檢查MMSE及MoCA評分，病情無變化，仍在門診隨訪。

圖 1 患者頭部18F-FDG PET/CT表現(xiàn)：可見雙側額葉、顳葉、頂葉大腦皮層及后扣帶回代謝彌漫性減低(圖片為PET連續(xù)橫斷層圖像)

圖 2 患者頭部 18F-AV45 PET/CT表現(xiàn)：可見大腦皮層彌漫Aβ沉積，符合陽性表現(xiàn)(圖片為PET連續(xù)橫斷層圖像)

表1 本例患者所進行所有測序基因

2 討論AD是最常見的癡呆病因，占癡呆患者總數(shù)的50%～75%，年齡是主要的危險因素。雖然近幾十年來對AD的研究較多，也取得了很多進展，但AD的發(fā)病機制依然有不少爭議。根據(jù)年齡將癡呆分為EOAD和晚發(fā)性AD(LOAD)。據(jù)統(tǒng)計，60歲以下AD約占發(fā)病率的5%～10%[2]。關于EOAD的人群發(fā)病率和患病率的流行病學資料相當有限，患病率約為24.2/10萬，年發(fā)病率約為6.3/10萬[3]。

本例患者發(fā)病過程中逐漸加重的記憶下降，MRI顯示海馬萎縮及PET顯示Aβ皮層廣泛沉積，并除外了其他可能的癡呆病因，符合2018年阿爾茨海默病協(xié)會AD研究框架(NIA-AA RESEARCH FRAMWORK)提出的以研究為目的的AD生物學定義[1]，患者發(fā)病年齡在48歲甚至更早且無明確家族史，癡呆基因篩查未發(fā)現(xiàn)異常，因此散發(fā)性EOAD可以診斷。本例患者發(fā)病年齡在50歲之前，在臨床上非常少見?；颊叱跗鸩r表現(xiàn)為記憶差、興趣下降，易被診斷為抑郁狀態(tài)，但持續(xù)進展的認知下降則提醒臨床醫(yī)生考慮癡呆疾病存在的可能。

盡管EOAD和LOAD在臨床表現(xiàn)上均有情景記憶障礙，但早發(fā)患者在發(fā)病早期所表現(xiàn)的語言、視空間及執(zhí)行功能障礙可能會更為常見，而且EOAD的進展更快及生存時間更短[4]，本例患者主要表現(xiàn)為記憶障礙為主，與LOAD癥狀區(qū)別不大。

EOAD的發(fā)病原因更多與遺傳有關，但環(huán)境和某些因素對發(fā)病也可能有影響。EOAD的遺傳率高達92%～100%。60%的EOAD患者至少有1位一級親屬患病[5]，一些常染色體顯性病例早在20多歲時就出現(xiàn)首發(fā)癥狀。本例患者所有已知癡呆相關基因篩查均未見異常，因此更具臨床特殊性。

EOAD可以孟德爾方式(M-EOAD)或非孟德爾方式(NM-EOAD)進行遺傳。目前已知的家族性M-EOAD是由APP、PSEN1或PSEN2的基因變異所致，已知這三個基因有近330個突變(重復和錯義)，分別占M-EOAD病例的10%～15%(APP)、30%～70%(PSEN1)和5%以下(PSEN2)。這些家族性患者約占EOAD患者的10%～15%[6]。這三個基因的突變都與淀粉樣前體蛋白(APP)的生成和分解過程有關，可導致Aβ的生成和聚集增加，而Aβ是老年斑的核心成分，在AD的發(fā)病過程中起著重要作用。盡管PSEN1和PSEN2在基因組序列、結構和功能方面高度相似，但PSEN1突變的致病性似乎比PSEN2高得多，其發(fā)病年齡比PSEN2早，PSEN2突變發(fā)病年齡差異性較大，有些PSEN2基因突變患者甚至會在65歲以上發(fā)病[7]，因為PSEN2的大腦表達量比PSEN1低10倍。

大多數(shù)EOAD病例并沒有表現(xiàn)出孟德爾遺傳模式，其潛在的遺傳變異和機制不明。遺傳學和生物學研究發(fā)現(xiàn)了與LOAD和EOAD相關的其他一些遺傳基因改變，其中排序蛋白相關受體(SORL1)基因異常也較常見，功能性SORL1參與了APP蛋白的轉運降解。薈萃分析和全基因組關聯(lián)研究觀察SORL1變異可增加LOAD的風險20%～90%，使EOAD的風險增加了5倍，發(fā)病年齡也會提前[8]。還有研究認為骨髓細胞觸發(fā)受體2(TREM2)與EOAD發(fā)病風險有關。在一項納入852例EOAD和1273名對照者中的研究中，發(fā)現(xiàn)Arg47HisTREM2突變與EOAD風險之間存在關聯(lián)[9]，其他一些與AD有關的基因如表1所列舉，這些基因在AD發(fā)病中的意義仍有待進一步研究。

目前關于EOAD的MRI和PET研究較多，MRI可以評估AD患者皮層和海馬萎縮情況，F(xiàn)DG-PET可顯示皮層葡萄糖代謝的下降。一般而言，EOAD與 LOAD患者皮層區(qū)域萎縮、葡萄糖低代謝以及Aβ沉積的典型表現(xiàn)相似[10]，只是EOAD的變化出現(xiàn)得更早，其最早期變化是扣帶回/楔前和外側頂葉區(qū)域。常染色體顯性遺傳阿爾茨海默網(wǎng)絡(Dominantly Inherited Alzheimer Network，DIAN)研究表明，患者在發(fā)病前5～10年就已表現(xiàn)出皮質葡萄糖代謝低下和內(nèi)側和外側頂葉的皮質變薄。與LOAD相比，沒有AD家族史的NM-EOAD散發(fā)性患者這些表現(xiàn)更加突出[11]。

綜上，本文報道了1例罕見的EOAD，并通過文獻復習深入分析不明原因的EOAD、NM-EOAD和LOAD的臨床、遺傳和神經(jīng)病理學的區(qū)別，這對于全面了解AD的發(fā)病機制至關重要。希望本例EOAD報道，能夠引起臨床醫(yī)生對于早發(fā)散發(fā)性AD的關注，有助于臨床上更準確地診斷該病。