對1例使用克唑替尼進行治療的MET突變型晚期肺腺癌病例的報道

趙 青，張 哲，楊雨佳，蔡鑫翼，廖天天，祝朝富★

(1. 成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，四川 成都 610075 ；2. 云南中醫(yī)藥大學(xué)，云南 昆明 650504)

肺癌是目前全球發(fā)病率最高的癌癥。近年來，隨著靶向治療的廣泛應(yīng)用，肺腺癌的治療效果得以顯著提升?？诉蛱婺嶙鳛橐环N口服小分子TKI靶向藥物，主要用于ALK 融合及ROS1 融合非小細胞肺癌的治療。本文報道的病例是一位肺腺癌伴椎體轉(zhuǎn)移MET 基因突變的患者，與患者及家屬充分溝通后，對患者進行了6 個周期的單藥培美曲塞二鈉化療( 靜脈滴注，0.7 g/ 次，1 次/3 周)。但治療后患者的病情加重，隨后其自行購買克唑替尼進行靶向治療，取得了較為理想的效果。

1 病例資料

患者女，60 歲，2018 年受外傷后常規(guī)行胸部、腰椎CT 發(fā)現(xiàn)左肺上葉占位及L2椎體壓縮性骨折。住院后行L2椎體穿刺活檢，病理查見異性細胞，考慮為惡性腫瘤細胞。結(jié)合臨床CT 肺部占位特點考慮肺部來源的可能。為進一步明確診斷，患者于2018 年11 月行CT 引導(dǎo)下左肺占位穿刺活檢術(shù)+ 微波消融術(shù)+ 腰椎骨水泥注入術(shù)，術(shù)后免疫組化檢查提示：腫瘤細胞Ki67(+，約40%)、TTF-1(+++)、CK7(++)、P63(-)、P40(-)、PDL1(+)、CK20(-)、Pgp(++)、GSTπ(-)、TS(+)、TOPOII(+，2 級 )、MRP(+)、Syn(-)、Cga(-)、CD56(-)。結(jié)合患者的實際情況，建議其進行肺癌靶向基因檢測[1-2]，結(jié)果顯示其存在MET 突變基因。反復(fù)與患者溝通后，其仍然拒絕一切系統(tǒng)治療。2019 年3 月，患者出現(xiàn)不明原因的乏力，活動后加重，行PET/CT 檢查提示：1）左肺上葉前段不規(guī)則軟組織占位，代謝增高，傾向于肺癌；2）左肺門淋巴結(jié)增大，攝取增高，考慮為左肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；3）L2椎體骨質(zhì)呈壓縮性改變，內(nèi)見高密度填充影，鑒于患者有腰椎骨折及骨水泥治療史，具體應(yīng)結(jié)合?？魄闆r；4）雙側(cè)髂骨見高密度結(jié)節(jié)影，隨訪排除轉(zhuǎn)移。溝通后，結(jié)合患者及家屬意見，進行單藥化療，從2019 年3 月至2019 年7 月共進行了6 周期的培美曲塞二鈉靜脈單藥化療( 靜脈滴注，0.7 g/ 次，1 次/3 周)，化療過程順利，期間復(fù)查提示病情穩(wěn)定。2019 年8 月復(fù)查胸部CT 提示局部病灶進展（見圖1），建議患者換方案繼續(xù)進行化療或到外院進行局部放療，患者拒絕繼續(xù)化療后出院。結(jié)合既往基因檢測結(jié)果，患者2019 年8 月21 日于院外自行購買克唑替尼進行口服靶向治療（250 mg/ 次，2 次/d）。2019年9 月復(fù)查CT 提示PR（見圖2），之后2 ～3 個月復(fù)查一次，2020 年4 月復(fù)查提示SD（見圖3）?；颊呃^續(xù)院外口服克唑替尼進行靶向治療。2020年10 月及2021 年1 月復(fù)查均提示SD（見圖4、圖5）。服藥期間，患者未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)?；颊邚?019 年8 月開始口服克唑替尼進行治療至今。據(jù)統(tǒng)計，采用克唑替尼進行治療的c-MET 突變晚期肺腺癌患者的中位無進展生存期約為7.4個月[3]。本例患者的無進展生存期已達17 個月，且目前仍在繼續(xù)隨訪中。

圖1 2019 年8 月15 日患者的胸部CT 影像

圖2 2019 年9 月27 日患者的胸部CT 影像

圖3 2020 年4 月7 日患者的胸部CT 影像

圖4 2020 年10 月13 日患者的胸部CT 影像

圖5 2021 年1 月26 日患者的胸部CT 影像

2 討論

目前，全世界范圍內(nèi)肺癌的發(fā)病率和致死率均居高位。2020 年，全球約有1930 萬例新發(fā)癌癥病例和近1000 萬例癌癥死亡病例，其中肺癌的發(fā)病率及肺癌患者的病死率分別為11.4%、18%[4]。近年來，隨著分子靶向治療學(xué)相關(guān)研究的不斷深入，精準(zhǔn)、個體化的靶向治療在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用。MET 基因是非小細胞肺癌的腫瘤驅(qū)動基因之一。吳一龍[5]的研究發(fā)現(xiàn)，有0.9%的中國肺腺癌患者存在MET 14 外顯子突變。MET 14 外顯子編碼的蛋白質(zhì)c-Met 是肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）的酪氨酸激酶受體，它與肝細胞生長因子結(jié)合后可調(diào)控細胞的生長、增殖、遷移及對血管的侵襲[6-7]。在正常情況下，它能夠促進正常組織的生長、修復(fù)，一旦發(fā)生突變，調(diào)節(jié)不受控制后，就可變成腫瘤細胞的驅(qū)動基因，從而促進腫瘤的增殖與轉(zhuǎn)移。與MET 基因相關(guān)的基因異常狀態(tài)主要包括MET 14 外顯子跳躍突變、MET 基因擴增和蛋白過度表達三種情況。有研究顯示，出現(xiàn)中、高度MET 基因擴增現(xiàn)象的晚期非小細胞肺癌患者其使用克唑替尼進行治療的有效率為41.7%，其普遍能夠耐受克唑替尼，且不良反應(yīng)亦在可接受的范圍內(nèi)[8]。但上述研究結(jié)果尚缺乏大樣本臨床研究的支持。有研究表明，存在MET 14 外顯子突變的晚期非小細胞肺癌患者使用克唑替尼進行治療的效果較好，但目前尚無法確認(rèn)MET 14 外顯子突變是否是其取得顯著療效的主要原因[9]。根據(jù)作用位點的不同可將靶向治療藥物分為三大類，即抗HGF單克隆抗體藥物、抗c-Met 單克隆抗體藥物和小分子TKI 藥物。其中小分子TKI 藥物是目前臨床上研究的重點，而克唑替尼屬于多靶點的小分子TKI 藥物，其主要作用于ALK、ROS1、MET 等[7]。此藥于2013 年1 月由國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA) 批準(zhǔn)用于對ALK 陽性的晚期非小細胞肺癌患者進行治療[10]。目前，此藥主要用于Ⅳ期ALK 融合非小細胞肺癌的治療及Ⅳ期ROS1 融合非小細胞肺癌的治療[11]。對于MET 突變是否能夠成為下一個精準(zhǔn)治療的靶點，臨床上還需要進一步探究。有研究指出，隨著靶向治療技術(shù)的發(fā)展，MET 基因突變將會成為非小細胞肺癌重要的治療靶點。2020 世界肺癌大會線上會議中專門設(shè)置了“靶向治療MET”專題，并發(fā)布了有關(guān)MET 基因異常流調(diào)、檢測和治療的最新數(shù)據(jù)。其中全球Ⅱ期臨床研究GEOMETRY Mono-1(NCT02414139)的結(jié)果顯示，用卡馬替尼對亞裔MET Ex14 跳躍非小細胞肺癌患者進行治療的效果確切，且安全性較高。Ⅱ期VISION 研究（NCT02864992）的結(jié)果顯示，Tepotinib 可使腦轉(zhuǎn)移患者的病灶縮小。目前，可作用于MET 的靶向藥物有克唑替尼、卡博替尼、沃利替尼（賽沃替尼）、Tepotinib、Capmatinib、Glesatinib、Merestinib 等[12]。在 今年6 月22 日，賽沃替尼作為國內(nèi)首個MET 抑制劑已經(jīng)獲批上市。最新的臨床研究顯示，用賽沃替尼進行治療的70 例存在MET 外顯子14 跳躍突變的晚期肺癌患者其治療后病情的客觀緩解率為42.9%，病情控制率為82.9%，中位病情緩解持續(xù)時間為8.3 個月，其中7 例患者（10%）的病情緩解持續(xù)時間至少達到了12 個月。治療后，這些患者的中位無進展生存期為6.8 個月，其治療后6 個月和治療后12 個月的無進展生存率分別為52% 和31.9%，其中位總生存期（OS）為12.5 個月[13]。據(jù)統(tǒng)計，使用克唑替尼進行治療的MET 突變型晚期肺腺癌患者其治療后的中位無進展生存期為7.3 ～7.4 個月，其常見的不良反應(yīng)包括視力障礙、轉(zhuǎn)氨酶升高、腹瀉、惡心等。相關(guān)的研究表明，用克唑替尼治療MET 突變型晚期肺腺癌可取得較為理想的效果[3，14-15]。

綜上所述，使用克唑替尼治療MET 突變型晚期肺腺癌的效果較好，且安全性較高。