非編碼RNA 調(diào)控口腔鱗狀細(xì)胞癌葡萄糖代謝重編程的研究進(jìn)展

楊一言高繼萍續(xù)國(guó)強(qiáng)王曉堂宋國(guó)華

(山西醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人類疾病動(dòng)物模型山西省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,太原 030001)

口腔鱗狀細(xì)胞癌(oral squamous cell carcinoma,OSCC)是口腔癌中最常見的實(shí)體腫瘤,占所有病例的95%以上[1-2],結(jié)合腫瘤的臨床T 分期、臨床N 分期、淋巴結(jié)外擴(kuò)展等多個(gè)因素,患者術(shù)后復(fù)發(fā)率高,且5 年生存率無明顯提升[3]。 此外,接受治療后仍會(huì)面臨腫瘤復(fù)發(fā),預(yù)后差等問題,嚴(yán)重影響了患者的生活狀態(tài)與心理健康。 因此,為進(jìn)一步完善臨床治療方案,我們需要闡明OSCC 的分子調(diào)控機(jī)制。

葡萄糖代謝重編程是一種廣泛存在腫瘤細(xì)胞中的生物學(xué)現(xiàn)象,即有氧條件下腫瘤細(xì)胞通過有氧糖酵解優(yōu)先利用葡萄糖這一獨(dú)特代謝表型。 越來越多的證據(jù)表明,ncRNA 可以與癌基因或抑癌基因相互作用,調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的能量代謝[4-7]。 因此,本文將對(duì)部分ncRNA 影響調(diào)控OSCC 有氧糖酵解相關(guān)的機(jī)制進(jìn)行綜述,發(fā)掘葡萄糖代謝在臨床治療中的潛在價(jià)值。

1 腫瘤葡萄糖代謝重編程

代謝重編程是腫瘤的10 大特征之一,其中最經(jīng)典、研究最多的是有氧糖酵解(aerobic glycolysis),其特點(diǎn)為即使在氧氣足夠支持OXPHOS 的情況下,癌細(xì)胞仍傾向于將葡萄糖“發(fā)酵”成乳酸,這一現(xiàn)象被稱為Warburg 效應(yīng),我們廣泛認(rèn)為這是人類癌癥的中心標(biāo)志,同時(shí)也是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)移的重要過程。 這種代謝轉(zhuǎn)換通常是原癌基因(如Myc)、轉(zhuǎn)錄因子(如缺氧誘導(dǎo)因子-1,HIF-1)、信號(hào)通路(如PI3K)的激活,以及腫瘤抑制因子(如p53)失活所致。 此外,信號(hào)通路、癌基因和抑癌基因等能夠直接控制增殖細(xì)胞中的代謝途徑。 經(jīng)過上述幾種途徑作用,激活或過表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT)和糖酵解通路關(guān)鍵酶,增強(qiáng)腫瘤有氧糖酵解[4]。

腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中,增殖細(xì)胞不僅需要大量ATP,還允許糖酵解中間產(chǎn)物(“碳源”)穿梭到幾個(gè)生物合成途徑產(chǎn)生核苷酸、NADPH、脂質(zhì)和非必需氨基酸,為合成大分子物質(zhì)提供所需底物或中間體。 與此同時(shí)糖酵解還能夠生成有助于細(xì)胞增殖的小分子前體或中間體,比如乙酰輔酶A、非必需氨基酸的中間體、核糖等物質(zhì),以此滿足DNA 快速?gòu)?fù)制的需要[5-6]。 乳酸是糖酵解的產(chǎn)物,當(dāng)乳酸堆積在細(xì)胞外基質(zhì)并降低其酸堿度時(shí),酸性的環(huán)境將促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移[7]。 綜上所述,Warburg 效應(yīng)是腫瘤細(xì)胞茁壯生長(zhǎng)的最佳方式,是癌細(xì)胞的一種基本變化。 糖酵解過程需要GLUT、己糖激酶2(HK2)、磷酸果糖激酶2(PFK2)、乳酸脫氫酶A(LDHA)和丙酮酸脫氫酶激酶1(PDK1)等多種酶,將葡萄糖轉(zhuǎn)化為乳酸,與此同時(shí)也伴隨著PI3K/Akt/mTOR、Wnt/Snail 等信號(hào)通路的改變,這些酶、

信號(hào)通路的激活或失活會(huì)影響腫瘤的葡萄糖代謝。

2 OSCC 中葡萄糖代謝重編程調(diào)控作用機(jī)制

2.1 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)

GLUT 家族有14 個(gè)成員,GLUT1 是GLUT 家族中第一個(gè)被鑒定的,其研究最為廣泛[8]。 其功能為將葡萄糖從毛細(xì)血管轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞中。 正常生理情況下,GLUT 能夠快速轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖,而惡性腫瘤細(xì)胞常通過上調(diào)細(xì)胞膜GLUT 表達(dá)增加葡萄糖攝取量,滿足細(xì)胞增殖所需。

研究發(fā)現(xiàn),OSCC 組織中GLUT1 的表達(dá)顯著增加[9],提示GLUT1 可作為OSCC 患者預(yù)后的標(biāo)志。Eckert 等[10]通過對(duì)OSCC 樣本進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色并與臨床病理資料比較,結(jié)果證明GLUT1 的表達(dá)水平能夠?yàn)槟[瘤侵襲和預(yù)后提供信息,同時(shí)也是篩選OSCC 高危人群的標(biāo)志物。 對(duì)患有OSCC 并發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的受試者進(jìn)行免疫組化檢測(cè),發(fā)現(xiàn)GLUT1 表達(dá)顯著升高。 同時(shí)一項(xiàng)針對(duì)舌鱗狀細(xì)胞癌的研究表明GLUT1 與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān),說明可以將GLUT1 作為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的指標(biāo)[11-12]。 非典型GLUT 表達(dá)不一定意味著細(xì)胞內(nèi)葡萄糖攝取增加,也可能是受到癌細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄水平的組織特異性基因表達(dá)的調(diào)控。 最近研究表明,von Hippel-Lindau(VHL)腫瘤抑制基因會(huì)下調(diào)編碼血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和GLUT1 的mRNA 表達(dá)水平。 在檢測(cè)的OSCC 細(xì)胞株中VHL 與GLUT1 的mRNA 表達(dá)呈負(fù)相關(guān),VHL 的降低可能會(huì)增強(qiáng)GLUT1 表達(dá)導(dǎo)致葡萄糖攝取增加,在OSCC 的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[13]。

2.2 葡萄糖代謝相關(guān)酶

調(diào)控糖酵解的主要3 種限速酶,分別是己糖激酶、磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶。 3 種酶介導(dǎo)不同過程,在糖代謝中發(fā)揮著重要的作用。 除此之外,乳酸脫氫酶通過電子受體NAD 的再生在有氧糖酵解中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

己糖激酶(HK)是調(diào)控糖酵解步驟的第一個(gè)限速酶,催化葡萄糖磷酸化。 在頭頸部腫瘤中,HK2的表達(dá)顯著升高[14]。 在缺氧條件下會(huì)引起HK2 上調(diào)進(jìn)而增強(qiáng)糖酵解,研究發(fā)現(xiàn)低氧環(huán)境中HIF-1α 表達(dá)顯著升高,腫瘤微環(huán)境內(nèi)部處于缺氧狀態(tài),HIF-1α 促進(jìn)HK2 過表達(dá),從而促進(jìn)舌鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞糖酵解[15]。 Qu 等[16]發(fā)現(xiàn)在OSCC 中,去泛素酶USP13 對(duì)GLUT1 和HK2 具有調(diào)控作用,從而影響糖酵解。

磷酸果糖激酶(PFK)是糖酵解過程中第二個(gè)限速酶,有PFK1 和PFK2 兩個(gè)亞型。 PFK1 能夠催化6-磷酸果糖(F-6-P)轉(zhuǎn)化為果糖-1,6-二磷酸(F-1,6-BP)。 果糖-2,6-二磷酸(F-2,6-BP)能夠通過與PFK1相互作用,拮抗三磷酸腺苷(ATP)的抑制作用并增加葡萄糖攝取。 果糖-2,6-二磷酸酶(PFKFB3)作為PFK1 的變構(gòu)活化劑,是糖酵解的速率調(diào)控酶,能夠維持高糖酵解率并在多種人類腫瘤中高度表達(dá)。 已有研究表明,PFKFB3 可以作為阻斷糖酵解的靶點(diǎn),阻止腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲[17]。 惡性腫瘤中,PFK2 通過活化Ras、c-Src 等原癌基因提升其表達(dá),并且誘導(dǎo)丙酮酸激酶(PK)轉(zhuǎn)化為糖酵解酶復(fù)合物,促進(jìn)糖酵解[9]。

丙酮酸激酶(PK)是糖酵解通路中另一個(gè)限速酶,能夠催化磷酸烯醇式丙酮酸(PEP)去磷酸化為丙酮酸并產(chǎn)生ATP。 PKM1 和PKM2 是其中兩種異構(gòu)體,癌變組織中PKM2 表達(dá)升高并在能量代謝中居于主導(dǎo)地位。 有研究表明,PKM2 能夠通過增加其他蛋白的磷酸化、穩(wěn)定性和表達(dá)來促進(jìn)腫瘤的侵襲和遷移[18]。 OSCC 中PKM2 通過ETS1 基因依賴方式誘導(dǎo)癌細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶9 的表達(dá),從而增加細(xì)胞的侵襲能力[19]。 此外PKM2 能夠通過誘導(dǎo)上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化(epithelial to mesenchymal transition,EMT)的發(fā)生促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。 例如OSCC 中細(xì)胞質(zhì)中的PKM2 會(huì)被轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中,與TGF-β 誘導(dǎo)同源因子2(TGF-βinduced factor homeobox 2,TGIF2)結(jié)合,使其泛素化降解,誘導(dǎo)EMT 發(fā)生,促進(jìn)OSCC 的發(fā)生發(fā)展[20]。另外,有些生物合成途徑則是通過降低PK 活性發(fā)生,研究發(fā)現(xiàn)酪氨酸激酶受體刺激和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及HIF-1α 的誘導(dǎo)會(huì)誘導(dǎo)丙酮酸激酶二聚體M2 同種型(PKM2)表達(dá),由此限制PEP 到丙酮酸的轉(zhuǎn)化,使得上游糖酵解中間體(“葡萄糖碳”)積累,進(jìn)入其他生物合成途徑[4]。

LDHA 是乳酸脫氫酶(LDH)的亞型之一,糖酵解過程中,催化丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸并產(chǎn)生NAD+。乳酸作為一種重要的致癌物質(zhì),能夠降低腫瘤微環(huán)境酸堿度,進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)、免疫逃逸等情況發(fā)生。 有研究表明,OSCC 中LDHA mRNA 的表達(dá)水平顯著上調(diào),沉默LDHA 后細(xì)胞的葡萄糖消耗和乳酸產(chǎn)量降低,抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)遷移能力[21]。LDH5 是催化效率最高的同工酶,有利于惡性腫瘤發(fā)生、遷移和侵襲,研究發(fā)現(xiàn)其在癌細(xì)胞中與GLUT1、HIF-1α 具有相關(guān)性。 在有氧糖酵解過程中,LHD5 還能夠提高乳酸產(chǎn)量,通過抑制脯氨酸羥化酶進(jìn)而維持HIF-1α 激活。 將LDH5 作為治療靶點(diǎn),有助于修改癌癥治療中修改HIF-1α 調(diào)控的基因,達(dá)到下調(diào)葡萄糖攝取抑制腫瘤增殖的效果[22]。因此LDH 對(duì)腫瘤細(xì)胞有氧糖酵解的影響能夠?yàn)镺SCC 臨床治療提供新方向。

2.3 腫瘤免疫微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment,TME)主要由免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管和淋巴管網(wǎng)絡(luò)等組 成。 腫 瘤 免 疫 微 環(huán) 境 ( tumor immune microenvironment,TIME)是免疫系統(tǒng)與腫瘤的交鋒點(diǎn),在維持免疫抑制環(huán)境中代謝改變起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)在OSCC 中腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)浸潤(rùn)可能與免疫逃逸有關(guān),CD68+和CD163+TAMs 浸潤(rùn)與腫瘤中程序性死亡配體1(PD-L1)高表達(dá)顯著相關(guān),PD-L1 抑制抗腫瘤免疫,導(dǎo)致T 細(xì)胞凋亡[23]。此外GLUT1 缺乏會(huì)損害效應(yīng)T 細(xì)胞的增殖和功能,削弱CD8+T 細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)[24]。 研究發(fā)現(xiàn)OSCC 細(xì)胞侵襲前高CD8+T 細(xì)胞浸潤(rùn)的患者,復(fù)發(fā)所致死亡可能性較小,因此可以將侵襲前CD8+T 細(xì)胞浸潤(rùn)作為預(yù)后的生物標(biāo)志物[25]。 Warburg 效應(yīng)產(chǎn)生的乳酸堆積會(huì)降低TME 的pH,分解細(xì)胞基質(zhì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞遷移。 乳酸作為糖酵解的終產(chǎn)物,在TME 中的積累能夠阻斷T 細(xì)胞內(nèi)乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)從而破壞T 細(xì)胞代謝,抑制T 細(xì)胞的增殖和活化[26]。 此外細(xì)胞內(nèi)pH 降低還會(huì)誘導(dǎo)NK 細(xì)胞凋亡,在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中導(dǎo)致自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell,NK)耗竭[27]。 目前有關(guān)OSCC 中TME 與葡萄糖代謝的研究鮮有報(bào)道。

2.4 葡萄糖代謝信號(hào)通路

葡萄糖代謝受到復(fù)雜信號(hào)網(wǎng)絡(luò)通路的調(diào)控。其中PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路在癌癥的發(fā)生發(fā)展中起重要的調(diào)控作用。 磷酸肌醇3-磷酸(PI3K)可調(diào)節(jié)下游效應(yīng)因子Akt 和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶標(biāo)(mTOR),Akt 是驅(qū)動(dòng)腫瘤糖酵解表型的重要因子,一方面可調(diào)節(jié)GLUT1 的表達(dá)和膜轉(zhuǎn)位進(jìn)而激活糖酵解,另一方面還能調(diào)節(jié)HK2、PKM2 等糖酵解酶的表達(dá)和活性影響糖酵解。 mTOR 能夠誘導(dǎo)許多有氧糖酵解和腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄,如HIF-1α、核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)和c-Myc 等,通過這種方式調(diào)節(jié)糖酵解。 因此,PI3K/Akt 能夠調(diào)控有氧糖酵解這一特性使其成為臨床治療的新靶點(diǎn)。

Wnt/Snail 信號(hào)通路是另一條調(diào)節(jié)通路,Lee等[28]研究表明,Wnt/Snail 信號(hào)通路能夠通過誘導(dǎo)丙酮酸羧化酶促進(jìn)糖酵解,這一過程依賴于β-連環(huán)蛋白/T 細(xì)胞因子4/Snail 信號(hào)通路。 p53 基因則能夠調(diào)節(jié)糖酵解和OXPHOS 之間的轉(zhuǎn)換影響Warburg效應(yīng),一項(xiàng)研究表明p53 在口腔癌中低表達(dá)[29],細(xì)胞色素c 氧化酶2(SCO2)是p53 的轉(zhuǎn)錄靶標(biāo),同時(shí)也是COX 復(fù)合物的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[30],在氧化應(yīng)激情況下經(jīng)SCO2 介導(dǎo)細(xì)胞會(huì)在p53 影響下完成從糖酵解到OXPHOS 這一轉(zhuǎn)變,而缺乏功能性p53 的細(xì)胞則繼續(xù)進(jìn)行糖酵解。

3 非編碼RNA 調(diào)控OSCC 葡萄糖代謝重編程

非編碼RNA 是不能編碼蛋白質(zhì)的RNA 分子,包括小分子RNA(microRNA,miRNA)、長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RAN,lncRNA)以及環(huán)狀RNA(circular RAN,circRNA)等。 在不同類型的腫瘤細(xì)胞中,他們能夠通過不同的機(jī)制調(diào)節(jié)腫瘤的葡萄糖代謝。例如乳腺癌細(xì)胞中,miR-155 通過miR-155-sOCS1-sTAT2-HK2 和miR-155-C/EBPβ-miR-143-HK2兩條途徑級(jí)聯(lián)促進(jìn)癌細(xì)胞葡萄糖代謝[31]。 lncRNA XIST通過發(fā)揮分子海綿作用吸附miR-126,激活I(lǐng)RSI/PI3K/Akt 通路并以此增強(qiáng)葡萄糖代謝能力,最終促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤侵襲、轉(zhuǎn)移,提高腫瘤抗凋亡能力[32]。 OSCC 中,針對(duì)ncRNA 調(diào)控葡萄糖代謝重編程進(jìn)行了研究并獲得一些成果(圖1)。

圖1 非編碼RNA 調(diào)控OSCC 腫瘤細(xì)胞、成纖維細(xì)胞糖酵解示意圖Figure 1 Schematic diagram of non coding RNA regulating glycolysis of OSCC tumor cells and fibroblasts

3.1 miRNA 在OSCC 葡萄糖代謝中的調(diào)控作用

miRNA 是長(zhǎng)度約為22 個(gè)核苷酸的非編碼單鏈RNA,在調(diào)控基因表達(dá)中起關(guān)鍵作用。 近年來,越來越多的miRNAs 被認(rèn)為是OSCC 細(xì)胞代謝的關(guān)鍵內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子。

例如,miR-340 能夠直接與GLUT1 的3’UTR 區(qū)域結(jié)合,下調(diào)GLUT1 表達(dá)減弱OSCC 細(xì)胞的有氧糖酵解。 體外功能研究顯示,miR-340 能夠顯著降低葡萄糖的攝取率,提示miR-340 所誘導(dǎo)的糖酵解改變?yōu)镺SCC 細(xì)胞的生長(zhǎng)提供了必須的能量條件[33]。Xu 等[34]證明miR-218 過表達(dá)能夠顯著抑制OSCC細(xì)胞系中GLUT1 的表達(dá),同時(shí)也降低了細(xì)胞系的葡萄糖攝取,表明miR-218 通過靶向抑制GLUT1 表達(dá),從而削弱糖酵解以抑制OSCC 細(xì)胞生長(zhǎng)。miRNA 不僅可以抑制糖酵解,也能夠促進(jìn)糖酵解。Chen 等[35]通過qRT-PCR 檢測(cè)發(fā)現(xiàn),腫瘤組織中miR-10a 和GLUT1 表達(dá)水平顯著增加,體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明,miR-10a 能夠同時(shí)促進(jìn)口腔癌細(xì)胞的葡萄糖攝取和增殖。 認(rèn)為miR-10a 通過作為GLUT1 的上游激活劑,增加GLUT1 的表達(dá),促進(jìn)OSCC 細(xì)胞的葡萄糖代謝和癌細(xì)胞增殖,在OSCC 中發(fā)揮致癌作用。 HK2 作為糖酵解的第一個(gè)限速酶,諸多研究證明其能夠調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生和遷移。 Sun 等[36]研究發(fā)現(xiàn),miR-143 可以直接靶向HK2,抑制其表達(dá),從而抑制細(xì)胞葡萄糖代謝,阻止OSCC 癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和侵襲。 miR-532-3p 可靶向HK2,由于競(jìng)爭(zhēng)性作用,通過circRNA MDM2/miR-532-3p/HK2 軸增加HK2 的表達(dá),促進(jìn)有氧糖酵解[37]。 除了直接靶向GLUT1、HK2,miRNA 還可以通過信號(hào)通路調(diào)節(jié)下游GLUT1 的表達(dá),影響OSCC 細(xì)胞的增殖。 miR-200c能夠抑制Akt 通路使下游GLUT1 失活,從而抑制OSCC 細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取,減少能量供應(yīng)抑制增殖[38]。

目前,有關(guān)miRNA 調(diào)控腫瘤細(xì)胞糖酵解的研究越來越多,很多成果也證實(shí)了miRNA 對(duì)腫瘤細(xì)胞Warburg 效應(yīng)的調(diào)控機(jī)制。 研究miRNA 在葡萄糖代謝中的調(diào)控作用,開發(fā)新的治療靶點(diǎn)將作為miRNA 在OSCC 發(fā)生、發(fā)展、診斷及治療的進(jìn)一步研究思路和方向。

3.2 lncRNA 在OSCC 葡萄糖代謝中的調(diào)控作用

lncRNA,是一類長(zhǎng)度超過200 個(gè)核苷酸的轉(zhuǎn)錄本,缺乏編碼蛋白質(zhì)的潛力,是參與轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的支架、阻滯劑、激活劑或海綿。 近期研究發(fā)現(xiàn),OSCC 中存在大量差異表達(dá)的lncRNA,這些lncRNA 可以調(diào)控多個(gè)參與葡萄糖代謝的下游靶點(diǎn),如GLUT1 和GLUT4、酶(丙酮酸羧化酶、G6P)、癌基因(c-Myc)等,此外也可能與一個(gè)或多個(gè)信號(hào)通路相互作用,參與OSCC 的發(fā)生和發(fā)展[39-41]。 Wang等[42]發(fā)現(xiàn)了lncRNA-p23154-miR-378a-3p/GLUT1軸可調(diào)控糖酵解,miR-378a-3P 靶向結(jié)合GLUT1 的3’ 非編碼區(qū),抑制OSCC 細(xì)胞中GLUT1 表達(dá),lncRNA-p23154 與miR-378a-3p 呈負(fù)相關(guān),lncRNAp23154 通過與miR-378a-3p 的啟動(dòng)子區(qū)域相互作用抑制其轉(zhuǎn)錄,使GLUT1 表達(dá)增高,改變葡萄糖代謝。lncRNA-p26090 在OSCC 細(xì)胞系及癌組織中的表達(dá)水平顯著上調(diào),同時(shí)細(xì)胞中糖酵解相關(guān)基因GLUT1、HK2、PKM2 等表達(dá)顯著降低,生成的乳酸減少,提示lncRNA-p26090 可能通過調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)從而調(diào)控OSCC 細(xì)胞糖酵解過程[43]。 Chu等[44]研究發(fā)現(xiàn)在OSCC 細(xì)胞中l(wèi)ncRNA ELF3-AS1通過間接調(diào)控GLUT1 表達(dá)來影響OSCC 細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取。 除腫瘤細(xì)胞外,lncRNA 也可以調(diào)控癌相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFs)的糖酵解,影響腫瘤進(jìn)展。CAFs 作為腫瘤微環(huán)境的重要組成部分,能夠分泌能量代謝產(chǎn)物,為腫瘤進(jìn)展提供能量。 Yang 等[45]發(fā)現(xiàn)lncRNA H19 通過 lncRNA H19/miR-675-5p/PFKFB3 軸促進(jìn)口腔CAFs 中的葡萄糖代謝,進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞增殖和遷移。

然而對(duì)于lncRNA 在OSCC 糖酵解中的具體作用機(jī)制,目前研究相對(duì)較少。 因此,需要進(jìn)一步深入研究lncRNA 調(diào)節(jié)葡萄糖代謝的途徑和機(jī)制,推進(jìn)對(duì)癌癥代謝復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的理解,并為臨床診斷和治療提供更好的理論依據(jù)。

3.3 circRNA 在OSCC 葡萄糖代謝中的調(diào)控作用

circRNA 呈封閉環(huán)狀環(huán)結(jié)構(gòu),且高度穩(wěn)定。 常作為競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA(ceRNA),通過內(nèi)源性競(jìng)爭(zhēng)作用“海綿吸附”miRNA,調(diào)控下游靶基因的表達(dá)水平。

circRNA 可以靶向miRNA 介導(dǎo)Warburg 效應(yīng)進(jìn)而調(diào)節(jié)腫瘤進(jìn)展。 例如circRNA100290 在OSCC 中充當(dāng)ceRNA,抑制miR-378 表達(dá),從而促進(jìn)GLUT1表達(dá),調(diào)節(jié)OSCC 細(xì)胞糖酵解[46]。 此外,circRNA 也可以介導(dǎo)HK2 表達(dá)水平調(diào)節(jié)OSCC 的糖酵解。 Zhu等[47]發(fā)現(xiàn)miR-106a-5p 能夠抑制HK2 的表達(dá)來阻礙OSCC 進(jìn)程中的糖酵解,circRNA-PVT1 經(jīng)海綿吸附作用直接吸附miR-106a-5p,進(jìn)而增加HK2 的表達(dá),促進(jìn)OSCC 細(xì)胞的糖酵解而發(fā)揮致癌作用。

有文獻(xiàn)表明OSCC 患者唾液中hsa-circ-0001874與has-circ-0001971 的含量明顯增高,此類在患者唾液樣本中顯著增高的circRNA 可以作為診斷OSCC的有力證據(jù)[48]。 由于circRNA 的表達(dá)具有階段特異性和穩(wěn)定性,因此可以作為診斷靶點(diǎn)對(duì)患者進(jìn)行快速無創(chuàng)的早期篩查、診斷。

4 展望

綜上所述,有氧糖酵解表型是癌細(xì)胞代謝重編程的重要組成部分,一系列錯(cuò)綜復(fù)雜的分子機(jī)制使得腫瘤細(xì)胞能夠不受控制、持續(xù)生長(zhǎng)并進(jìn)行侵襲和轉(zhuǎn)移。 OSCC 發(fā)病率日漸增高的當(dāng)下,現(xiàn)有成果表明ncRNA 可能通過影響葡萄糖代謝的部分環(huán)節(jié)調(diào)控OSCC 發(fā)展方向。 目前一個(gè)亟待解決的問題是仍需大量研究明確ncRNA 在OSCC 細(xì)胞葡萄糖代謝中復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及各級(jí)調(diào)控機(jī)制。 我們需要再進(jìn)一步探尋更加全面的分子作用網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上,結(jié)合其作用位置找尋新的治療靶點(diǎn),為臨床OSCC 診斷和治療提供更多研究思路。