腹水量對卵巢癌治療的預(yù)測價值研究

蕭力

孝感市中心醫(yī)院 湖北 孝感 432100

卵巢癌是臨床上較為常見婦科惡性腫瘤之一，其在我國發(fā)病率及致死率呈明顯的上升趨勢。卵巢癌早期因病變較為隱匿，不易發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)后已經(jīng)處于晚期。目前初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合輔助化療是治療卵巢癌的主要方法。晚期卵巢癌患者常見的并發(fā)癥有癌性腹水。研究發(fā)現(xiàn)，腹水量增加與癌癥復(fù)發(fā)有關(guān)，分化程度﹑臨床分期以及腹膜受累均會導(dǎo)致腹水量增加[1-2]。但腹水量與卵巢癌治療預(yù)后的關(guān)系尤其是長期生存的關(guān)系研究報道較少。本研究旨在探討腹水量對卵巢癌患者經(jīng)初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合輔助化療后的生存情況，以期為臨床資料卵巢癌提供依據(jù)。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

收集2010年1月至2012年10月在浙江省長興中醫(yī)院接受治療的卵巢癌患者 134 例，國際婦產(chǎn)科協(xié)議 (the international federation of gynecology and obstetrics，F(xiàn)IGO)分期為Ⅱ期及以上，所有患者均接受初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)以及術(shù)后采用全身經(jīng)脈聯(lián)合化療治療。入選對象年齡35～70歲，平均(47.26±6.98)歲；分化程度：低分化(G3)77例，中分化(38例)，高分化19例；病理類型：漿液性癌71例，黏液性癌19例，腺癌24例，透明細(xì)胞癌20例；FIGO分期：Ⅱ期13例，Ⅲa／b期48例，ⅢC期64例，Ⅳ期9例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理組織及臨床檢驗確診為Ⅱ期及以上卵巢癌且單純手術(shù)無法完全切除病灶組織；②為原發(fā)性卵巢癌，為初次接受治療；③無其他腫瘤病史或者并發(fā)的惡性腫瘤，未經(jīng)放化療治療；④未出現(xiàn)心﹑腦﹑肝﹑腎等重要器官病變或者功能障礙；⑤無血液系統(tǒng)疾病或者代謝紊亂綜合征；⑥能耐受腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)以及后續(xù)化療；⑦臨床統(tǒng)計資料完整且知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非原發(fā)性卵巢癌，年齡在70歲以上者；②合并有其他腫瘤﹑心腦血管疾病等；③患者不能耐受手術(shù)治療；④臨床資料不完整或者失訪。

1.2 治療方法

所有患者均為首次接受腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)治療，術(shù)中留取腹腔沖洗液，手術(shù)切除范圍主要有全子宮﹑雙附件﹑大網(wǎng)膜﹑盆腹腔腫瘤病灶同時切除盆腔以及腹主動脈周圍淋巴結(jié)，對于黏液性卵巢癌同時需要將闌尾切除。術(shù)后根據(jù)患者臨床高危因素接受全身靜脈化療6～8個療程，每次化療的時間間隔為21～28d。所有患者均與術(shù)后2周后行化療方案，采用卵巢癌一線化療方案。針對不同患者化療方案不同：主要有TC(紫杉醇175mg／m2+卡鉑300mg／m2）靜脈化療，TC+TP(紫杉醇175mg／m2+順鉑70mg／m2)腹腔靜脈聯(lián)合化療﹑DC(多西他賽35mg／m2靜滴1﹑8d聯(lián)合卡鉑300mg／m2靜滴第2～4d)靜脈化療方案﹑PC(順鉑70mg／m2+環(huán)磷酰胺40mg／m2)靜脈化療。

1.3 資料收集

主要收集患者臨床資料有：年齡﹑分化程度﹑FIGO分期﹑病理類型﹑殘留病灶(完全切除或者R0﹑殘留病灶<1cm﹑殘留病灶≥1cm)﹑原發(fā)癌直徑大小(<5cm﹑5～10cm以及≥10cm)。

1.4 腹水量檢測

腹水量以術(shù)中吸凈的全部腹水量作為計算標(biāo)準(zhǔn)。所有入選對象均在術(shù)前取仰臥位，腹腔穿刺成功后將軟管置于腹腔內(nèi)，抽取腹水，而后行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。因正常人體內(nèi)含有腹水在200mI以下，因此按照腹水量是否高于200mI分為按照腹水量有無分為低腹水組(A組)和高腹水組，入選的所有患者腹水量的中位數(shù)為1003mI(范圍173～2511mL)，高腹水組根據(jù)腹水量中位數(shù)1003mL分為<1003mL組(B組)和≥1003mI組(C組)。1.5療效評價入選對象在治療結(jié)束后行體格腹盆腔磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)﹑計算機斷層掃描 (computed tomography，CT)以及彩超檢查，同時根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation crite-riain solid tumor，RECIST)對治療效果進(jìn)行評估：①腫瘤體積或者腹腔積液完全消失4周以上為完全緩解(complete response，CR)；②腫瘤體積縮小或者腹腔積液減少50及以上且能夠持續(xù)4周以上者為部分緩解(partial response，PR)；③腫瘤體積或腹腔積液在治療結(jié)束后未出現(xiàn)任何變化則為穩(wěn)定(stable disease，SD)；④腫瘤體積變大護(hù)著腹腔積液增多，病情出現(xiàn)惡化則為進(jìn)展(progressive disease，PD)，治療以CR+PR為有效，其中治療后殘余病灶直徑在1cm以上則為減滅不滿意，<1cm則為減滅滿意。

1.5 隨訪定期

對患者進(jìn)行隨訪，采用電話以及門診等形式了解患者的病情，術(shù)后1年內(nèi)入選對象需要每月復(fù)查1次，術(shù)后2年內(nèi)按照每3個月復(fù)查1次，術(shù)后3年則每半年復(fù)查1次。隨訪時間為6個月～60個月，中位隨訪時間為38個月。隨訪期間患者需要行婦科檢查﹑B超檢查以及血清腫瘤標(biāo)志物檢查等。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS17.0數(shù)據(jù)處理軟件以及Excel2010進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料以百分率表示，采用檢驗，率之間多重比較采用杜養(yǎng)志法，采用KaplanMeier分析患者生存情況，采用Long rank test分析曲線的差異，Cox比例風(fēng)險模型對卵巢癌治療后預(yù)后行多因素回歸分析，所有數(shù)據(jù)均以P<0.05為有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料比較

134例患者經(jīng)腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后經(jīng)全身經(jīng)脈化療治療后，CR患者31例，PR患者61例，SD患者33例，PD患者9例，CR+PR患者92例，治療的總有效率為68.66%。不同腹水量組在FIGO分期﹑分化程度﹑病理類型﹑殘留病灶﹑臨床療效患者比例方面存在統(tǒng)計學(xué)差異(均P<0.05)，見表1。C組年齡﹑FIGO分期﹑分化程度﹑病理類型﹑殘留病灶﹑臨床療效患者比例與A組﹑B組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(x2=7.289～18.927，均P<0.05)，B組FIGO分期﹑分化程度﹑殘留病灶及臨床療效患者比例與A組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(x2值分別17.335﹑9.467﹑7.921﹑8.775，均P<0.05)。

表1 不同組別臨床資料對比

2.2 生存分析

2.2.1 5 年總生存率分析

研究顯示，不同F(xiàn)IGO分期﹑分化程度﹑殘留病灶﹑臨床療效及腹水量5年內(nèi)生存患者例數(shù)之間存在統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，見表2。采用KaplanMeier法分析顯示，c組5年總生存率均顯著低于A組﹑B組(Iog rank X2值分別為16.198﹑7.272，均P<0.05)，不同F(xiàn)IGO分期﹑分化程度﹑殘留病灶及臨床療效5年總生存率存在統(tǒng)計學(xué)差異(Log rank x2值分別為2O.143﹑8.091﹑11.865﹑7.998，均 P<0.05)。

表2 5年總生存率分析

2.2.2 5年內(nèi)疾病無進(jìn)展生存率分析

研究顯示，不同F(xiàn)IGO分期﹑分化程度﹑殘留病灶﹑臨床療效及腹水量5年內(nèi)疾病無進(jìn)展生存患者例數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。采用Kaplan-Meier法分析顯示，C組5年疾病無進(jìn)展生存率與A﹑B組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (Log rank x2值分別為 11.198﹑5.272，均 P<0.05)，不同F(xiàn)IGO分期﹑分化程度﹑殘留病灶及臨床療效5年總生存率存在統(tǒng)計學(xué)差異 (Iog rank x2值分別為 10.143﹑12.091﹑13.885﹑8.912，均 P<0.05)。

表3 不同組別5年內(nèi)疾病無進(jìn)展生存率分析

2.3 Cox 模型分析

以治療后患者5年生存情況(生存為1，死亡為0)為因變量，以臨床資料有統(tǒng)計學(xué)意義的因素作為自變量行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，F(xiàn)IGO 分期 (OR=2.994，95%CI：1.439～9.992，P=0.003)，分化程度 (OR=2.341，95%CI：1.267～7.650，P=0.011)，臨床療效 (OR=2.117，95%CI：1.140～6.771，P=0.009)，腹水量 (OR=2.417，95%CI：1.232～8.414，P=0.007)為卵巢癌患者治療后5年生存率的影響因素。

3 討論

3.1 卵巢癌發(fā)生發(fā)展的相關(guān)危險因素

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)較為常見的惡性腫瘤之一，隨著環(huán)境在不斷變化以及生活﹑工作壓力等影像，近年來該病有逐漸上升的趨勢。由于卵巢位于盆腔較深部位，早期病變較為隱匿，多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)疾病時已經(jīng)處于晚期，喪失了較為有效的治療時機。目前，初始腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)隨后輔助以鉑類以及紫杉醇等藥物化療是治療晚期卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。目前對于I期卵巢癌患者多采用全面分期手術(shù)，而對于Ⅱ期及以上患者采用腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)具有較為理想的優(yōu)勢，需要指出的是本研究入選的13例Ⅱ期患者為已經(jīng)生育，分化程度為中度分化且愿意接受腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的患者，符合初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)[3-4]，因此納入研究之中。通過本研究顯示，F(xiàn)IGO分期越大，患者預(yù)后效果越差，提示女性同胞需要定期到醫(yī)院體檢，及時發(fā)現(xiàn)病情﹑及時治療，對于患者預(yù)后生存有重大意義。初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)殘留病灶的大小一直是被認(rèn)為與治療后復(fù)發(fā)以及術(shù)后采用輔助放化療治療的重要因素，尤其是晚期卵巢癌患者。以往研究報道指出，殘留直徑在2cm以下的患者術(shù)后復(fù)發(fā)率明顯低于2cm及以上的患者[5]，而目前美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) (National Comprehensive Cancer Network，NCCN)實踐指南已經(jīng)明確殘留病灶以1cm為界限，通過本研究發(fā)現(xiàn)134例卵巢癌患者有106例(79.10%)未能達(dá)到完全切除，其原因可能有以下幾個方面：①與患者FIGO分期有關(guān)，134例患者中有121例(90.30%)患者為Ⅲ期及以上患者，其中Ⅲc～Ⅳ期患者有73例(54.48%)，F(xiàn)IGO分期越大，淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)移以及浸潤深度風(fēng)險明顯增加；②患者低分化患者例數(shù)較多，有77例(57.46%)；③從病理類型角度來看，71例患者為漿液性卵巢癌﹑20例為透明細(xì)胞癌，而研究報道發(fā)現(xiàn)漿液性卵巢癌和透明細(xì)胞癌患者預(yù)后差，其可能與其病灶邊緣切除難度大有關(guān)。

3.2 腹水量與卵巢癌相關(guān)臨床特征因素的關(guān)系

正常人體內(nèi)腹腔有少量液體，對腸道起到潤滑的作用。但當(dāng)各種原因引起腹腔內(nèi)產(chǎn)生和吸收失衡，導(dǎo)致腹腔內(nèi)液體超過一定后便出現(xiàn)腹水。腹水是卵巢癌常見的并發(fā)癥之一，尤其是Ⅲ﹑Ⅳ期患者[6]。研究顯示，腹水增加了卵巢癌上皮性癌的復(fù)發(fā)[7]，當(dāng)腹水量>1000mL為卵巢上皮癌復(fù)發(fā)的重要因素[8]；另有研究發(fā)現(xiàn)，組織分化程度﹑臨床分期以及腹膜受累與腹水量增加有關(guān)，因此減少腹水量，尤其是晚期卵巢癌患者腹水是延長患者生命以及改善患者生活質(zhì)量的重要保證[9]。需要指出的是，目前腹水量與卵巢癌患者預(yù)后，尤其是與初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合輔助化療的預(yù)后關(guān)系研究報道較少。本研究通過術(shù)中抽取并測量卵巢癌患者術(shù)中腹水，并按照腹水量含量進(jìn)行分組，結(jié)果顯示，腹水量超過1003mL患者年齡﹑FIGO分期﹑原發(fā)癌直徑大小均顯著大于腹水量<1003mL患者以及無腹水量患者組，且未完全切除﹑低分化患者例數(shù)也顯著高于腹水量小于1003mL患者以及無腹水量患者組，提示腹水量增加與FIGO分期﹑病灶殘留﹑分化程度等有關(guān)，這與以往的研究報道[10-11]基本一致，也進(jìn)一步說明卵巢癌患者盡早診斷﹑及時治療的重要性。

3.3 腹水量與卵巢癌患者治療后遠(yuǎn)期生存之間的關(guān)系

腹水量與卵巢癌治療效果以及預(yù)后的關(guān)系研究報道較少。通過本研究發(fā)現(xiàn)，腹水量>1003mL患者總有效率患者19例(14.18%)，明顯低于腹水量<1003mL患者(22.39%)以及無腹水量患者組(32.09%)，提示腹水量>1003mL影響患者近期治療效果。治療后對患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，腹水量<1003mL患者5年內(nèi)總生存率﹑疾病無進(jìn)展生存率均顯著低于腹水量<1003mL患者以及無腹水量患者組，采用Cox模型比例分析顯示，腹水量與患者預(yù)后有關(guān)。值得提出的是，本研究進(jìn)一步探討了不同腹水量組與臨床因素對5年生存率的影響，通過研究顯示，Ⅲc～Ⅳ期﹑低分化﹑未完全切除病灶以及臨床有效(CR+PR)患者在不同腹水量組中5年生存率存在顯著差異，采用Kaplan-Meier法分析顯示也存在顯著性差異，提示FIGO分期大﹑分化程度低﹑病灶切除不完全結(jié)合腹水量大，患者預(yù)后生存率明顯降低，但不同腹水量組FIGO分期小﹑分化程度高﹑病灶切除完全患者5年內(nèi)生存率無明顯差異，筆者認(rèn)為FIGO分期大﹑分化程度低﹑病灶切除不完全與腹水量增加有關(guān)。Szender等的研究顯示，F(xiàn)IGO各分期患者10年內(nèi)生存率均存在顯著差異，筆者認(rèn)為其可能的原因有：①Szender等的隨訪時間較本研究長且病例數(shù)多，其研究的深度值得本團(tuán)隊學(xué)習(xí)；②Szender等的研究主要針對患者預(yù)后，其前期的治療方法以及人選對象，臨床分期等均與本組有一定出入，這可能也是導(dǎo)致研究結(jié)果并不一致的原因；③本研究雖未證實FIGO各分期均存在生存率差異，但是無腹水組患者生存例數(shù)要高于其他兩組，此外本研究也探討了病灶殘留﹑分化程度在不同腹水量組中的生存情況。

綜上，當(dāng)腹水量≥1003mL時卵巢癌患者預(yù)后差，F(xiàn)IGO分期大﹑分化程度低﹑病灶切除不完全是進(jìn)一步導(dǎo)致生存率降低的關(guān)鍵因素。