非侵入性血清檢測(cè)在上消化道疾病篩查中的應(yīng)用現(xiàn)狀

向楨 安運(yùn)鋒

【關(guān)鍵詞】 上消化道疾病;消化道內(nèi)鏡;非侵入性血清檢測(cè)

中圖分類號(hào)：R573?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2022.03.013

隨著當(dāng)前生活水平不斷提高，上消化道疾病已成為全球性多發(fā)病、常見病，也是年度醫(yī)療保健支出最昂貴的嚴(yán)重疾病之一[1]。最常見的上消化道疾病包括胃食管反流?。℅ERD）、消化性潰瘍和胃炎等，可引起胃灼熱/反流、腹痛、腹脹、腹瀉等癥狀，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量、工作效率，有些疾病還可導(dǎo)致一系列嚴(yán)重后果[2]。通過(guò)有效的篩查診斷手段對(duì)消化系統(tǒng)疾病開展早期初級(jí)保健，了解各類上消化道疾病的患病率、流行病學(xué)特征，尤其是早期發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤和癌前病變的研究具有十分重要的意義。目前臨床常用的檢測(cè)手段主要為侵入性的內(nèi)鏡檢查，但由于成本高，疾病監(jiān)測(cè)效果及受檢者耐受性等問(wèn)題制約其作為常規(guī)普查手段開展。隨著近年來(lái)非侵入性檢查手段逐步發(fā)展成熟，其在臨床上開展消化系統(tǒng)疾病的診斷價(jià)值越來(lái)越受到關(guān)注?，F(xiàn)圍繞近年來(lái)非侵入性血清檢測(cè)相關(guān)研究，對(duì)其在上消化道疾病篩查的應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 上消化道疾病診斷檢測(cè)方式

1.1 上消化道內(nèi)鏡

當(dāng)前臨床醫(yī)師對(duì)內(nèi)窺鏡檢查的依賴性日益增強(qiáng)。開放式內(nèi)窺鏡檢查的不斷更新發(fā)展以及在臨床上的應(yīng)用，公眾也逐漸意識(shí)到內(nèi)鏡檢查（EGD）可用于診斷、監(jiān)測(cè)、治療或排除重要的胃十二指腸疾病，這直接導(dǎo)致患者對(duì)內(nèi)鏡檢查的需求大幅增多。在美國(guó)平均每年1780萬(wàn)例內(nèi)窺鏡檢查人群中將近有600萬(wàn)例開展上消化道內(nèi)鏡檢查[3]。內(nèi)鏡檢查目前已成為體檢部門常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目之一，患者可根據(jù)自身需求進(jìn)行預(yù)約而無(wú)須到門診預(yù)約咨詢。但由于內(nèi)鏡檢查普遍應(yīng)用，患者總體醫(yī)療開支費(fèi)用也逐年增多。近年來(lái)有關(guān)研究報(bào)道指出內(nèi)鏡檢查并非所有相關(guān)消化道疾病診治都適用[4]。一項(xiàng)意大利前瞻性多中心研究評(píng)估了6270例上消化道內(nèi)鏡檢查的適用率，根據(jù)ASGE標(biāo)準(zhǔn)，有77.1%的病例EGD適應(yīng)證被認(rèn)為是適當(dāng)?shù)模溆?2.9%的檢查被認(rèn)為是不合適的。在不同中心之間，EGD不適當(dāng)率的范圍從2.8%到59.1%不等[5]。通常在無(wú)適當(dāng)?shù)臋z查方法進(jìn)行疾病診治情況下，通過(guò)內(nèi)窺鏡檢查具有臨床意義發(fā)現(xiàn)的可能性更高。而在臨床實(shí)踐過(guò)程中內(nèi)鏡檢查上消化道疾病診治的適用性需考慮成本和疾病監(jiān)測(cè)效果。

1.2 非侵入性上消化道疾病檢測(cè)技術(shù)

從20世紀(jì)80年代開始，科學(xué)家已有使用血清胃蛋白酶原作為“非侵入性胃活檢”的想法，特別是在過(guò)去的20年中，人們對(duì)無(wú)創(chuàng)治療胃病有了新的研究和發(fā)展[6]。事實(shí)上，內(nèi)鏡檢查既麻煩又昂貴，并且采樣錯(cuò)誤和病理學(xué)觀察差異會(huì)限制胃活檢的發(fā)現(xiàn)。此外，EGD篩查僅排除了器質(zhì)性病變，惡變前病狀沒有相關(guān)組織學(xué)改變，不能有效對(duì)功能性疾病的管理或診斷，如消化不良或非侵蝕反流性疾?。∟ERD）。GastroPanel？倕

-胃血清標(biāo)志物試劑盒可用于間接評(píng)估胃黏膜的分泌和形態(tài)。其主要原理是：通過(guò)檢測(cè)是否存在Hp感染及評(píng)估胃黏膜功能，其中PG Ⅰ僅在胃底產(chǎn)生，而PG Ⅱ可在胃竇、賁門和胃腺體中，胃泌素17是由胃竇G細(xì)胞產(chǎn)生的一種內(nèi)分泌激素，通過(guò)負(fù)反饋控制胃酸的產(chǎn)生，三者血清水平改變間接提示胃功能性病變的發(fā)生。隨著對(duì)胃生理學(xué)和生理病理學(xué)知識(shí)的更新，現(xiàn)已證明在上消化道疾病診斷中上述血清胃標(biāo)志物有價(jià)值。當(dāng)前非侵入性無(wú)創(chuàng)檢測(cè)已應(yīng)用于臨床癥狀低敏感性、特異性以及上消化道內(nèi)鏡檢查局限性的疾病診治。

2 非侵入性檢測(cè)在上消化道疾病診治的可行性

2.1 消化不良

消化不良是一種功能性胃腸道疾病，包括多種癥狀。國(guó)際共識(shí)報(bào)告“Rome Ⅲ”簡(jiǎn)化了消化不良的病癥，重點(diǎn)有兩種：①餐后飽脹和早飽;②在排除惡心和嘔吐等癥狀下上腹部疼痛和上腹部灼痛[7]。臨床醫(yī)生主要擔(dān)心患者器質(zhì)性病變問(wèn)題，因此這些癥狀患者主要面臨的診斷是進(jìn)行上消化道內(nèi)鏡檢查還是腹部腸鏡檢測(cè)。在Maastricht Ⅲ共識(shí)報(bào)告中提出了一種新的算法，在排除明顯的腹部病癥的前提下推薦可考慮對(duì)45歲以上的消化不良患者進(jìn)行上消化道內(nèi)鏡檢查并進(jìn)行活檢。多年來(lái)，為了減少開展內(nèi)鏡檢查的必要性，改善患者的治療效果以及節(jié)省醫(yī)療經(jīng)濟(jì)支出費(fèi)用，在最新的Maastricht V共識(shí)報(bào)告中，提出了在幽門螺桿菌感染率低的人群中不推薦開展內(nèi)窺鏡檢查[8]。并且，上述血清胃功能標(biāo)志物的表達(dá)水平在消化不良患者中有明顯的反應(yīng)。有證據(jù)表明，胃蛋白酶原血清學(xué)檢查是探索胃黏膜狀態(tài)最有用的非侵入性檢查，為消化不良的處理提供了空間[9～10]。

2.2 幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎

多項(xiàng)研究表明，PGⅠ、PGⅡ和PGⅠ/PGⅡ比值在確定與幽門螺桿菌感染相關(guān)的急性胃炎中的作用值得肯定[10～11]。在一項(xiàng)針對(duì)395名受試者的研究中，健康受試者和Hp感染人群中PGⅠ、PGⅡ水平和PGⅠ/PGⅡ比值與年齡和Hp感染有顯著聯(lián)系。65歲以上人群與35～44歲受試者中在PGⅡ升高時(shí)，PGⅠ水平也較高，并且Hp感染 IgG水平與PGⅠ、PGⅡ和G-17呈正相關(guān)，而與PGⅠ/PGⅡ之比呈負(fù)相關(guān)[12]。在存在胃黏膜急性炎癥（如幽門螺桿菌感染引起的炎癥）的情況下，PGⅡ的水平可能比PGⅠ升高更快。一項(xiàng)意大利研究[13]顯示，患有活動(dòng)性或慢性胃炎的Hp陽(yáng)性患者的PGⅡ水平明顯增加，而Hp陰性患者的水平較低。此外，PGⅠ水平降低可導(dǎo)致PGⅠ/PGⅡ比值顯著降低。美國(guó)科學(xué)家也對(duì)急性Hp模型進(jìn)行研究。結(jié)果顯示PGⅡ水平比PGⅠ水平上升更快，并且在兩周內(nèi)，有94%患者的PGⅡ水平高于正常臨界值，而只有72%的患者顯示PG Ⅰ升高[14]。此外， PGⅡ值和Hp根除后之間有重要關(guān)系，Hp根除的受試者其PGⅡ值顯著下降。相關(guān)研究指出PGⅡ作為炎癥的生物標(biāo)志物參與急性胃炎和Hp根除效果評(píng)估[15]。

2.3 胃食管反流病和巴雷特病FC89E369-5C10-4342-8CAF-35DFDC24599E

GERD是基層醫(yī)療單位診斷最多的消化系統(tǒng)疾病。一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，GERD的患病率在歐洲為9.8%～18%，在北美為18.1%～27.8%，在東亞最低（2.5%～7.8%）[16]。對(duì)于具有典型癥狀（例如胃灼熱和/或反流）的GERD患者，一線治療用PPI處方，但是對(duì)于那些患有NERD或具有典型GERD癥狀（例如哮喘）的患者，可能難以開處方或進(jìn)行PPI治療，治療過(guò)程中進(jìn)一步檢查（例如pH值測(cè)量或阻抗pH）發(fā)現(xiàn)，空腹G-17水平可能是基礎(chǔ)酸產(chǎn)量高的替代指標(biāo)，而基礎(chǔ)酸易導(dǎo)致胃酸反流[17～18]。意大利的一項(xiàng)研究證實(shí)，在GERD/NERD患者人群中，患有洛杉磯A型食管炎和B型食管炎的患者以及NERD患者的基礎(chǔ)G-17值顯著低于對(duì)照組，截?cái)嘀?1.9 ng/dL[19]。NERD患者的生理病理學(xué)中存在許多反流模式，如適當(dāng)?shù)姆此?，非反酸或功能性胃灼熱（FH）。可以通過(guò)G-17水平來(lái)挑選出這些模式，這些模式已通過(guò)Impedance-Ph進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化。一項(xiàng)基于35名胃灼熱患者的意大利研究，通過(guò)Impedance-Ph進(jìn)行反流模式分組表明，G-17水平與該三種不同反流類型的患者密切相關(guān)，可以用作NERD非酸性反流性疾病或FH的替代標(biāo)志物，無(wú)須進(jìn)行侵入性測(cè)試[20]。 GERD與食道癌密切相關(guān)，是誘發(fā)巴雷特食道癌（BO）的高風(fēng)險(xiǎn)因素。芬蘭的一項(xiàng)病例對(duì)照研究首次觀察到G-17降低可能是BO的危險(xiǎn)因素[21]。另一項(xiàng)意大利研究[22]也表明，與正常食管者相比，患有反流性食管炎的BO患者的空腹G-17水平顯著降低，G-17在早期預(yù)防食道癌中具有預(yù)測(cè)作用。

2.4 慢性萎縮性胃炎

萎縮性胃炎中PGⅠ水平降低。PGⅠ減少與胃萎縮的嚴(yán)重程度成正比。由于胃酸受胃泌素的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，胃泌素17水平與胃體萎縮的關(guān)系也得到證實(shí)[23]。意大利一項(xiàng)涉及287名患者的研究，經(jīng)過(guò)組織學(xué)評(píng)估患者的胃黏膜，將其分為5組：正常（N），非萎縮性慢性胃炎（NCAG），胃竇萎縮性胃炎（AAG），多灶性萎縮性胃炎（MAG）和Corp體萎縮性胃炎（CAG），目的是將PGⅠ和G-17的血清學(xué)值與組織學(xué)評(píng)估進(jìn)行比較。結(jié)果表明，與N和NCAG組相比，CAG組的PGⅠ水平顯著降低。相反，CAG患者的G-17值顯著提高（P<0.001）[24]。正如公認(rèn)的那樣，盡管主要由胃竇G細(xì)胞產(chǎn)生的G-17可能暗示了該血清標(biāo)志物在胃竇萎縮的診斷中的作用，但經(jīng)過(guò)數(shù)年的多項(xiàng)研究未能辨別是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著相關(guān)性。一些研究認(rèn)為，由于G-17功能喪失是由G-17基因缺失引起的，因此G-17可以作為非常合理的胃萎縮標(biāo)志物[25]。另一方面，由于敏感性和特異性水平非常低，研究仍不認(rèn)為G-17在胃萎縮篩查中的作用[26]。然而，目前普遍認(rèn)為，當(dāng)萎縮同時(shí)涉及胃竇和胃體時(shí)，血清胃標(biāo)志物PGⅠ、PGⅡ和G-17均會(huì)下降。在過(guò)去的15年中，全世界進(jìn)行的許多研究都分析了PGⅠ或PGⅠ與其他生物標(biāo)志物（例如GastroPanel胃腸道疾病檢測(cè)試劑盒）的組合的準(zhǔn)確性，以檢測(cè)萎縮性胃炎。一項(xiàng)薈萃分析系統(tǒng)對(duì)4241名受試者的20項(xiàng)研究進(jìn)行了評(píng)估，目的是評(píng)價(jià)血清平板試驗(yàn)（GastroPanel胃腸道疾病檢測(cè)試劑盒）對(duì)萎縮性胃炎的診斷能力。結(jié)果顯示無(wú)論其胃部患病位于何處，該試劑盒診斷總體敏感性為74.7%，特異性為95.6%，該人群萎縮性胃炎的患病率為27%，診斷陰性預(yù)測(cè)值為91%[27]。

2.5 胃癌

研究表明腸癌和彌漫性胃癌均與胃炎癥狀相關(guān)[28]，多項(xiàng)研究證實(shí)了Hp癌前感染是引發(fā)癌癥的主要致病因素[29～30]。GastroPanel胃腸道疾病檢測(cè)試劑盒在患有惡性腫瘤前病變（例如萎縮、Hp感染）的受試者中篩查評(píng)估患癌風(fēng)險(xiǎn)，可能是一項(xiàng)有用的檢查[31]。日本一項(xiàng)重要的前瞻性隊(duì)列研究評(píng)估了胃癌的發(fā)生率，每年對(duì)6983名健康計(jì)劃參與者進(jìn)行EGD（胃十二指腸鏡）檢查，結(jié)果顯示胃癌的發(fā)生與PGⅠ水平降低顯著相關(guān)，IgG-Hp抗體陰性或陽(yáng)性，危險(xiǎn)比為8或6[32]。一項(xiàng)重要的薈萃分析在高危胃癌患者（患有胃癌增生或萎縮性胃炎等癌前病變患者）的隨訪中評(píng)估胃血清標(biāo)志物的可用性，在診斷為不典型增生時(shí)，PGⅠ <50 mg/L和PGⅠ/Ⅱ<3獲得了65%的敏感性和74%～85%的特異性，陰性預(yù)測(cè)值均> 95%[33]。從這些數(shù)據(jù)來(lái)看，在高?；颊吖芾碇性摍z測(cè)有一定指導(dǎo)參考意義。多年來(lái)，一些研究證實(shí)了血清PGⅠ和癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系，尤其是Hp的存在[34～35]。在一項(xiàng)日本隊(duì)列前瞻性研究中，評(píng)估了101 892名無(wú)癥狀患者的血清胃蛋白酶原水平。 PG測(cè)試陽(yáng)性或陰性的人分別每2年和5年接受一次EGD檢查。早期胃癌和腸型黏膜內(nèi)癌分別占所有檢測(cè)到的癌癥的80%和39%。因此，血清PG檢測(cè)用于胃癌的大規(guī)模篩查可在預(yù)期的個(gè)體更有針對(duì)性開展EGD[36]。家族史陽(yáng)性（患有胃癌的一級(jí)親屬）是胃癌的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)意大利病例對(duì)照研究評(píng)估了胃癌一級(jí)親屬患有或不患有消化不良的患者，具有家族史陽(yáng)性的患者的PGⅠ水平較低，且惡變前組織學(xué)改變的發(fā)生率高于家族史陰性[37]。

3 上消化道疾病篩查及血清標(biāo)志物應(yīng)用現(xiàn)狀

目前，國(guó)內(nèi)有關(guān)上消化道疾病篩查診斷研究報(bào)道相對(duì)不多。趙建華等[38]早期經(jīng)“隱血珠”試驗(yàn)開展部分地區(qū)上消化道疾病流行病學(xué)調(diào)查，但由于方法復(fù)雜、成本高等原因，一直未能形成統(tǒng)一和大規(guī)模應(yīng)用。早期調(diào)查研究顯示地方性上消化道常見疾病前十位分別為慢性淺表性胃炎、糜爛性胃炎、食管炎、反流性胃炎、慢性萎縮性胃炎、息肉和潰瘍（胃和十二指腸）、十二指腸球炎、胃癌、食管癌、食管靜脈曲張[38～40]?？傮w研究資料提示，開展可行有效簡(jiǎn)便經(jīng)濟(jì)的臨床檢驗(yàn)技術(shù)對(duì)于上消化道疾病普查極為迫切，對(duì)于了解各類上消化道疾病的患病率、流行病學(xué)特征尤其是早期發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤和癌前病變的研究具有十分重要的意義。

隨著我國(guó)居民生活水平的不斷提高，誘發(fā)的幽門螺桿菌感染性胃炎、萎縮性胃炎、胃癌等上消化道疾病越發(fā)突出。一直以來(lái)我國(guó)作為胃癌高發(fā)大國(guó)，發(fā)病率和死亡率均遠(yuǎn)高于全球大多數(shù)國(guó)家，胃癌在我國(guó)癌癥致死率中僅低于肺癌，也是消化系統(tǒng)癌癥致死率最高的疾病。近年來(lái)為提高上消化道腫瘤特別是胃癌早期篩查和早診率，促進(jìn)高危風(fēng)險(xiǎn)人群開展癌癥早期防治，我國(guó)相繼投入大量人力、物力和財(cái)力致力于胃癌篩查工作開展了大量臨床實(shí)踐應(yīng)用研究[41]。目前已相繼出臺(tái)了《中國(guó)早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診治共識(shí)意見（2014年，長(zhǎng)沙）》《中國(guó)早期胃癌篩查流程專家共識(shí)意見（草案）（2017年，上海）》，其中一致認(rèn)為非侵入血清檢測(cè)在早期胃癌篩查中具有重要價(jià)值，已被引入到普通人群開展大規(guī)模早期胃癌風(fēng)險(xiǎn)篩查之中進(jìn)行參考。FC89E369-5C10-4342-8CAF-35DFDC24599E

4 結(jié)語(yǔ)

在過(guò)去的15年中，大量關(guān)于胃血清標(biāo)志物作為診斷上消化道疾病的非侵入性方法的研究表明，對(duì)胃的功能和形態(tài)結(jié)構(gòu)特征的更深入了解對(duì)于區(qū)分是否有必要開展侵入性診斷方法的患者具有重要意義。實(shí)際上，在上消化道疾病的診斷中實(shí)施像GastroPanel胃腸道疾病檢測(cè)試劑盒這樣的非侵入性測(cè)試可以節(jié)省很多檢測(cè)成本，并在患者生活質(zhì)量方面有相應(yīng)的改善。從文獻(xiàn)來(lái)看，血清標(biāo)志物具有高特異性和陰性預(yù)測(cè)值，可用于多種上消化道疾病，例如NCAG的診斷，CAG的隨訪，胃竇萎縮評(píng)估，GERD患者的分層和胃癌患者管理中。最重要的是，引入胃血清標(biāo)志物可作為消化不良患者健康管理效果中心算法。我國(guó)作為胃癌大國(guó)，經(jīng)過(guò)多年來(lái)政府及科研工作者致力于胃癌篩查工作，目前已形成了以血清胃標(biāo)志物和Hp檢測(cè)為基礎(chǔ)的非侵入性早期胃癌篩查專家共識(shí)流程，并逐步在普通體檢人群中開展實(shí)施，未來(lái)相信以胃血清標(biāo)志物為基礎(chǔ)開展有關(guān)上消化道疾病早期預(yù)診的研究和實(shí)踐將進(jìn)一步擴(kuò)大其在臨床上的應(yīng)用價(jià)值和前景。

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（收稿日期：2021-10-12 修回日期：2021-11-19）

（編輯：梁明佩）FC89E369-5C10-4342-8CAF-35DFDC24599E