恢復(fù)期血漿治療快速進(jìn)展重型新型冠狀病毒肺炎二例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

吳迪 林芬 陳曉紅 林友飛 黃明翔 陳力舟

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)以新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)作為病原體，在世界范圍內(nèi)造成了大規(guī)模流行。截止到2021年12月6日，世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)[1]報(bào)道，COVID-19 已經(jīng)傳播到超過(guò)200個(gè)國(guó)家和地區(qū)，確診患者達(dá)2.65億，其中包括525萬(wàn)死亡病例。疫苗的廣泛接種，以及小分子藥物帕克洛維(paxlovid)和莫努匹韋(molnupiravir)的問(wèn)世，給COVID-19疫情的控制帶來(lái)了曙光，但是德?tīng)査刃伦儺愔甑某霈F(xiàn)，使得COVID-19疫情的結(jié)局出現(xiàn)新的不確定性[2]。一方面我們需要寄希望于更多有效新藥的問(wèn)世，另一方面我們也要充分利用好目前有限的治療手段。我國(guó)《新冠肺炎康復(fù)者恢復(fù)期血漿臨床治療方案(試行第二版)》[3]、《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版 修訂版)》[4]，以及世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《COVID-19臨床管理指南(第七版)》[5]治療方案中，均提及應(yīng)用恢復(fù)期血漿(convalescent plasma，CP)治療COVID-19患者。對(duì)于輕型、普通型的患者，目前的觀點(diǎn)比較一致，不建議使用；但是對(duì)于重型和危重型患者，不同研究的結(jié)果不盡相同[6-22]，仍然存在一定爭(zhēng)議。筆者回顧性分析福建省福州肺科醫(yī)院收治的2例應(yīng)用CP治療快速進(jìn)展重型COVID-19患者的臨床資料、診治經(jīng)過(guò)及隨訪(fǎng)情況，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以期為COVID-19患者應(yīng)用CP治療提供依據(jù)。

病例資料

病例1患者，女性，65歲，以“咳嗽、發(fā)熱8 d”為主訴，于2020年3月19日入院。既往史：高血壓病5年，糖尿病1年。有明確美國(guó)旅居史。2020年3月13日就診于福州某區(qū)醫(yī)院，考慮“病毒性肺炎”的可能，予以“洛匹那韋利托那韋、阿比多爾”抗病毒治療。3月14日和3月17日，福州市疾病預(yù)防控制中心咽試子結(jié)果回報(bào)：“新型冠狀病毒核酸檢測(cè)陽(yáng)性”，確診為“新型冠狀病毒肺炎”。2020年3月19日，患者轉(zhuǎn)入我院，胸部CT掃描提示：“雙肺感染性病變”，對(duì)比2020年3月17日胸部CT掃描結(jié)果，病灶明顯進(jìn)展，診斷為新型冠狀病毒肺炎，重型。入院后予以“洛匹那韋利托那韋，2片/次，2次/d，口服+阿比多爾 0.2 g/次，2次/d，口服+重組人干擾素α2b噴霧劑，2噴/次，2次/d(20 ml∶200萬(wàn)國(guó)際單位，240噴/瓶)”抗病毒、吸氧(1～3 L/min，鼻導(dǎo)管)等對(duì)癥治療，未使用糖皮質(zhì)激素。患者基礎(chǔ)疾病多，核酸持續(xù)未能轉(zhuǎn)陰，肺部病灶短期內(nèi)快速進(jìn)展，遵循省級(jí)專(zhuān)家組會(huì)診意見(jiàn)，入院第3天(3月21日)輸入CP 200 ml，過(guò)程順利，未發(fā)生不良反應(yīng)。輸入CP后第3天(3月24日)，復(fù)查核酸雖未轉(zhuǎn)陰，但體溫降至正常，咳嗽癥狀較前改善，輸入CP后第4天(3月25日)，復(fù)查胸部CT提示肺部病灶較前部分吸收。輸入CP后第10天(3月31日)，復(fù)查胸部CT提示肺部病灶明顯吸收，核酸檢測(cè)連續(xù)呈陰性(間隔24 h以上)2次，辦理出院。

圖1～4 病例1胸部CT影像學(xué)變化過(guò)程 圖1為恢復(fù)期血漿治療前(2020年3月21日)胸部CT片，雙肺可見(jiàn)多葉段磨玻璃樣陰影，病灶分布多靠近胸膜下。圖2～4分別為3月25日(輸血后第4天)、3月31日(輸血后第10天)、4月30日(輸血后第40天)胸部CT片，提示雙肺磨玻璃樣陰影在短期內(nèi)明顯吸收，后遺留少許纖維條索影

圖5～8 病例2胸部CT影像學(xué)變化過(guò)程 圖5為恢復(fù)期血漿治療前(3月19日)，胸部CT提示雙肺多葉段磨玻璃樣陰影。圖6為恢復(fù)期血漿治療前(3月21日)，胸部CT提示雙肺磨玻璃樣陰影較前增多，肺部病灶進(jìn)展迅速。圖7～8分別為3月28日(輸血后第7天)、4月2日(輸血后第12天)胸部CT片，提示雙肺磨玻璃陰影較前吸收

病例2患者，男性，57歲，以“咳嗽、咳痰、發(fā)熱5 d”為主訴，于2020年3月19日入院。既往史：高血壓病、糖尿病、腦梗塞。有明確巴西旅居史。2020年3月16日、3月18日咽拭子送檢福州市疾病預(yù)防控制中心，新型冠狀病毒核酸檢測(cè)呈陽(yáng)性。2020年3月19日，福州晉安區(qū)醫(yī)院胸部CT提示“雙肺多發(fā)小斑片磨玻璃影，邊界模糊，較2020年3月17日進(jìn)展50%”，遂轉(zhuǎn)入我院。入院診斷：新型冠狀病毒肺炎，重型。入院后予以“阿比多爾，0.2 g/次，2次/d，口服+重組人干擾素α2b噴霧劑，2噴/次，2次/d(20 ml∶200萬(wàn)國(guó)際單位，240噴/瓶)”抗病毒、吸氧(1～3 L/min，鼻導(dǎo)管)等對(duì)癥治療，未使用糖皮質(zhì)激素，患者基礎(chǔ)疾病多，核酸持續(xù)未能轉(zhuǎn)陰，肺部病灶短期內(nèi)快速進(jìn)展，遵循省級(jí)專(zhuān)家組會(huì)診意見(jiàn)，入院第3天(3月21日)輸入CP 200 ml，過(guò)程順利，未發(fā)生不良反應(yīng)。輸入CP后第3天(3月24日)，復(fù)查核酸轉(zhuǎn)陰，體溫降至正常，咳嗽、咳痰癥狀較前明顯改善，輸入CP后第12天(4月2日)，復(fù)查胸部CT，提示肺部病灶較前明顯吸收，核酸檢測(cè)連續(xù)陰性(間隔24 h以上)2次，辦理出院。

2例患者均確診為重型COVID-19，短期內(nèi)胸部CT提示肺部病灶快速進(jìn)展，在常規(guī)抗病毒治療的基礎(chǔ)上，在未使用糖皮質(zhì)激素的前提下，確診后的早期(病例1，確診第8天；病例2，確診第5天)即使用1個(gè)治療量(200 ml)的CP進(jìn)行治療。在輸入CP治療后3 d內(nèi)，體溫降至正常，咳嗽、咳痰等癥狀均獲得改善，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)上升，而炎癥介質(zhì)如C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素(IL)-6下降(圖9～12)；在輸入CP治療后5 d內(nèi)核酸轉(zhuǎn)陰(表1)；在輸入CP治療后7 d內(nèi)，胸部CT提示肺部病灶較前吸收(圖1～8)，臨床治療效果佳，未發(fā)現(xiàn)與CP相關(guān)的不良反應(yīng)，預(yù)后良好。

表1 二例患者使用恢復(fù)期血漿治療前后咽試子 新型冠狀病毒肺炎核酸檢測(cè)結(jié)果

文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

一、文獻(xiàn)檢索方法

以“convalescent plasma”和“SARS-CoV-2”或“COVID-19”為檢索詞對(duì)PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，以“恢復(fù)期血漿”和“新冠病毒”或“新型冠狀病毒肺炎”為檢索詞，對(duì)中國(guó)知網(wǎng)和萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)中的中文文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，檢索時(shí)間截止到2021年11月。

圖9～12 患者輸入恢復(fù)期血漿前后，2例患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的對(duì)比情況 圖9～10顯示輸入恢復(fù)期血漿治療后，作為判斷COVID-19預(yù)后重要指標(biāo)的白細(xì)胞計(jì)數(shù)及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均有改善的趨勢(shì)。圖11～12顯示炎癥標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素6數(shù)值均較前降低

二、納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：涉及CP用于治療重型、危重型COVID-19患者的臨床研究，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：輕型及普通型COVID-19患者的臨床研究，資料不完整的臨床研究。

三、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

經(jīng)過(guò)篩選剔除，共獲取相關(guān)文獻(xiàn)52篇，其中中文文獻(xiàn)17篇，英文文獻(xiàn)35篇。刪去重復(fù)的文獻(xiàn)并剔除綜述，共篩選出中文文獻(xiàn)4篇，英文文獻(xiàn)13篇[6-22]。納入的17篇文獻(xiàn)中，臨床病例分析6篇，隨機(jī)對(duì)照研究11篇；小樣本文獻(xiàn)(入組病例數(shù)<20)7篇，大樣本文獻(xiàn)(入組病例數(shù)≥20)10篇；3篇來(lái)自美國(guó)，3篇來(lái)自伊朗，5篇來(lái)自中國(guó)，英國(guó)、澳大利亞、印度尼西亞、尼泊爾、巴林、阿根廷各1篇。

四、文獻(xiàn)復(fù)習(xí)結(jié)果

1.患者基本特征及預(yù)后：加上本研究收集的2例患者，使用CP治療的COVID-19患者共計(jì)6623例。其中男性4121例，女性2502例，年齡范圍18～99歲。CP組共計(jì)6623例，死亡1595例，全因病亡率為24.08%；1160例發(fā)生不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為17.51%。對(duì)照組共計(jì)7213例，死亡1676例，全因病亡率為23.24%；1176例發(fā)生不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.30%。兩組在全因病亡率(χ2=1.372，P=0.241)和不良反應(yīng)發(fā)生率(χ2=3.607，P=0.058)方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.療效及病情評(píng)估：CP組氣管插管率為13.05%(864/6623)，明顯低于對(duì)照組的14.35%(1035/7213)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.955，P=0.026)。Abolghasemi 等[7]的研究納入了出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)的COVID-19患者為研究對(duì)象，在輕度ARDS亞組中，臨床癥狀改善率(100.0%，19/19)高于對(duì)照組(73.7%，14/19)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.046)。Allahyari 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，CP組發(fā)生嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)(16%，13/80)低于對(duì)照組(31%，25/80)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.030)。我國(guó)診療方案對(duì)比了COVID-19患者72 h核酸陰轉(zhuǎn)率，CP組(87.2%)明顯高于對(duì)照組(37.5%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)[3]；張婷玉等[19]對(duì)比了COVID-19患者核酸陰轉(zhuǎn)時(shí)間，CP組與對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.069)。鼻咽試子核酸檢測(cè)情況顯示，除死亡患者外，其余均轉(zhuǎn)為陰性。納入文獻(xiàn)患者基本特征、臨床療效、轉(zhuǎn)歸及不良反應(yīng)見(jiàn)表2。

討 論

一、CP治療COVID-19的機(jī)制

CP療法是一種被動(dòng)免疫治療策略，它的主要目標(biāo)是中和病原體以根除病原體[23]。血漿中的中和抗體(neutralizing antibodies)通過(guò)直接中和、補(bǔ)體激活等多種途徑與病毒特異性結(jié)合，阻斷病毒進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，從而清除病毒，降低病毒載量[24]。在輸入CP的過(guò)程中，除了中和抗體外，其他蛋白質(zhì)如抗炎細(xì)胞因子、凝血因子、天然抗體、防御素等其他細(xì)胞因子也可以從供體中獲得。這是CP發(fā)揮療效的另一個(gè)益處，通過(guò)改善嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)[25]。COVID-19患者免疫系統(tǒng)的過(guò)度激活，出現(xiàn)由IL-1β、IL-2、IL-6、IL-17等細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，進(jìn)而出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致肺及肺外臟器損傷[26]，進(jìn)而使得住院患者疾病出現(xiàn)進(jìn)展，出現(xiàn)ARDS，甚至死亡。Acosta-Ampudia等[27]收集使用高滴度CP治療COVID-19患者的血清，分析其與對(duì)照組外周血中14種細(xì)胞因子和趨化因子的差異，發(fā)現(xiàn)與輕癥患者相比，ARDS患者細(xì)胞因子存在顯著失調(diào)，由 IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白3(MCP3)、MIP1α、IL-1RA和γ干擾素誘導(dǎo)蛋白10(IP10)是其中相關(guān)性最強(qiáng)的5種。這項(xiàng)研究也進(jìn)一步證實(shí)了細(xì)胞因子失衡的存在。而CP治療可以通過(guò)注入抗體和抗炎細(xì)胞因子來(lái)調(diào)節(jié)COVID-19患者的免疫系統(tǒng)，有助于解決這種炎癥反應(yīng)[28]。也有證據(jù)表明，COVID-19患者輸入CP后淋巴細(xì)胞較前增加[29]，提示CP可能有助于解決這種炎癥反應(yīng)。血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者經(jīng)過(guò)利妥昔單克隆抗體(抗CD20)等藥物治療后，由于B細(xì)胞的缺乏，在罹患COVID-19之后，難以產(chǎn)生獲得性免疫。這一類(lèi)患者通過(guò)CP治療，獲得了滿(mǎn)意的療效，進(jìn)一步支持了CP療法不僅僅可以帶來(lái)短期內(nèi)的血清抗體水平的升高，還會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)特異性T淋巴細(xì)胞的激活，從而實(shí)現(xiàn)病毒清除[30]。

二、CP治療COVID-19的療效

CP被用于流感、肺炎治療的被動(dòng)免疫療法已有100多年的歷史，是既往傳染性疾病，如嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)、甲型H1N1流感、中東呼吸綜合征(middle east respiratory syndrome，MERS)、埃博拉出血熱和其他病毒導(dǎo)致疾病的重要治療手段[31]。RECOVERY研究是目前發(fā)表的CP對(duì) COVID-19 住院患者影響結(jié)果最大樣本量的隨機(jī)臨床研究，CP組患者5795例，其中1399例(24%)死亡，常規(guī)護(hù)理組有5763例，其中1408 例(24%)死亡(OR=1.00，95%CI：0.93～1.07；P=0.95)[11]。無(wú)論是血清陽(yáng)性患者，還是血清陰性患者，應(yīng)用CP后，28 d病亡率與常規(guī)護(hù)理組相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。RECOVERY研究納入樣本量大，但入組范圍較為寬泛，也在一定程度上增加了混雜因素，包括年齡、性別、種族、呼吸支持的方式、治療前病程的差異、治療方案的差異(是否全身性使用糖皮質(zhì)激素，以及其他治療手段，如地塞米松、羥氯喹、洛匹那韋利托那韋、阿奇霉素和托珠單抗等)。因此，尚不能完全否定CP在COVID-19患者中的療效。

與之相似的是一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)，納入52例重型、危重型COVID-19患者的臨床研究，CP組與單獨(dú)標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，CP組的28 d臨床改善率[51.9%vs43.1%；HR=1.40，95%CI：0.79～2.49；P=0.26]和病亡率[15.7%vs24.0%；OR=0.59，95%CI：0.22～1.59；P=0.30]，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但進(jìn)一步的亞組分析發(fā)現(xiàn)，在重型患者中，CP組主要轉(zhuǎn)歸發(fā)生率為91.3%(21/23)，而對(duì)照組僅為68.2%(15/22)[HR=2.15，95%CI：1.07～4.32；P=0.03]，兩者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。且CP治療組患者72 h病毒PCR轉(zhuǎn)陰率為87.2%，而對(duì)照組僅為37.5%[OR=11.39，95%CI：3.91～33.18；P<0.001][8]。

另一項(xiàng)納入32例小樣本的臨床研究，旨在探究使用CP治療出現(xiàn)ARDS的COVID-19重癥患者的療效。CP組的臨床結(jié)果較對(duì)照組改善，包括病情嚴(yán)重程度序貫器官衰竭評(píng)分(sequential organ failure assessment，SOFA)和急性生理和慢性健康評(píng)估(acute physiology and chronic health evaluation，APACHE)Ⅱ評(píng)分的減輕，ICU住院時(shí)間的縮短，無(wú)創(chuàng)通氣和插管需求的減少，病亡率也有一定程度的降低[CP組vs對(duì)照組：21.9%(7/32)vs43.8%(14/32)]，進(jìn)一步根據(jù)患者氧合指數(shù)(氧分壓/吸氧濃度，PaO2/FiO2)分為輕度ARDS(200<氧合指數(shù)≤250)、中度ARDS(100≤氧合指數(shù)≤200)、重度ARDS(氧合指數(shù)<100)，發(fā)現(xiàn)輕度ARDS的患者CP組全部(100%，19/19)康復(fù)出院，高于對(duì)照組(73.7%，14/19)，中度ARDS 的患者康復(fù)出院的比例(5/9)，也高于對(duì)照組(3/9)，而在重度ARDS中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]。提示早期管理階段，CP可為重癥COVID-19中的輕、中度ARDS患者帶來(lái)更好的預(yù)后。通常情況下，大多數(shù)輕型、普通型COVID-19患者在不進(jìn)行任何干預(yù)或僅使用當(dāng)前推薦和可用的支持性治療的情況下可恢復(fù)。根據(jù)COVID-19的生理病理特征，血漿治療對(duì)危重型患者似乎并沒(méi)有顯著效果。因此，當(dāng)COVID-19患者出現(xiàn)ARDS時(shí)，在輕中度ARDS患者中，使用CP可能有助于改善預(yù)后，降低病亡率。對(duì)于危重型COVID-19患者，尤其是輕度和中度ARDS，在進(jìn)一步發(fā)展為重度ARDS之前，CP可能是一種可以逆轉(zhuǎn)不利局面的潛在有效治療手段。

三、影響CP治療COVID-19的因素

CP的療效依賴(lài)于血漿中抗體滴度和細(xì)胞因子的水平。一項(xiàng)COVID-19 CP臨床試驗(yàn)中供體抗體滴度的臨床預(yù)測(cè)因素及其與受體抗體反應(yīng)的相關(guān)性研究提示，高齡、發(fā)熱、無(wú)肌肉疼痛、疲勞、血型(O型、Rh陽(yáng)性)、既往有住院病史均與較高的COVID-19恢復(fù)期抗體滴度存在一定相關(guān)性[32]。雖然CP抗體滴度水平存在差異，但80%的CP受者輸血后抗體水平均顯著增加。在一項(xiàng)納入3082例患者的研究中，觀察到高滴度組30 d內(nèi)的死亡風(fēng)險(xiǎn)低于低滴度組(RR=0.66，95%CI：0.48～0.91)，但在接受機(jī)械通氣的患者中未觀察到對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響(RR=1.02，95%CI：0.78～1.32)[33]。提示在未接受機(jī)械通氣的COVID-19患者中，與輸注抗體水平較低的血漿相比，高滴度抗體水平組有助于降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。

現(xiàn)有研究表明，在危重型COVID-19患者中，由于轉(zhuǎn)歸欠佳，使用CP療法效果存在一定爭(zhēng)議。一項(xiàng)探究CP用于出現(xiàn)ARDS的COVID-19患者的研究顯示，CP療法可以使輕、中度ARDS的COVID-19患者獲益[9]。潘建光等[34]的研究提示，入院時(shí)年齡≥56歲、呼吸困難、C反應(yīng)蛋白≥12.93 mg/L、PaO2/FiO2≤326 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的COVID-19患者可能更易進(jìn)展為重癥型。一項(xiàng)針對(duì)重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit，ICU)中COVID-19 急性呼吸衰竭患者的單中心、前瞻性、觀察隊(duì)列研究納入了120例患者，其中48例接受了CP療法，CP組 30 d的ICU總生存率為69%，高于非CP組的54%(log-rank檢驗(yàn)，P=0.049)[12]。因而，在 COVID-19 相關(guān)的急性呼吸衰竭患者中使用 CP可提高生存率。由Abolghasemi等[7]進(jìn)行的一項(xiàng)多中心臨床研究中，CP組納入115例，對(duì)照組納入74例；在住院3 d內(nèi)使用CP治療，CP組康復(fù)出院的比例(98.2%)高于對(duì)照組(78.7%)，住院天數(shù)、需要?dú)夤懿骞苈示黠@減少。這項(xiàng)臨床研究提供了有力的證據(jù)來(lái)支持CP療法對(duì)重癥COVID-19患者的療效，并推薦將CP應(yīng)用于重癥COVID-19患者。臨床療效、即時(shí)可用性和潛在的成本效益比被視為CP治療的主要優(yōu)勢(shì)。另外一項(xiàng)基于抗 SARS-CoV-2 病毒抗體的血清學(xué)治療策略的研究，血清學(xué)陽(yáng)性的患者接受高劑量地塞米松和/或托珠單抗的積極炎癥治療，血清學(xué)陰性的患者接受早期CP治療，結(jié)果表明，早期(<8 d)給予CP和地塞米松的積極治療可能對(duì) SARS-CoV-2感染的患者有益，并有助于減緩肺損傷的進(jìn)展及降低進(jìn)入ICU的風(fēng)險(xiǎn)[35]。

四、CP治療COVID-19的安全性

輸注CP可能會(huì)產(chǎn)生一些不良反應(yīng)，但通常輕微、自限，在極少數(shù)情況下可能會(huì)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)[36]。既往的研究顯示，CP的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，約為8%，與本文復(fù)習(xí)文獻(xiàn)報(bào)道相似，常見(jiàn)的不良反應(yīng)癥狀為發(fā)熱、畏冷、皮膚瘙癢[37]。血液處于高凝狀態(tài)是COVID-19重癥化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[38]，外周血D-二聚體的臨界值為0.364 mg/L，診斷重癥組的敏感度為86.7%，特異度為88.9%，對(duì)COVID-19的疾病分型具有較高診斷價(jià)值[39]。而血漿中存在促凝血?jiǎng)贑OVID-19中具有未知的累加效應(yīng)。因此，對(duì)于患有急性血栓形成事件的患者，應(yīng)更加謹(jǐn)慎。Inciardi等[40]報(bào)道了1例無(wú)基礎(chǔ)疾病且沒(méi)有呼吸系統(tǒng)癥狀，以急性心肌心包炎就診，隨后COVID-19檢測(cè)為陽(yáng)性的患者，提示心肌受累可能是COVID-19的并發(fā)癥之一，甚至可以發(fā)生于沒(méi)有呼吸系統(tǒng)癥狀的患者。一項(xiàng)納入9項(xiàng)隨機(jī)臨床研究的薈萃分析提示，與對(duì)照組相比，CP組的總體不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[41]。在一項(xiàng)由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局牽頭的擴(kuò)大 COVID-19的CP準(zhǔn)入計(jì)劃的相關(guān)研究中，通過(guò)對(duì)5000例COVID-19患者使用CP治療的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，所有嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率僅為0.3%[42]。另一項(xiàng)多中心、納入20 000例患者的研究提示，嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率很低，包括輸血反應(yīng)(78例；<1%)、血栓栓塞或血栓事件(113例；<1%)、心臟事件(677例，<3%)[43]。值得注意的是，絕大多數(shù)血栓栓塞或血栓形成事件(75例)和心臟不良事件(597例)均被判斷為與CP輸注無(wú)關(guān)。因而，CP治療COVID-19總體上是安全的。

綜上所述，在新型冠狀病毒不斷出現(xiàn)新突變株的疫情背景下，在新藥療效不確切、疫苗接種預(yù)防效果有限的前提下，基于既往及目前的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，CP療法安全、有效，特別適用于免疫治療后免疫應(yīng)答不足的患者。目前推薦CP療法，主要適用于重型、危重型的COVID-19患者。在盡可能短的時(shí)間內(nèi)使用高滴度CP療效佳，不僅有助于提高72 h核酸陰轉(zhuǎn)率，減少進(jìn)一步傳播的風(fēng)險(xiǎn)，還可以降低氣管插管率，避免疾病重癥化，阻斷疾病進(jìn)展?，F(xiàn)有的數(shù)據(jù)提示，CP在改善COVID-19患者總病亡率方面的意義仍存在爭(zhēng)議，但在輕度ARDS亞組患者中，臨床改善率明顯提高，提示合并輕度ARDS的重癥及危重癥COVID-19患者，可能是CP療法的潛在獲益人群。CP療法的目標(biāo)患者、救治時(shí)機(jī)的選擇及療程，尚需更多高質(zhì)量、大樣本的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突