聯(lián)合應(yīng)用戊酸雌二醇、米非司酮、米索前列醇在稽留流產(chǎn)患者中的臨床效果觀察

周 敏

（泰州市第四人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 泰州 225399）

稽留流產(chǎn)又被稱為過期流產(chǎn)，該類患者胚胎死亡并且留置于宮腔中，受相關(guān)因素的影響未能自然排出體外，其癥狀主要有陰道不規(guī)則出血、腹部疼痛等。對于稽留流產(chǎn)患者在治療中需遵循盡早完全清除宮腔中殘留組織的基本原則。清宮術(shù)是稽留流產(chǎn)患者以往最為常用的治療手段，但清宮術(shù)的操作難度較大，且術(shù)后易產(chǎn)生子宮穿孔、感染等并發(fā)癥，不利于改善預(yù)后，故需要于術(shù)前使用藥物輔助治療，減少其術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[1]。目前清宮術(shù)前多采用米非司酮、米索前列醇治療，其中米索前列醇屬于孕酮受體拮抗劑，可促使絨毛組織變性和壞死，加快子宮平滑肌收縮[2]，將其與米非司酮聯(lián)用可發(fā)揮協(xié)同作用，有利于促進宮頸軟化，然而該聯(lián)合用藥方案存在較大的個體化差異，部分患者的宮頸軟化效果并不理想，因此直接影響一次性清宮率[3]。戊酸雌二醇屬于雌激素藥物，可促使子宮內(nèi)膜增生性改變，并可提升肌細胞當(dāng)中肌凝蛋白含量，增強子宮肌興奮性，進而提高子宮肌肉對于縮宮素藥物的敏感性[4]。故在米索前列醇和米非司酮的基礎(chǔ)上聯(lián)合戊酸雌二醇治療稽留流產(chǎn)患者可能會進一步提升宮頸擴張效果，確?；颊叩那鍖m術(shù)質(zhì)量?；诖?，本研究旨在探討聯(lián)合使用戊酸雌二醇、米非司酮、米索前列醇對稽留流產(chǎn)患者流產(chǎn)情況、清宮率、宮頸軟化與擴張情況、血清性激素水平的影響及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年1月至2021年10月泰州市第四人民醫(yī)院收治的296例稽留流產(chǎn)患者，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各148例。對照組患者年齡23～37歲，平均（29.71±1.32）歲；停經(jīng)時間43～79 d，平均（59.72±1.52） d；經(jīng)產(chǎn)婦84例，初產(chǎn)婦64例；孕次1～4次，平均（2.21±0.12）次；既往流產(chǎn)史者26例。觀察組患者年齡22～38歲，平均（29.63±1.51）歲；停經(jīng)時間42～78 d，平均（59.65±1.63） d；經(jīng)產(chǎn)婦88例，初產(chǎn)婦60例；孕次1～4次，平均（2.17±0.23）次；既往流產(chǎn)史者24例。兩組患者一般資料相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《婦產(chǎn)科》[5]中關(guān)于稽留流產(chǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；入組前未應(yīng)用相關(guān)保胎藥物者；孕周6～16周者；開始流產(chǎn)后宮腔內(nèi)存在少量血液，且出現(xiàn)持續(xù)性下腹疼痛者；對本研究使用藥物（戊酸雌二醇、米非司酮、米索前列醇）無過敏史者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并家族遺傳性病史者；應(yīng)用宮內(nèi)節(jié)育器者；疑似或確診為異位妊娠者；合并精神疾病者；屬于嚴(yán)重過敏體質(zhì)者；合并生殖系統(tǒng)感染性疾病者；存在生殖系統(tǒng)畸形者等。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，且患者家屬簽署知情同意書。

1.2 治療與手術(shù)方法對照組患者使用米非司酮+米索前列醇的用藥方案進行治療：口服治療前后2 h禁食，米非司酮片（武漢九瓏人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20033551，規(guī)格：25 mg/片）頓服，150 mg/次，1 次 /d，治療3 d；第3天指導(dǎo)患者清晨空腹口服米索前列醇片（華潤紫竹藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000668，規(guī)格：0.2 mg/片）治療，0.6 mg/次，1次/d。觀察組患者采用米非司酮+米索前列醇+戊酸雌二醇的用藥方案治療：米非司酮+米索前列醇服用方法同對照組，戊酸雌二醇片（DELPHARM Lille S.A.S.，注冊證號J20171038，規(guī)格：1.0 mg/片）口服治療，1 mg/次，1次/d，口服3 d。用藥后對患者的宮縮情況、陰道出血情況等進行密切觀察，同時監(jiān)測其妊娠物的排出狀況，發(fā)生不完全流產(chǎn)或流產(chǎn)無效時需在米索前列醇用藥2 h后實施清宮術(shù)，由于稽留流產(chǎn)存在著凝血功能障礙的風(fēng)險，甚至引起彌散性血管內(nèi)凝血，故藥物流產(chǎn)后需密切觀察24 h。清宮術(shù)相關(guān)操作：使患者呈仰臥位，行全身麻醉，取截石位行無痛清宮術(shù)，常規(guī)消毒鋪巾，靜脈注射止嘔藥物，使用6號宮口擴張器，一次擴張宮口，采用負壓吸引器吸出子宮內(nèi)殘留組織，對宮腔進行全面刮吸后，以蒸餾水沖洗子宮，同時使用無菌紗布過濾清除組織，最后觀察是否有虹膜脫落現(xiàn)象發(fā)生。術(shù)后2 d進行超聲復(fù)查，確保無宮內(nèi)殘留物。

1.3 觀察指標(biāo)①對比兩組患者治療后24 h流產(chǎn)效果，完全流產(chǎn)：患者治療后24 h經(jīng)檢查妊娠物徹底排出體外，并且陰道出血明顯減少，同時查B超宮腔內(nèi)未見妊娠殘留物，也無需實施清宮術(shù)；不全流產(chǎn)：患者治療后24 h妊娠物部分排出，同時陰道出血量較多，仍需要實施清宮術(shù)治療；流產(chǎn)失?。夯颊咧委熀?4 h經(jīng)觀察未見妊娠物排出，需要實施清宮術(shù)治療[5]?？傆行?完全流產(chǎn)率+不全流產(chǎn)率。清宮率=不全流產(chǎn)率+流產(chǎn)失敗率。②對兩組患者中需清宮患者的宮頸軟化與擴張情況進行評估，優(yōu)：患者清宮術(shù)中宮頸軟化良好，宮頸松弛，應(yīng)用6號擴張器通過患者宮頸內(nèi)口時未見阻力，且無需實施擴宮能夠順利完成清宮術(shù)；良：患者的宮頸軟化情況良好，并且宮頸口稍張，應(yīng)用6號擴張器通過患者宮頸時具有一定阻力，需要給予擴張操作后繼續(xù)實施清宮術(shù)；差：患者的宮頸口軟化與擴張情況不良，應(yīng)用6號擴宮器無法通過，需要實施宮頸擴張后繼續(xù)完成清宮術(shù)[6]?？們?yōu)良率=（優(yōu)+良）例數(shù)/總清宮例數(shù)×100%。③統(tǒng)計兩組進行清宮術(shù)的患者術(shù)中出血量、負壓吸引壓力、宮腔吸引時間、陰道持續(xù)出血時間。④比較兩組患者入院時、治療3 d后性激素指標(biāo)，包含血清β- 人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）、孕酮（P）、雌二醇（E2），抽取患者空腹靜脈血5 mL，以3 500 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附實驗法檢測血清β-HCG水平，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清P、E2水平。⑤比較兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、身體發(fā)熱、腹痛腹瀉、皮疹及瘙癢等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法使用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料與計數(shù)資料分別以(±s)、[ 例(%)]表示，分別采用t、χ2檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效與清宮效果治療后24 h觀察組患者臨床流產(chǎn)總有效率為97.30%，顯著高于對照組的89.19%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者清宮率為16.22%，低于對照組的24.32%，但經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者流產(chǎn)效果與清宮效果比較[ 例(%)]

2.2 宮頸軟化與擴張情況觀察組清宮患者宮頸軟化與擴張總優(yōu)良率為83.33%，高于對照組的66.67%，但經(jīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組清宮患者宮頸軟化與擴張情況比較[ 例(%)]

2.3 圍術(shù)期指標(biāo)觀察組患者術(shù)中出血量顯著少于對照組，負壓吸引壓力顯著低于對照組，宮腔吸引時間、陰道持續(xù)出血時間顯著短于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者圍術(shù)期指標(biāo)比較(?±s)

表3 兩組患者圍術(shù)期指標(biāo)比較(?±s)

注：1 mmHg=0.133 kPa。

組別 例數(shù) 術(shù)中出血量(mL) 負壓吸引壓力(mmHg) 宮腔吸引時間(min) 陰道持續(xù)出血時間(d)對照組 36 38.16±12.96 401.69±15.37 2.19±0.62 7.62±2.05觀察組 24 23.26±11.15 335.35±12.62 1.26±0.55 5.16±1.15 t值 4.607 17.552 5.949 5.336 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.4 性激素指標(biāo)與入院時比，兩組患者治療3 d后血清β-HCG、P水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，血清E2水平均顯著升高，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者性激素指標(biāo)水平比較(?±s)

表4 兩組患者性激素指標(biāo)水平比較(?±s)

注：與入院時比，*P＜0.05。β-HCG：β- 絨毛膜促性腺激素；P：孕酮；E2：雌二醇。

β-HCG(IU/L) P(ng/mL) E2(pmol/L)入院時 治療3 d后 入院時 治療3 d后 入院時 治療3 d后對照組 148 3 725.59±382.95 259.86±53.17* 27.63±5.77 9.26±1.15* 185.95±46.08 222.53±73.62*觀察組 148 3 726.65±381.16 216.59±51.16* 27.62±5.78 7.86±1.69* 186.95±45.29 261.19±83.62*t值 0.024 7.134 0.015 8.332 0.188 4.222 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數(shù)

2.5 不良反應(yīng)治療期間兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為8.11%、10.81%，觀察組低于對照組，但經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[ 例(%)]

3 討論

稽留流產(chǎn)即過期流產(chǎn)，是指宮內(nèi)胚胎或胎兒在死亡之后的若干天內(nèi)仍然滯留于孕婦宮腔當(dāng)中而無法實現(xiàn)自然排出的情況，稽留流產(chǎn)屬于自然流產(chǎn)當(dāng)中的特殊類型，該類患者會出現(xiàn)惡心、嘔吐等典型的早孕反應(yīng)消失，同時陰道出血具有少量、斷續(xù)特征，可伴隨腹痛癥狀，少部分患者無任何癥狀表現(xiàn)。稽留流產(chǎn)的時間持續(xù)延長，還將進一步誘發(fā)患者的凝血功能障礙，同時也增加了嚴(yán)重出血的風(fēng)險，這對于患者的生命健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅[7]。因此稽留流產(chǎn)的治療應(yīng)以有效、盡早、完全清除宮內(nèi)殘留為主要治療原則。但由于稽留流產(chǎn)患者胎盤組織機化，易粘連子宮壁，故行清宮術(shù)治療時易出現(xiàn)宮腔粘連、繼發(fā)不孕等并發(fā)癥，不利于患者康復(fù)，因此術(shù)前常配合藥物治療，提高流產(chǎn)效果[8]。

米非司酮、米索前列醇屬于傳統(tǒng)的流產(chǎn)藥物，其中米非司酮屬于孕酮受體拮抗劑，具有高度競爭性，能夠快速與受體緊密結(jié)合，同時可促使蛻膜組織發(fā)生壞死、水腫及變性，并可釋放一定量的內(nèi)源性前列腺素促進黃體溶解，使患者機體黃體生成素水平降低，有利于宮頸成熟；米索前列醇屬于前列腺素E類似物，該藥物應(yīng)用后能夠有效誘發(fā)患者子宮平滑肌收縮[9-10]。但相關(guān)研究表明，米非司酮會降低子宮肌的敏感性，使子宮內(nèi)膜短時間內(nèi)不易脫落，導(dǎo)致出血時間較長、出血量增多；而米索前列醇必須在一定雌激素的作用下才能更好發(fā)揮臨床作用[11]。戊酸雌二醇即補佳樂，是對婦科血管舒縮性疾病、生殖泌尿道營養(yǎng)性疾病等進行治療的常用藥物，在改善婦科患者外陰陰道萎縮、尿失禁、睡眠障礙、潮熱等癥狀方面有突出作用[12]。戊酸雌二醇可提升子宮對前列腺素的敏感性，促進子宮軟化與擴張。同時戊酸雌二醇的應(yīng)用有利于增強子宮內(nèi)膜雄激素與孕激素受體表達，所以可促進患者子宮內(nèi)膜修復(fù)，進一步縮短其出血時間，降低術(shù)中操作難度，改善負壓吸引壓力、宮腔吸引時間等[13-14]。本研究結(jié)果顯示，治療后24 h觀察組患者臨床流產(chǎn)總有效率顯著高于對照組，進行清宮術(shù)患者的術(shù)中出血量顯著少于對照組，負壓吸引壓力顯著低于對照組，宮腔吸引時間、陰道持續(xù)出血時間顯著短于對照組；觀察組患者清宮率低于對照組，宮頸軟化與擴張總優(yōu)良率高于對照組，但經(jīng)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，提示采用戊酸雌二醇+米非司酮+米索前列醇治療稽留流產(chǎn)患者，流產(chǎn)效果、清宮情況良好，同時可改善手術(shù)相關(guān)指標(biāo)，促進宮頸軟化及擴張，降低清宮難度。

血清β-HCG屬于合體滋養(yǎng)細胞分泌的糖蛋白激素，可刺激黃體分泌的雌孕激素，與滋養(yǎng)細胞活躍程度呈正相關(guān)；P為胎盤、卵巢黃體及滋養(yǎng)細胞分泌的激素，隨著血清P的升高，增加了細胞興奮閾值，使子宮平滑肌中興奮傳播受阻，引起子宮收縮能力下降；E2可促進子宮內(nèi)膜增生，調(diào)節(jié)子宮黏膜免疫系統(tǒng)，較低水平的血清E2是導(dǎo)致稽留流產(chǎn)發(fā)生的危險因素[15]。本研究中，治療3 d后觀察組患者血清β-HCG、P均顯著低于對照組，血清E2水平顯著高于對照組，提示應(yīng)用戊酸雌二醇+米非司酮+米索前列醇治療稽留流產(chǎn)患者，可調(diào)節(jié)患者性激素水平。分析其原因在于，戊酸雌二醇主要成分含有膽固醇，服用后可代謝為同人體自身產(chǎn)生的雌激素基本相同的天然雌激素 -17-B雌二醇，從而發(fā)揮產(chǎn)生雌激素的作用，增加子宮對激素和前列腺激素的敏感性，使子宮內(nèi)膜雌孕激素受體呈高表達，有效調(diào)節(jié)性激素水平，促進子宮內(nèi)膜修復(fù)[16]。同時本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示應(yīng)用戊酸雌二醇+米非司酮+米索前列醇治療稽留流產(chǎn)患者，不會增加用藥后的不良反應(yīng)，安全性良好，其原因在于，戊酸雌二醇為天然雌激素，其獨特的酯化與微?；饔脮涌烊芙?，有利于吸收，且口服用藥吸收良好，極少會增加不良反應(yīng)[17]。

綜上，對于稽留流產(chǎn)患者應(yīng)用戊酸雌二醇+米非司酮+米索前列醇的方案進行治療確切療效，能夠獲得滿意的流產(chǎn)效果并降低清宮率，同時可促進宮頸軟化及擴張，降低患者的清宮難度，調(diào)節(jié)性激素水平，且用藥安全性良好，該藥物流產(chǎn)方案值得臨床應(yīng)用與推廣。