不同劑量阿糖胞苷治療白血病患者的臨床效果分析

杜云云

（云南省第一人民醫(yī)院血液科，云南 昆明 650032）

白血病是一類造血干細(xì)胞來源的惡性克隆性血液系統(tǒng)疾病，臨床以感染、出血、貧血和髓外組織器官浸潤(rùn)為主要表現(xiàn)，因白血病患者造血細(xì)胞增殖失控、分化障礙、凋亡受阻等導(dǎo)致正常的造血功能被抑制，并浸潤(rùn)其他非造血組織和器官。臨床以誘導(dǎo)治療為主，經(jīng)伊達(dá)比星聯(lián)合阿糖胞苷治療得到初始緩解后，再進(jìn)行鞏固治療，以達(dá)到完全緩解，臨床多以阿糖胞苷誘導(dǎo)與維持鞏固治療，該藥屬于抗嘌呤代謝藥物，主要干擾S期細(xì)胞的脫氧核糖核酸復(fù)制，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促使腫瘤細(xì)胞凋亡[1-2]。相關(guān)研究顯示，因肝臟脫氨酶可滅活阿糖胞苷，所以提高用藥劑量使肝臟脫氨酶的活性達(dá)到飽和狀態(tài)，而體內(nèi)藥物濃度增加，也可增強(qiáng)抑制細(xì)胞DNA合成的作用。因此大劑量阿糖胞苷鞏固治療白血病的療效較好，可提高無復(fù)發(fā)生存率，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[3]。因此本研究將繼續(xù)探討不同劑量阿糖胞苷治療白血病患者對(duì)血清可溶性細(xì)胞間黏附分子 -1（sICAM-1）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 -β1（TGF-β1）水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年5月至2020年5月云南省第一人民醫(yī)院收治的90例經(jīng)過誘導(dǎo)治療得到緩解的白血病患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為3組，各30例。阿糖胞苷低劑量組患者中男性14例，女性16例；年齡26～62歲，平均（40.21±11.48）歲；病程3～6個(gè)月，平均（4.56±1.41）個(gè)月；體質(zhì)量50～80 kg，平均（64.54±5.48） kg。中劑量組患者中男性15例，女性15例；年齡26～61歲，平均（40.27±11.69）歲；病程3～6個(gè)月，平均（4.51±1.25）個(gè)月；體質(zhì)量48～80 kg，平均（64.45±5.39） kg。高劑量組患者中男性16例，女性14例；年齡27～62歲，平均（40.21±11.54）歲；病程3～6個(gè)月，平均（4.42±1.24）個(gè)月；體質(zhì)量50～81 kg，平均（64.56±5.37） kg。3組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《白血病診斷學(xué)》[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；經(jīng)骨髓穿刺細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)檢查確診者；年齡≥ 18歲者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者存在精神障礙者；存在其他嚴(yán)重器官疾病者；再生障礙性貧血者等。本研究已通過云南省第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法先給予患者誘導(dǎo)治療方案，第1～3天采用注射用鹽酸伊達(dá)比星（瀚暉制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050144，規(guī)格：10 mg/支）12 mg/（m2·d）靜脈滴注，第1～7天采用注射用阿糖胞苷（Actavis Italy S.p.A.，注冊(cè)證號(hào) HJ20160402，規(guī)格：0.5 g/瓶）0.1 g/（m2·d）持續(xù)靜脈滴注，待病情得到初始緩解后，進(jìn)行鞏固治療：給予低劑量組患者注射用鹽酸阿糖胞苷1 g/m2治療，中劑量組劑量為2 g/m2，高劑量組劑量為3 g/m2，持續(xù)靜脈泵注，4 h/次，1次/12 h，第1、3、5天治療，6 d為1個(gè)療程，每2個(gè)療程需間隔2周，3組患者均治療4個(gè)療程，并于治療后隨訪1年。

1.3 觀察指標(biāo)①臨床療效。3組患者治療4個(gè)療程后參照《白血病診療常規(guī)》[5]將臨床療效分為完全緩解：患者頭暈、四肢乏力、面色蒼白、發(fā)熱等臨床癥狀消失，無異常增生的白細(xì)胞，骨髓檢查正常；部分緩解：患者頭暈、四肢乏力、面色蒼白、發(fā)熱等臨床癥狀部分消失，無異常增生的白細(xì)胞，骨髓檢查正常；未緩解：患者頭暈、四肢乏力、面色蒼白、發(fā)熱等臨床癥狀未改善，存在異常增生的白細(xì)胞，骨髓檢查未恢復(fù)正常?？偩徑饴?完全緩解率+部分緩解率。②血清sICAM-1、VEGF、TGF-β1水平。于治療前后抽取3組患者空腹靜脈血2 mL，離心（3 000 r/min轉(zhuǎn)速，時(shí)間15 min）后取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測(cè)血清sICAM-1、VEGF、TGF-β1水平。③生存質(zhì)量。治療前后應(yīng)用生存質(zhì)量量表（SF-36）[6]對(duì)3組患者生理功能、軀體疼痛、社會(huì)功能、情感功能項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)分，每項(xiàng)分值為100分，分值越高，提示生活質(zhì)量越理想。④不良反應(yīng)。比較3組患者治療期間骨髓抑制、惡心嘔吐、肝膿腫、肺氣腫、發(fā)熱、靜脈炎、骨痛的發(fā)生情況。⑤生存率與無復(fù)發(fā)生存率。1年后隨訪調(diào)查3組患者生存率與無復(fù)發(fā)生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，其中計(jì)數(shù)資料、計(jì)量資料分別采用[ 例(%)]、(±s)表示，兩組間比較分別采用χ2、t檢驗(yàn)；多組間比較分別采用單因素方差分析、χ2趨勢(shì)檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效高劑量組患者臨床總緩解率均高于中、低劑量組，中劑量組高于低劑量組，但經(jīng)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 3組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 血清 sICAM-1、VEGF、TGF-β1水平治療后3組患者sICAM-1、VEGF水平均顯著低于治療前，且高劑量組顯著低于中、低劑量組，中劑量組顯著低于低劑量組；而TGF-β1水平均顯著高于治療前，且高劑量組顯著高于中、低劑量組，中劑量組顯著高于低劑量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 3 組患者血清 sICAM-1、VEGF、TGF-β1水平比較 (?±s)

表2 3 組患者血清 sICAM-1、VEGF、TGF-β1水平比較 (?±s)

注：與治療前比，*P＜0.05；與低劑量組比，#P＜0.05；與中劑量組比，△P＜0.05。sICAM-1：可溶性細(xì)胞間黏附分子 -1；VEGF：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；TGF-β1：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 -β1。

組別 例數(shù) sICAM-1(ng/mL) VEGF(ng/L) TGF-β1(ng/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后低劑量組 30 434.25±15.24 375.57±12.48* 164.24±13.27 109.54±10.32* 10.68±1.14 17.67±3.28*中劑量組 30 434.57±15.32 300.21±10.24*# 165.24±13.67 89.57±10.25*# 10.68±1.25 23.54±3.25*#高劑量組 30 435.21±15.27 247.24±9.57*#△ 165.35±13.68 75.54±5.48*#△ 10.65±1.27 40.57±6.15*#△F值 0.031 1062.779 0.061 108.755 0.006 215.296 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 生存質(zhì)量治療后3組患者生理功能、軀體疼痛、社會(huì)功能、情感功能評(píng)分均顯著高于治療前，且高劑量組顯著高于中、低劑量組，中劑量組顯著高于低劑量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 3組患者生存質(zhì)量評(píng)分比較(?±s?, 分)

表3 3組患者生存質(zhì)量評(píng)分比較(?±s?, 分)

注：與治療前比，*P＜0.05；與低劑量組比，#P＜0.05；與中劑量組比，△P＜0.05。

組別 例數(shù) 生理功能 軀體疼痛 社會(huì)功能 情感功能治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后低劑量組 30 55.39±5.58 58.15±1.75* 57.57±1.55 59.81±5.35* 50.37±3.57 60.15±1.77* 52.15±5.15 60.57±1.55*中劑量組 30 55.36±5.17 62.45±2.15*# 57.52±1.59 62.45±4.57*# 50.36±3.55 65.24±1.45*# 53.51±5.59 64.35±1.37*#高劑量組 30 55.64±5.34 77.56±5.15*#△ 57.45±1.64 75.55±1.17*#△ 50.32±3.62 71.55±1.59*#△ 53.32±5.34 72.59±1.11*#△F值 0.025 273.427 0.043 125.695 0.002 378.085 0.566 616.891 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 不良反應(yīng)治療期間高劑量組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率高于中、低劑量組，且中劑量組高于低劑量組，但3組間兩兩比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表4。

表4 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[ 例(%)]

2.5 生存率與無復(fù)發(fā)生存率1年后3組患者生存率與無復(fù)發(fā)生存率比較，高劑量組高于中、低劑量組，中劑量組高于低劑量組，但經(jīng)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表5。

表5 3組患者生存率與無復(fù)發(fā)生存率比較[ 例(%)]

3 討論

白血病最初癥狀是貧血，無論是在活動(dòng)中還是在休息時(shí)都會(huì)感到呼吸困難，心跳加快，隨著時(shí)間的推移，貧血越來越嚴(yán)重，患者開始出現(xiàn)偏癱、意識(shí)喪失等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。白血病原則上應(yīng)盡早進(jìn)行化療，這樣有助于控制腫瘤繼續(xù)生長(zhǎng)，延緩病情發(fā)展。阿糖胞苷進(jìn)入機(jī)體后會(huì)快速地釋放脫氨基，并且可轉(zhuǎn)化為具有活性的阿糖尿苷，受到磷酸酶輔助催化的影響會(huì)形成三磷酸胞苷，阻斷脫氧核糖核酸多聚酶的合成，抑制腫瘤細(xì)胞的增長(zhǎng)[7]。

不同劑量阿糖胞苷治療方案研究是為了了解不同劑量對(duì)患者病情的影響，以做出明確的用藥標(biāo)準(zhǔn)，保證患者病情得到控制，降低藥物對(duì)患者產(chǎn)生的不良影響。小劑量阿糖胞苷可被肝臟脫氨酶滅活，達(dá)不到較好的治療效果，而大劑量阿糖胞苷與常規(guī)劑量相比，白血病細(xì)胞內(nèi)藥物濃度明顯增高，對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用增強(qiáng)，而且可以穿透常規(guī)劑量阿糖胞苷不易作用的血 -?腦脊液、血 -?睪等屏障部位，對(duì)髓外白血病起到一定的防治作用，但隨著劑量的增加，藥物的不良反應(yīng)也隨之增強(qiáng)[8]。本研究結(jié)果顯示，高劑量組患者臨床總有效率、不良反應(yīng)總發(fā)生率均高于中、低劑量組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示不同劑量阿糖胞苷治療均能達(dá)到較好的治療效果，而隨著劑量的增加，阿糖胞苷使用過程中會(huì)出現(xiàn)一系列不良反應(yīng)，因此在患者服用藥物后要充分考慮實(shí)際情況，做好準(zhǔn)備工作，保證藥物充分地發(fā)揮實(shí)際作用；對(duì)于生存率與無復(fù)發(fā)生存率，高劑量阿糖胞苷的治療效果更優(yōu)于中、低劑量的治療效果。另外，高劑量組患者生理功能、軀體疼痛、社會(huì)功能、情感功能評(píng)分顯著高于中劑量組、低劑量組，提示高劑量阿糖胞苷治療白血病患者可有效提高患者生存質(zhì)量。

血清sICAM-1參與腫瘤的轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散，控制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)后可降低血清sICAM-1水平；VEGF是促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和血管生長(zhǎng)的因子；TGF-β1能夠抑制腫瘤細(xì)胞增殖和刺激，能夠刺激纖維細(xì)胞的修復(fù)[9-10]。阿糖胞苷通過抑制組蛋白去乙?；福鰪?qiáng)腫瘤細(xì)胞的分化能力，降低sICAM-1、VEGF水平，提高TGF-β1水平，從而達(dá)到抑制腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，因?yàn)楦闻K脫氨酶具有滅活阿糖胞苷的作用，導(dǎo)致藥物劑量不足而影響療效，提高用藥物劑量可使肝臟脫氨酶的活性達(dá)到飽和狀態(tài)，相對(duì)滅活減少，從而達(dá)到使胞內(nèi)藥物濃度增加，增強(qiáng)抑制細(xì)胞脫氧核糖核酸合成的目的[11-12]。本研究結(jié)果顯示，高劑量組患者sICAM-1、VEGF水平均顯著低于中、低劑量組，且中劑量組顯著低于低劑量組；而TGF-β1水平顯著高于中、低劑量組，且中劑量組顯著高于低劑量組，提示高劑量阿糖胞苷治療白血病患者可促進(jìn)壞死細(xì)胞凋亡，對(duì)細(xì)胞增殖有抑制作用。

綜上，與中、低劑量阿糖胞苷比較，高劑量阿糖胞苷藥物治療白血病的效果更好，可抑制腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散，提高患者生存質(zhì)量，但其安全性不佳，臨床需要對(duì)其做好預(yù)防工作。本研究樣本數(shù)量有限，并且研究時(shí)間較短，后期可增加樣本量對(duì)不同劑量阿糖胞苷治療方案的生存率與無復(fù)發(fā)生存率進(jìn)一步分析，確定藥物使用的安全性。