血清可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體 -1、胎盤生長(zhǎng)因子及其比值對(duì)子癇前期發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值

沈 菲，楊金菊

（江門市婦幼保健院產(chǎn)科，廣東 江門 529030）

妊娠期高血壓疾病是妊娠期中晚期特有的一組疾病，大多數(shù)孕婦在妊娠20周左右會(huì)出現(xiàn)高血壓、水腫等癥狀；子癇前期是妊娠期高血壓的一個(gè)危險(xiǎn)階段，孕婦肝、腎功能，心血管系統(tǒng)及胎盤發(fā)育等均會(huì)出現(xiàn)一系列改變，也是導(dǎo)致胎兒與母體死亡的主要原因之一，除了終止妊娠，目前尚無(wú)確切療法，因此進(jìn)行子癇前期的早期診斷至關(guān)重要[1-2]。目前，子癇前期的病因并不十分明確，據(jù)研究顯示，其發(fā)病機(jī)制可能與胎盤、炎癥反應(yīng)過度激活、遺傳等因素有關(guān)[3]。尋找與胎盤來(lái)源密切相關(guān)的生物標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)子癇前期是目前研究的熱點(diǎn)，其中胎盤生長(zhǎng)因子（PLGF）屬于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）中的一員，可刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)胎盤血管生成，若其水平異常降低，可導(dǎo)致胎盤功能障礙，繼而引發(fā)子癇前期；可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體 -1（sFlt-1）是一種具有酶活性的糖蛋白，能抑制VEGF活性，通過與VEGF和PLGF結(jié)合進(jìn)行信號(hào)傳遞，可完全阻抑VEGF的生物活性，具有抗血管生存的作用，其水平升高可導(dǎo)致胎盤血管構(gòu)建障礙，使血管內(nèi)皮功能紊亂，最終導(dǎo)致子癇前期[4-5]。本研究旨在探討血清sFlt-1、PLGF水平及sFlt-1/PLGF比值對(duì)子癇前期的預(yù)測(cè)價(jià)值，為臨床子癇前期的診斷和防治提供理論支持，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇江門市婦幼保健院2019年1月至2020年6月收治的65例妊娠中期孕婦作為研究對(duì)象，其中妊娠期高血壓組32例[收縮壓＞140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒張壓＞90 mmHg]，子癇前期組33例[收縮壓≥ 140 mmHg和（或）舒張壓≥ 90 mmHg伴蛋白尿≥ 0.3 g/24 h或隨機(jī)尿蛋白≥ （+）]，另選取同期進(jìn)行體檢的健康孕婦35例，將其作為正常妊娠組，開展前瞻性研究。妊娠期高血壓組孕婦年齡22～40歲，平均（29.11±6.63）歲；孕周20～28周，平均（24.23±3.23）周；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）21.24～25.88 kg/m2，平均（23.05±1.23） kg/m2。子癇前期組孕婦年齡21～41歲，平均（28.85±7.04）歲；孕周20～28周，平均（24.28±2.23）周；BMI 21.93～25.02 kg/m2，平均（23.23±1.13） kg/m2。正常妊娠組孕婦年齡20～45歲，平均（27.47±3.83）歲；孕周20～28周，平均（23.85±3.23）周；BMI 21.33～26.04 kg/m2，平均（23.63±1.88） kg/m2。3 組研究對(duì)象一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可進(jìn)行對(duì)比分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[6]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)且確診者；年齡＞20歲者；單胎妊娠者；既往無(wú)原發(fā)性高血壓、糖尿病、心腦血管疾病等病史者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：胎兒發(fā)育異常者；有血液系統(tǒng)疾病、貧血、凝血功能障礙者；合并肝、腎功能不全、惡性腫瘤或其他婦科疾病者；合并胎盤前置或胎膜早破等情況者等。本研究經(jīng)江門市婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，且孕婦及家屬均對(duì)本研究知情同意并簽署相關(guān)知情同意書。

1.2 檢測(cè)方法采集3組研究對(duì)象清晨空腹靜脈血2 mL，溫度4 ℃下，以3 000 r/min離心10 min后取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測(cè)血清sFlt-1、PLGF水平，并計(jì)算sFlt-1/PLGF比值。采用受試者工作特征（ROC）曲線診斷血清sFlt-1、PLGF水平、sFlt-1/PLGF比值對(duì)孕中期妊娠期高血壓孕婦發(fā)生子癇前期的預(yù)測(cè)效能。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，血清 sFlt-1、PLGF、sFlt-1/PLGF 比值為計(jì)量資料，采用 (±s)表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較應(yīng)用單因素方差分析；采用ROC曲線分析血清sFlt-1、PLGF水平、sFlt-1/PLGF比值對(duì)子癇前期的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組孕婦 20～23、24～28周血清sFlt-1、PLGF、sFlt-1/PLGF比值與妊娠20～23周比，妊娠24～28周3組研究對(duì)象血清sFlt-1水平、sFlt-1/PLGF比值均升高，而3組研究對(duì)象血清PLGF水平均降低。與正常妊娠組比，20～23、24～28周妊娠期高血壓組、子癇前期組孕婦血清sFlt-1水平、sFlt-1/PLGF比值均升高，且子癇前期組均高于妊娠期高血壓組；而妊娠期高血壓組和子癇前期組孕婦血清PLGF水平均降低，且子癇前期組低于妊娠期高血壓組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1、表2、表3。

表1 3組孕婦20～23、24～28周血清sFlt-1水平比較 (?±s?, pg/mL)

表1 3組孕婦20～23、24～28周血清sFlt-1水平比較 (?±s?, pg/mL)

注：與20～23周比，*P＜0.05；與正常妊娠組比，#P＜0.05；與妊娠期高血壓組比，△P＜0.05。sFlt-1：可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體 -1。

組別 例數(shù) sFlt-1 20～23周 24～28周正常妊娠組 35 1 025.51±186.43 1 215.45±170.48*妊娠期高血壓組 32 1 280.41±150.43# 1 504.41±150.11*#子癇前期組 33 1 349.50±122.07#△ 1 824.50±131.05*#△F值 40.906 136.668 P值 ＜0.05 ＜0.05

表2 3組孕婦20～23、24～28周血清PLGF水平比較 (?±s?, pg/mL)

表2 3組孕婦20～23、24～28周血清PLGF水平比較 (?±s?, pg/mL)

注：與20～23周比，*P＜0.05；與正常妊娠組比，#P＜0.05；與妊娠期高血壓組比，△P＜0.05。PLGF：胎盤生長(zhǎng)因子。

組別 例數(shù) PLGF 20～23周 24～28周正常妊娠組 35 711.31±60.36 681.61±56.14*妊娠期高血壓組 32 580.42±47.83# 470.43±57.23*#子癇前期組 33 435.66±36.08#△ 372.56±35.34*#△F值 264.761 332.323 P值 ＜0.05 ＜0.05

表3 3組孕婦20～23、24～28周sFlt-1/PLGF比值比較(?±s)

表3 3組孕婦20～23、24～28周sFlt-1/PLGF比值比較(?±s)

注：與20～23周比，*P＜0.05；與正常妊娠組比，#P＜0.05；與妊娠期高血壓組比，△P＜0.05。

正常妊娠組 35 1.44±0.52 1.78±0.23*妊娠期高血壓組 32 2.26±0.37# 3.20±0.61*#子癇前期組 33 3.09±0.61#△ 4.89±0.42*#△F值 88.506 420.273 P值 ＜0.05 ＜0.05

2.2 診斷價(jià)值PLGF、sFlt-1/PLGF診斷子癇前期的靈敏度均較sFlt-1升高，且PLGF高于sFlt-1/PLGF比值；而sFlt-1、sFlt-1/PLGF診斷子癇前期的特異度均較PLGF升高，且sFlt-1高于sFlt-1/PLGF比值，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 血清sFlt-1、PLGF水平及sFlt-1/PLGF比值對(duì)孕中期妊娠高血壓孕婦的診斷價(jià)值分析

3 討論

研究報(bào)道，女性妊娠后體內(nèi)分泌和激素調(diào)節(jié)均會(huì)發(fā)生較大變化，在胎盤激素和母體的神經(jīng)內(nèi)分泌等共同作用下，機(jī)體血容量增加、負(fù)荷加重，部分妊娠孕婦在孕中期會(huì)出現(xiàn)血壓升高、四肢浮腫及尿蛋白等癥狀，被診斷為妊娠期高血壓，嚴(yán)重者會(huì)進(jìn)展為子癇前期，危害母嬰健康，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局[7]。子癇前期是以妊娠期出現(xiàn)尿蛋白、高血壓為主要特征的多臟器損害疾病，會(huì)累積胎盤、心、腦等重要器官，是導(dǎo)致妊娠婦女和產(chǎn)婦死亡的主要原因之一[8]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期的發(fā)生與內(nèi)皮細(xì)胞、滋養(yǎng)細(xì)胞的生長(zhǎng)有關(guān)，其中sFlt-1、PLGF作為內(nèi)皮細(xì)胞功能的相關(guān)因子，通過絨毛間隙進(jìn)入母體血液循環(huán)系統(tǒng)，并發(fā)生相互作用，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷，釋放大量炎性因子，最終造成子癇前期的發(fā)生[9]。因此及早預(yù)測(cè)sFlt-1、PLGF水平變化，對(duì)子癇前期的發(fā)生具有重要意義。

PLGF的分子結(jié)構(gòu)為糖蛋白同類型二聚體分子，主要表達(dá)于胎盤組織中，屬于VEGF家族的新成員，其可特異性結(jié)合VEGF受體，調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞功能[10]。相關(guān)研究顯示，子癇前期孕婦血清PLGF水平會(huì)降低，而PLGF合成能力的減弱會(huì)減退滋養(yǎng)細(xì)胞增殖與浸潤(rùn)能力，使胎盤出現(xiàn)缺血、缺氧現(xiàn)象，導(dǎo)致妊娠期高血壓的發(fā)生，且隨著孕婦孕周的不斷增加，其水平會(huì)越來(lái)越低，導(dǎo)致疾病進(jìn)展，造成子癇前期，并逐步加重病情[11]。sFlt-1可通過激活酪氨酸激酶抑制VEGF和PLGF的分泌，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，使胎盤血管內(nèi)皮功能出現(xiàn)障礙，進(jìn)而減少子宮胎盤血流灌注，起到抗血管生成的作用[12]。研究表明，當(dāng)sFlt-1水平升高時(shí)，會(huì)對(duì)胎盤血管形成阻礙，而隨著孕周的增加其水平越來(lái)越高，會(huì)造成孕婦全身血管內(nèi)皮功能的紊亂，致使病情加重，導(dǎo)致子癇前期的發(fā)生[13]。本研究結(jié)果顯示，隨著孕周的增加，與正常妊娠組比，妊娠期高血壓組、子癇前期組孕婦血清sFlt-1水平、sFlt-1/PLGF比值均升高，且子癇前期組孕婦高于妊娠期高血壓組，而血清PLGF水平均降低，且子癇前期組孕婦低于妊娠期高血壓組，提示血清sFlt-1、PLGF水平及sFlt-1/PLGF的變化可影響孕婦子癇前期的發(fā)生、發(fā)展，臨床可將其作為預(yù)測(cè)子癇前期的重要診斷指標(biāo)。

為進(jìn)一步分析血清sFlt-1、PLGF、sFlt-1/PLGF比值對(duì)妊娠期高血壓和子癇前期的診斷價(jià)值，本研究采用ROC曲線分析了血清sFlt-1、PLGF水平、sFlt-1/PLGF對(duì)子癇前期的預(yù)測(cè)效能，結(jié)果顯示，PLGF靈敏度高于sFlt-1、sFlt-1/PLGF比值，sFlt-1的診斷特異度高于PLGF和sFlt-1/PLGF比值，表明高水平sFlt-1、sFlt-1/PLGF比值與低水平PLGF均可作為預(yù)測(cè)子癇前期發(fā)生的重要指標(biāo)；同時(shí)，研究結(jié)果顯示，血清sFlt-1、PLGF、sFlt-1/PLG比值對(duì)子癇前期診斷的ACU分別為0.843、0.858、0.894，以sFlt-1/PLGF比值診斷時(shí)的AUC值最高，因此整體上sFlt-1/PLGF比值對(duì)子癇前期的診斷價(jià)值相對(duì)較高，分析其原因在于，PLGF作為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，對(duì)血管內(nèi)皮功能紊亂有直接影響，血管內(nèi)皮一旦發(fā)生損傷、炎性浸潤(rùn)等，會(huì)導(dǎo)致血管收縮從而造成高血壓，甚至子癇的發(fā)生，而sFlt-1/PLGF比值可更準(zhǔn)確、靈敏地反映妊娠期機(jī)體sFlt-1與PLGF的動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系，因此可更有效反映妊娠期機(jī)體的病理生理狀態(tài)，繼而能夠更敏感、更直接、更準(zhǔn)確對(duì)子癇前期進(jìn)行診斷，有利于對(duì)疾病做出準(zhǔn)確的防治方案，改善母嬰預(yù)后[14-15]。

綜上，sFlt-1、PLGF、sFlt-1/PLGF對(duì)子癇前期均具有一定的診斷價(jià)值，且以PLGF診斷子癇前期的靈敏度最高，sFlt-1診斷子癇前期的特異度最高，整體上以sFlt-1/PLGF比值對(duì)子癇前期的診斷價(jià)值較高，對(duì)子癇前期具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值，可提高子癇前期診斷和預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。但由于本研究樣本量較小，因此臨床仍需進(jìn)一步開展大樣本量深入研究。