我國醫(yī)療器械注冊人制度下委托生產(chǎn)現(xiàn)狀分析及建議

【作者】邢冰冰，何天平，張大威，梁毅

1 中國藥科大學(xué) 國際醫(yī)藥商學(xué)院，南京市，211198

2 江蘇省藥品監(jiān)督管理局，南京市，210008

0 引言

為鼓勵醫(yī)療器械創(chuàng)新，2017年中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號）[1]，提出允許醫(yī)療器械研發(fā)機構(gòu)和科研人員申請醫(yī)療器械上市許可。之后，上海、天津、廣東相繼開展醫(yī)療器械注冊人制度試點工作。2019年，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《國家藥監(jiān)局關(guān)于擴大醫(yī)療器械注冊人制度試點工作的通知》（國藥監(jiān)械注〔2019〕33號）[2]，試點范圍擴大到全國范圍內(nèi)的21個省、自治區(qū)、直轄市。2021年，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布最新修訂《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》，正式設(shè)立醫(yī)療器械注冊人制度[3]。在查閱大量文獻的基礎(chǔ)上，筆者前往江蘇省實施醫(yī)療器械注冊人制度典型企業(yè)實地考察，與企業(yè)人員召開研討會，詢問、聽取并收集企業(yè)實施注冊人制度相關(guān)情況。通過梳理分析，筆者認為注冊人制度能夠帶來紅利，同時制度實施仍存在風(fēng)險，要多角度完善醫(yī)療器械注冊人制度，加強產(chǎn)品委托生產(chǎn)的質(zhì)量監(jiān)管，從而促進醫(yī)療器械注冊人制度全面落地實施。

1 醫(yī)療器械注冊人制度簡介

醫(yī)療器械注冊人制度是當(dāng)今國際社會醫(yī)療器械領(lǐng)域的通行管理制度，是貫穿醫(yī)療器械全生命周期的基本法律制度。它是指符合條件的醫(yī)療器械注冊申請人申請并取得醫(yī)療器械注冊證后成為醫(yī)療器械注冊人（以下簡稱“注冊人”）。其核心要義即注冊人以自身名義將產(chǎn)品推向市場，對產(chǎn)品全生命周期負責(zé)。申請人可以委托具備相應(yīng)生產(chǎn)能力的企業(yè)生產(chǎn)樣品，注冊人可以將獲證產(chǎn)品委托給具備生產(chǎn)能力的一家或多家企業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)品。注冊人制度解除產(chǎn)品“上市許可”與“生產(chǎn)許可”的捆綁，可以促進醫(yī)療器械創(chuàng)新、優(yōu)化資源配置、落實企業(yè)責(zé)任、提高監(jiān)管效率，但注冊人制度下進行產(chǎn)品委托生產(chǎn)，對委托雙方主體提出更高的要求，也給監(jiān)管部門帶來新的挑戰(zhàn)。

2 醫(yī)療器械注冊人制度下委托生產(chǎn)現(xiàn)狀

2.1 注冊人制度下的委托生產(chǎn)

根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于醫(yī)療器械注冊人制度的相關(guān)規(guī)定，注冊人應(yīng)當(dāng)是具備含法規(guī)事務(wù)、質(zhì)量管理、上市后事務(wù)等的相關(guān)人員，能夠建立、評估、審核、監(jiān)督有效運行的質(zhì)量管理體系，掌控產(chǎn)品全生命周期各環(huán)節(jié)質(zhì)量，還應(yīng)當(dāng)具備承擔(dān)醫(yī)療器械質(zhì)量安全責(zé)任的能力。注冊人應(yīng)依法承擔(dān)產(chǎn)品全生命周期法律責(zé)任，與受托方簽訂委托合同和質(zhì)量協(xié)議，明確委托生產(chǎn)中技術(shù)要求、質(zhì)量保證、責(zé)任劃分、放行要求（包括生產(chǎn)放行、上市放行）等責(zé)任，加強對受托方監(jiān)督管理，評估受托方質(zhì)量管理能力，定期對其開展質(zhì)量管理體系評估和審核，加強不良事件監(jiān)測，進行產(chǎn)品全流程追溯、監(jiān)控。

受托方應(yīng)當(dāng)具備與受托產(chǎn)品適應(yīng)的質(zhì)量管理體系和生產(chǎn)能力，承擔(dān)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》及其他相關(guān)法律法規(guī)、委托合同、質(zhì)量協(xié)議規(guī)定的義務(wù)責(zé)任，接受注冊人的監(jiān)督并按照相關(guān)要求組織生產(chǎn)，不得再次轉(zhuǎn)托。

2.2 注冊人制度下委托生產(chǎn)的特點

注冊人制度將委托生產(chǎn)主體范圍擴大，委托方不再局限于生產(chǎn)企業(yè)，受托方可以結(jié)合委托方需求及其資源獲得相應(yīng)的生產(chǎn)許可，與傳統(tǒng)委托生產(chǎn)的對比見表1，這樣可以整合委托雙方的資源，促進行業(yè)精細分工，使專業(yè)人干專業(yè)事[4]，是醫(yī)療器械行業(yè)發(fā)展一大進步。

表1 醫(yī)療器械注冊人制度下的委托生產(chǎn)與傳統(tǒng)委托生產(chǎn)的對比表Tab.1 Comparison table of consignment production and traditional consignment production under the medical device marketing authorization holder system

2.3 注冊人制度下委托生產(chǎn)類型

2.3.1 大型醫(yī)療器械企業(yè)集團內(nèi)部委托生產(chǎn)

江蘇省是全國醫(yī)療器械大省，截至2020年7月20日，江蘇省完成醫(yī)療器械注冊人制度試點受托生產(chǎn)備案事項38項，涉及57家企業(yè)參與試點，均為企業(yè)集團內(nèi)部的委托生產(chǎn)。大型醫(yī)療器械企業(yè)內(nèi)部委托生產(chǎn)可以避免核心技術(shù)泄露風(fēng)險，使集團內(nèi)部資源及人才優(yōu)勢調(diào)配更加合理，集中管理更有效率地釋放產(chǎn)能，讓負責(zé)研發(fā)環(huán)節(jié)的子公司更加專注于研發(fā)核心產(chǎn)品，節(jié)省硬件設(shè)施成本投入集團內(nèi)有優(yōu)勢配套的生產(chǎn)基地進行專業(yè)化生產(chǎn)制造，術(shù)業(yè)專攻更能保證產(chǎn)品質(zhì)量。

2.3.2 注冊人與醫(yī)療器械代工廠委托生產(chǎn)

醫(yī)療器械代工廠是專門從事醫(yī)療器械代工生產(chǎn)的企業(yè)，只負責(zé)代工生產(chǎn)環(huán)節(jié)。注冊人與醫(yī)療器械代工廠合作成為委托生產(chǎn)雙方主體，受托方根據(jù)注冊人的訂單及注冊人提供的生產(chǎn)工藝、技術(shù)生產(chǎn)產(chǎn)品，確保生產(chǎn)過程符合法律法規(guī)、委托生產(chǎn)合同、質(zhì)量協(xié)議等相關(guān)文件的要求，通過這種集中生產(chǎn)的方式幫助注冊人節(jié)約成本，優(yōu)化行業(yè)資源配置。

2.3.3 注冊人與專業(yè)第三方服務(wù)企業(yè)委托生產(chǎn)

醫(yī)療器械注冊人制度強化專業(yè)分工的概念，專業(yè)第三方服務(wù)企業(yè)應(yīng)運而生，形式主要包括兩種：合同生產(chǎn)企業(yè)（contract manufacturing organization,CMO）、合同定制研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)（contract development and manufacturing organization,CDMO）。CMO接受注冊人委托，提供產(chǎn)品生產(chǎn)的各項服務(wù)，CDMO是CMO的進階版，可進一步提供輔助研發(fā)、風(fēng)險管理等全生命周期的專業(yè)服務(wù)[5]。第三方服務(wù)企業(yè)可以利用專業(yè)化、規(guī)?；钠髽I(yè)優(yōu)勢幫助注冊人消除部分生產(chǎn)風(fēng)險、節(jié)省成本、提高效率、加速產(chǎn)品上市。

2.4 醫(yī)療器械注冊人制度下委托生產(chǎn)實例分析

偉康醫(yī)療是江蘇省首批注冊人制度試點企業(yè)，集研發(fā)、生產(chǎn)、銷售于一體，母公司為江蘇偉康潔婧醫(yī)療器械股份有限公司（以下簡稱“江蘇偉康”），主要以生產(chǎn)為主，子公司為蘇州偉康醫(yī)療器械有限公司（以下簡稱“蘇州偉康”），主要以研發(fā)、銷售為主，實施注冊人制度后，蘇州偉康將36個產(chǎn)品全部委托江蘇偉康生產(chǎn)，不再延續(xù)自身的生產(chǎn)許可。

在實施注冊人制度之前，就委托方（蘇州偉康）而言，作為研發(fā)型企業(yè)受到限制：①必須要投入大量資產(chǎn)，具備產(chǎn)品生產(chǎn)條件后，才能成為產(chǎn)品注冊人；②無需量產(chǎn)的樣品在制度實施之前無法進行委托生產(chǎn)，且自身若不生產(chǎn)產(chǎn)品無法直接將產(chǎn)品委托生產(chǎn)。就受托方（江蘇偉康）而言，作為生產(chǎn)型企業(yè)受到限制：①必須要拿到產(chǎn)品注冊證才能從事產(chǎn)品生產(chǎn)活動；②“兩證齊全”限制其接受委托生產(chǎn)的范圍，增加研發(fā)成本。

注冊人制度實施之后，打破對委托雙方的限制，讓研發(fā)者可以集中力量研發(fā)創(chuàng)新，生產(chǎn)者可以集中生產(chǎn)，促進偉康醫(yī)療集團節(jié)約資源、整合資源、發(fā)展互補。

3 醫(yī)療器械注冊人制度下委托生產(chǎn)存在的風(fēng)險

3.1 注冊人能力不足風(fēng)險

醫(yī)療器械注冊人應(yīng)當(dāng)對產(chǎn)品全生命周期都具備管理能力，嚴格監(jiān)督受托方按照要求生產(chǎn)產(chǎn)品，而研發(fā)型注冊人對產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的認識和理解限于研發(fā)規(guī)模，缺乏大批量產(chǎn)經(jīng)驗，監(jiān)督受托生產(chǎn)企業(yè)履行生產(chǎn)責(zé)任的能力不足，且其質(zhì)量體系控制能力同樣值得商榷，在本身體系不完善的情況下，研發(fā)型注冊人難以對受托方進行全面的技術(shù)培訓(xùn)，導(dǎo)致受托方無法全面理解產(chǎn)品生產(chǎn)工藝、技術(shù)要求等相關(guān)知識，造成委托方和受托方的品質(zhì)控制差異大。

3.2 受托企業(yè)共線生產(chǎn)產(chǎn)品存在風(fēng)險

在醫(yī)療器械注冊人制度下，受托方接受多家注冊人委托，為節(jié)約成本、便于管理、合理利用資源，生產(chǎn)過程中可能存在產(chǎn)品共線生產(chǎn)的情況。受托企業(yè)共用廠房、人員、設(shè)備設(shè)施，同一生產(chǎn)線可能在不同時期生產(chǎn)不同產(chǎn)品，注冊人未進行不同產(chǎn)品生產(chǎn)是否相互影響的考察和確認，甚至有些受托企業(yè)同一時期生產(chǎn)不同型號的產(chǎn)品，個別潔凈間共用或部分生產(chǎn)環(huán)節(jié)交叉，如果沒有做好全面的評估和有效的控制，共線生產(chǎn)產(chǎn)品易存在交叉污染和混淆的風(fēng)險，產(chǎn)品質(zhì)量難以保證。

3.3 知識產(chǎn)權(quán)泄露風(fēng)險

在醫(yī)療器械注冊人制度下進行委托生產(chǎn)，注冊人為保證委托生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量，必須要將產(chǎn)品開發(fā)的相關(guān)技術(shù)文件授予受托方，受托方要接受注冊人的定期監(jiān)督檢查[6]。這導(dǎo)致非集團內(nèi)部委托生產(chǎn)的注冊人和受托方都面臨著核心技術(shù)泄露的風(fēng)險。目前醫(yī)療器械行業(yè)現(xiàn)狀是技術(shù)、人才不足，企業(yè)創(chuàng)新能力不足，規(guī)模普遍較小，市場同質(zhì)化嚴重，小型企業(yè)難以承受知識產(chǎn)權(quán)泄露的風(fēng)險，且知識產(chǎn)權(quán)泄露會挫敗企業(yè)的創(chuàng)新熱情。

3.4 注冊人制度相關(guān)法律法規(guī)不完善風(fēng)險

最新修訂的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》正式設(shè)立醫(yī)療器械注冊人制度，但配套制度文件仍不完善，且缺乏針對性的制度指導(dǎo)文件，全國范圍內(nèi)沒有統(tǒng)一明晰的監(jiān)管尺度，難以建立行業(yè)規(guī)范，易形成制度環(huán)節(jié)的模糊地帶，帶來監(jiān)管風(fēng)險。

3.5 跨區(qū)域委托生產(chǎn)的監(jiān)管風(fēng)險

醫(yī)療器械注冊人與受托方的跨區(qū)域委托生產(chǎn)行為可能帶來監(jiān)管風(fēng)險，主要來自檢查標(biāo)準的差異及監(jiān)管信息不暢通。全國各地區(qū)醫(yī)療器械行業(yè)發(fā)展水平、監(jiān)管資源參差不齊，監(jiān)管部門檢查內(nèi)容、頻次、模式、尺度存在差異，導(dǎo)致跨區(qū)域委托生產(chǎn)產(chǎn)品出現(xiàn)質(zhì)量問題，委托雙方主體所在地的監(jiān)管部門難以發(fā)現(xiàn)或裁決[7]。此外，多方多區(qū)域多環(huán)節(jié)接受委托的情況下監(jiān)管信息不暢通可能會導(dǎo)致檢查空白的風(fēng)險。

4 醫(yī)療器械注冊人制度下委托生產(chǎn)的建議

4.1 完善注冊人制度配套文件

在新修訂《醫(yī)療器械監(jiān)管條例》基礎(chǔ)上盡快完善修訂《醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《醫(yī)療器械注冊管理辦法》等配套文件[8]，制定制度指導(dǎo)文件。針對委托生產(chǎn)，出臺醫(yī)療器械注冊人制度下委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議等指南性文件，筆者在總結(jié)分析《醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法（修訂草案征求意見稿）》[9]及安徽省發(fā)布的委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議意見稿的基礎(chǔ)上，總結(jié)出醫(yī)療器械注冊人制度下委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議要點[10]，如表2所示。

表2 醫(yī)療器械委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議要點Tab.2 The main points of establishing a quality agreement for medical device commission

4.2 加強對注冊人監(jiān)管

為避免注冊人能力不足風(fēng)險，對于注冊人：①建立注冊人資格準入制度，監(jiān)管部門從質(zhì)量管理、風(fēng)險防控、責(zé)任賠償?shù)饶芰M行綜合評估，符合條件成為注冊人；②監(jiān)管部門加強對注冊人的指導(dǎo)，幫助注冊人了解政策本質(zhì)、制度流程、劃分委托雙方責(zé)任等；③建立質(zhì)量管理報告制度，按照委托生產(chǎn)品種風(fēng)險等級建立報告制度，便于監(jiān)管部門能夠快速掌握產(chǎn)品情況；④建立醫(yī)療器械缺陷救濟制度，彌補注冊人責(zé)任賠償能力不足；⑤建立注冊人退出機制，不再符合條件的注冊人監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)取消其資格。

4.3 強化受托生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量意識

我國部分醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系意識淡薄，為追求利益，過分節(jié)約成本，從而帶來產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險。監(jiān)管部門可以建立統(tǒng)一的生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量安全信用評定系統(tǒng)，根據(jù)企業(yè)遵守法律法規(guī)、行政處罰、產(chǎn)品抽檢、監(jiān)督檢查的情況，按照規(guī)定的標(biāo)準從高到低評定生產(chǎn)企業(yè)信用等級：守信、基本守信、失信、嚴重失信四個等級并進行公示[11]，為注冊人挑選受托生產(chǎn)企業(yè)提供重要參考，并對受托生產(chǎn)企業(yè)起到激勵、震懾作用，提高其樹立質(zhì)量第一的意識。

4.4 多角度加強委托生產(chǎn)過程質(zhì)量監(jiān)管

為加強委托生產(chǎn)過程質(zhì)量監(jiān)管，注冊人可以組建獨立的質(zhì)管團隊在受托方駐廠管理，全過程參與指導(dǎo)、監(jiān)督受托生產(chǎn)行為。委托雙方應(yīng)針對產(chǎn)品定期開展風(fēng)險評估、控制、驗證、質(zhì)量管理體系自查等活動。監(jiān)管部門要對注冊人、受托方質(zhì)量體系運行情況、生產(chǎn)狀態(tài)、變更控制、產(chǎn)品放行等進行動態(tài)監(jiān)督檢查，必要時開展延伸檢查。藥監(jiān)部門、注冊人、受托方之間建立溝通交流機制，如圖1所示，及時商議潛在的質(zhì)量風(fēng)險，快速開展有效的質(zhì)量控制。

圖1 多主體溝通交流機制示意圖Fig.1 Schematic diagram of multi-agent communication mechanism

4.5 搭建知識產(chǎn)權(quán)保護系統(tǒng)

醫(yī)療器械注冊人與受托方之間應(yīng)當(dāng)搭建知識產(chǎn)權(quán)保護系統(tǒng)，注冊人與受托方之間簽訂委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議之外，還需要簽訂知識產(chǎn)權(quán)保護協(xié)議，對雙方權(quán)責(zé)進行確認并明確知識產(chǎn)權(quán)侵權(quán)責(zé)任，減少或避免核心技術(shù)泄露的可能性。對于需要重點保護的核心技術(shù)，應(yīng)當(dāng)盡早申請專利保護。委托雙方保護知識產(chǎn)權(quán)，不僅是對自身權(quán)益的保護，更是對醫(yī)療器械行業(yè)創(chuàng)新能力的保護。

4.6 完善委托生產(chǎn)跨區(qū)域監(jiān)管，促進監(jiān)管信息共享

2020年，滬蘇浙皖一市三省共同發(fā)布《長江三角洲區(qū)域醫(yī)療器械注冊人制度跨區(qū)域監(jiān)管辦法（試行）》[12]，逐步探索跨區(qū)域聯(lián)合開展醫(yī)療器械注冊人制度試點工作。建立跨區(qū)域監(jiān)管機制：①建立統(tǒng)一的網(wǎng)上監(jiān)管信息平臺，實時共享和推送監(jiān)管信息，及時掌握工作動態(tài)；②屬地監(jiān)管與協(xié)同監(jiān)管相結(jié)合，委托雙方所在地藥品監(jiān)督管理部門屬地監(jiān)管基礎(chǔ)上應(yīng)定期開展會商，交流工作進展；③建立檢查結(jié)果互認機制，結(jié)合我國職業(yè)化專業(yè)化檢查員制度不斷完善，各地區(qū)檢查員集中統(tǒng)一培訓(xùn)，統(tǒng)一檢查標(biāo)準，形成“信息共享、執(zhí)法互助、結(jié)果互認、人員互派”跨區(qū)域協(xié)作監(jiān)管模式。