基于融合卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的術(shù)后宮頸癌靶區(qū)及危及器官自動勾畫

【作者】周瑾，楊微，谷珊珊，全紅，劉杰，鞠忠建

1 武漢大學(xué) 物理科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，武漢市，430072

2 中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 放療科，北京市，100853

3 北京東方瑞云科技有限公司，北京市,100020

0 引言

利用機(jī)器學(xué)習(xí)實(shí)現(xiàn)醫(yī)學(xué)圖像自動勾畫，是現(xiàn)今研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)，且已在醫(yī)學(xué)圖像分割領(lǐng)域取得初步成果[4-5]。近幾年在放療領(lǐng)域，利用深度學(xué)習(xí)自動分割醫(yī)學(xué)圖像也獲得了極大發(fā)展，在鼻咽癌危及器官進(jìn)行自動檢測與分割[6]、肝癌的OARs分割[7]以及前列腺M(fèi)RI分割[8]等均取得良好的分割結(jié)果。當(dāng)前，基于MRI自動分割盆腔部位器官的研究已經(jīng)取得較好的成果[9-10]。但臨床中仍主要基于CT圖像輪廓勾畫，患者通過其他途徑提供的MRI經(jīng)過轉(zhuǎn)存和配準(zhǔn)后轉(zhuǎn)化為CT圖像存在一定誤差?；贑T圖像自動分割盆腔器官的研究更具臨床意義，因受器官邊界模糊、位置和體積變化、造影劑等因素的影響，目前仍是極具挑戰(zhàn)性的工作。本研究嘗試基于V-Net和DenseNet的融合網(wǎng)絡(luò)，直接對宮頸癌患者盆腔部位CT圖像的靶區(qū)和危及器官自動分割，評估其分割精度，及其在臨床上的適用性。

1 材料與方法

1.1 病例選擇

回顧性收集中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心放療科2016年5月到2020年6月收治的近500例宮頸癌術(shù)后患者病例數(shù)據(jù)?；颊卟捎醚雠P位熱塑體膜固定，使用西門子SOMATOM Definition AS 大孔徑CT機(jī)定位掃描，分辨率512×512，層厚5 mm。選取宮頸癌IB期和IIA期腫瘤靶區(qū)（cancer target volume,CTV）勾畫范圍大致相同患者共170例。腫瘤靶區(qū)和危及器官勾畫參考RTOG CTV勾畫標(biāo)準(zhǔn)，由兩位主治醫(yī)師完成勾畫，一位主任醫(yī)師審核通過。隨機(jī)選取其中150例病例數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練集，20例病例作數(shù)據(jù)作為測試集。

1.2 網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)

密集V-Net網(wǎng)絡(luò)（Dense V-Net，DVN）結(jié)合了兩個網(wǎng)絡(luò)各自的優(yōu)點(diǎn)：V-Net能直接使用3D卷積處理輸入量，其在低樣本量數(shù)據(jù)集分割上有很好的效果[11-12]。DenseNet主要利用稠密塊令每一層都以前饋方式直接連接到其他每一層，這種密集連接改善了欠擬合現(xiàn)象[13]。DVN下采樣子網(wǎng)是由三個稠密塊組成的序列，這些堆棧通過下采樣跨步卷積連接，上采樣網(wǎng)絡(luò)采用雙線性上采樣到最終分割分辨率，令三個稠密塊最終輸出的大小一致。融合網(wǎng)絡(luò)既減少了冗余參數(shù)和占用內(nèi)存空間，又減少了過度擬合現(xiàn)象，有效地解決了訓(xùn)練三維數(shù)據(jù)時出現(xiàn)的梯度消失等問題，還改善了收斂，在不增加訓(xùn)練集的前提下，通過單純地增加網(wǎng)絡(luò)深度來提高網(wǎng)絡(luò)性能。DVN的輸出前添加了空間先驗(yàn)P[14]，一個可訓(xùn)練參數(shù)的低分辨率3D映射，通過雙線性上采樣到最終分割分辨率。

為了提高CTV自動分割精度，根據(jù)宮頸癌靶區(qū)勾畫的標(biāo)準(zhǔn)，研究采用血管定位的方法首先粗略地確定靶區(qū)區(qū)域，髂總動脈的分布及其走向與宮頸癌CTV密切相關(guān)，且個體差異性小，然后使用DVN網(wǎng)絡(luò)精確勾畫CTV。

1.3 模型訓(xùn)練

本融合卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法基于TensorFlow開發(fā)，在兩塊NVIDIA（GTX 1080）圖形顯卡的服務(wù)器上實(shí)施訓(xùn)練、評估和錯誤分析。初始學(xué)習(xí)效率設(shè)為0.0005，學(xué)習(xí)速率衰減因子為0.5，衰減步長為1000，迭代次數(shù)設(shè)為10000進(jìn)行訓(xùn)練。

1.4 評估方法

1.4.1 評估參數(shù)

分別從勾畫相似度（戴斯相似性系數(shù)，Dice similarity coefficient，DSC）、輪廓整體偏移程度（豪斯多夫距離，Hausdorff distance,HD）和體積差異（相對體積偏差，relative volume difference,RVD）三個代表性的評價標(biāo)準(zhǔn)，對自動分割結(jié)果進(jìn)行分析。參數(shù)公式如下所示，其中A和B分別表示手動勾畫和自動勾畫的集合。

DSC表示自動分割與手動勾畫區(qū)域的相似度，DSC值范圍為0～1，數(shù)值越高代表自動分割效果越好：DSC(A,B)=2(|A∩B|)/ (|A|+|B|)

何晏父親早亡，曹操娶了他母親尹氏為妾，尹氏把何晏也帶進(jìn)了曹家，這種不太合常理的事情，也只有曹操做得出來。

HD衡量與手動勾畫相比自動分割輪廓的偏移程度，反映的是兩輪廓之間的最大差異，HD值越小分割準(zhǔn)確率越高：HD(A,B)=max {h(A,B),h(B,A)}；其中h(A,B)=max(min‖a-b‖),a∈A,b∈B。

RVD衡量兩種勾畫體積差異程度，RVD范圍為-1～1，數(shù)值越接近于0，表示兩者重合度越好：RVD=(VB-VA)/VA。

1.4.2 專家評估

另選取宮頸癌術(shù)后IB期和IIA期10例新病例的CT圖像進(jìn)行DVN自動勾畫，由一名腫瘤專家對這10例自動勾畫的膀胱、直腸和CTV進(jìn)行修改評估，用體積修正大小作為評估標(biāo)準(zhǔn)。為解決標(biāo)準(zhǔn)勾畫可能存在主觀性偏差的問題，將其他醫(yī)學(xué)中心的一組術(shù)后宮頸癌數(shù)據(jù)集用訓(xùn)練好的DVN模型自動勾畫，進(jìn)行多中心評估，以此評價該網(wǎng)絡(luò)模型的普適性。并使用同一數(shù)據(jù)集將DVN與傳統(tǒng)U-Net網(wǎng)絡(luò)的自動勾畫對比，以評價DVN在危及器官和靶區(qū)自動勾畫上的表現(xiàn)。

1.5 參數(shù)統(tǒng)計(jì)分析

將經(jīng)融合網(wǎng)絡(luò)自動分割后的數(shù)據(jù)和腫瘤醫(yī)師手動勾畫的數(shù)據(jù)導(dǎo)入MIM.Maestro 6.6.5軟件中，建立工作流計(jì)算勾畫的評估參數(shù)，使用SPSS 20.0軟件分別對DVN和U-Net的3項(xiàng)評估參數(shù)進(jìn)行單因素方差分析。

2 結(jié)果

2.1 總體分割結(jié)果

本研究所提出的融合模型算法的自動分割精度量化評價的結(jié)果如下：膀胱的DSC為 (0.92±0.04)，HD為 (0.11±0.07) cm，RVD為 (0.10±0.08)；直腸DSC為 (0.75±0.08)，HD為 (0.39±0.29) cm，RVD為 (0.44±0.15)；左右股骨頭的DSC分別為 (0.80±0.04)和 (0.79±0.04)，HD分別為 (0.46±0.16) cm和 (0.51±0.17) cm，RVD分別為 (-0.19±0.09)和 (-0.24±0.08)；CTV的DSC為(0.87±0.01），HD為(0.17±0.02) cm，RVD為(0.02±0.06)。膀胱、股骨頭和CTV的結(jié)果表明，通過融合網(wǎng)絡(luò)自動分割得到的勾畫與腫瘤專家手動勾畫的結(jié)果一致性較強(qiáng)。兩區(qū)域重合度較高的標(biāo)準(zhǔn)為DSC值大于0.75，而直腸的平均DSC為0.75。

如圖1所示，膀胱和直腸的三個參數(shù)的極端值偏差都較大，同時還存在少量異常值。圖2顯示了基于CT圖像的CTV自動勾畫、手動勾畫以及兩者對比的結(jié)果，其中自動勾畫輪廓與手動勾畫輪廓的一致程度較好，表明經(jīng)訓(xùn)練后DVN能夠準(zhǔn)確地勾畫出CTV。

圖1 危及器官各評價參數(shù)箱型圖Fig.1 Box plot of each evaluation parameter for critical organs

圖2 靶區(qū)自動勾畫與手動勾畫輪廓對比Fig.2 Comparison between automatic and manual outline of target area

2.2 腫瘤專家評估

10例新病例的體積修正百分比，如表1所示。將經(jīng)DVN自動勾畫后需要修改的體積大小劃分為5個等級：0～20%、20%～40%、40%～60%、60%～80%、80%～100%。腫瘤專家認(rèn)為膀胱和CTV的自動勾畫大部分是令人滿意的（0～40%的體積修正分別占90%和80%），直腸經(jīng)自動勾畫后普遍還需要大幅度的修改（40%～100%的體積修正占90%）。

表1 10例新病例的體積修正百分比（%）Tab.1 Size of volume correction for 10 new cases

表2所示自動勾畫兩個中心不同數(shù)據(jù)集的膀胱、直腸和CTV的評價參數(shù)（其中A為本中心，B為其他中心）。在B醫(yī)學(xué)中心重新訓(xùn)練得到的分割結(jié)果不如A中心得到的勾畫結(jié)果精確。主要原因有，不同腫瘤專家對危及器官勾畫的個人經(jīng)驗(yàn)存在差異，DVN在訓(xùn)練的過程中會受到腫瘤專家手動勾畫經(jīng)驗(yàn)的影響。

表2 兩中心危及器官和CTV的各參數(shù)評價結(jié)果Tab.2 Results of evaluation of various parameters of OAR and CTV in two medical centers

將該研究的數(shù)據(jù)集使用U-Net進(jìn)行自動分割，通過1000次迭代訓(xùn)練，膀胱、直腸、股骨頭和CTV的平均DSC結(jié)果分別為0.91，0.75，0.90和0.82。與DVN自動勾畫結(jié)果相比，基于DVN自動勾畫的膀胱和CTV結(jié)果優(yōu)于U-Net，但股骨頭的表現(xiàn)不如U-Net，兩種網(wǎng)絡(luò)勾畫直腸的結(jié)果相近，且表現(xiàn)都不佳。

3 討論

放射治療技術(shù)使宮頸癌等多類型腫瘤得到了更好的控制，但這些技術(shù)的臨床優(yōu)勢需要更加準(zhǔn)確的輪廓勾畫、劑量分布和計(jì)劃實(shí)施。靶區(qū)和危及器官的輪廓勾畫枯燥耗時，但其是腫瘤復(fù)發(fā)和生存縮短的主要因素[15]。利用深度學(xué)習(xí)可以優(yōu)化輪廓的勾畫，減少了邊界的變化，同時提高效率減少了勾畫輪廓所需的時間。

不少研究者已嘗試使用各種神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型分割盆腔靶區(qū)和危及器官：利用 2D U-Net實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確分割[16]，但基于二維圖像進(jìn)行分割在實(shí)際應(yīng)用中會造成一定的偏差。用增強(qiáng)邊界表征能力的全卷積方法解決邊界模糊和形變大的問題[17]，但生成軟標(biāo)簽步驟煩瑣，冗余信息大，不適合臨床應(yīng)用。使用深度膨脹卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)自動分割盆腔危及器官[18]，但對腸和結(jié)腸的識別準(zhǔn)確度低。

自動勾畫宮頸癌靶區(qū)和危及器官尚存在以下難點(diǎn)，如若膀胱內(nèi)存在或周圍軟組織對比度相近，會影響網(wǎng)絡(luò)識別分割。若直腸腸道存在大量氣體或內(nèi)容物時DVN無法準(zhǔn)確勾畫腸壁，另外對直腸上下界的識別與手動分割還存在差異。對于宮頸癌陰道受侵病例，腫瘤專家將腹股溝區(qū)少量淋巴囊腫劃入CTV勾畫，但網(wǎng)絡(luò)難以判斷該情況。此外，腫瘤專家手動勾畫靶區(qū)CTV時會根據(jù)患者膀胱充盈程度將CTV前界適當(dāng)外擴(kuò)，而神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)只關(guān)注到該區(qū)域的解剖差異，不具備特異形變的判斷性。

本研究基于150例患者的CT影像集，通過融合神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建了一個人工智能的宮頸癌靶區(qū)和危及器官輪廓自動勾畫工具。自動勾畫的結(jié)果與放射腫瘤專家的手動勾畫進(jìn)行比較，具備較高的精確度。經(jīng)自動勾畫測試集的結(jié)果顯示，DVN容易受到金屬植入物的影響造成勾畫不準(zhǔn)，個別病例腸道形狀差異過大網(wǎng)絡(luò)也無法識別腸道氣體，股骨頭由于在CT圖像上易分辨表現(xiàn)尚可，本融合網(wǎng)絡(luò)借助對髂總動脈的識別能夠?qū)崿F(xiàn)精準(zhǔn)勾畫CTV，經(jīng)過多中心評估發(fā)現(xiàn)DVN的勾畫還不具備普適性。

4 小結(jié)與展望

近幾年基于深度學(xué)習(xí)的醫(yī)學(xué)圖像自動分割發(fā)展迅速，但因CT圖像對比度低導(dǎo)致器官邊界不清晰，可供研究的盆腔CT圖像公共數(shù)據(jù)集少，臨床病例收集較少，盆腔器官個體差異較大且術(shù)后器官位置變化也大，所以目前基于CT圖像的術(shù)后宮頸癌危及器官自動分割仍面臨巨大挑戰(zhàn)。DVN網(wǎng)絡(luò)通過融合了DenseNet和V-Net的優(yōu)勢，在訓(xùn)練的數(shù)據(jù)集較少時，精確地自動分割術(shù)后宮頸癌患者靶區(qū)和危及器官。本融合網(wǎng)絡(luò)的另一大優(yōu)勢在于借助對CTV周圍血管的識別達(dá)到高精度的CTV輪廓勾畫，為減輕腫瘤專家工作量提供了一定的幫助，但在自動勾畫某些形變大、術(shù)后空間位移大的器官時相較于U-Net沒有明顯的優(yōu)勢，另外針對不同腫瘤專家的病例還需不同的訓(xùn)練模型。為了能夠讓神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)自動分割更具適普性，統(tǒng)一危及器官的勾畫標(biāo)準(zhǔn)，以此為標(biāo)準(zhǔn)建立公共數(shù)據(jù)集是推進(jìn)深度學(xué)習(xí)自動分割的有效途徑之一。