一種新型可降解食道支架的生物力學研究

【作者】顏文濤，郁紅漪，丁彪，鄭忠偉，嚴航，林生力，周平紅

1 上海市醫(yī)療器械檢驗研究院，上海市，201318

2 上海醫(yī)立泰生物科技有限公司，上海市，200131

3 復旦大學附屬中山醫(yī)院 內(nèi)鏡中心，上海市，200032

0 引言

食道狹窄（esophageal stricture）是食道疾病的常見表征，多見于食管癌、內(nèi)鏡擴張術(shù)后、食道穿孔、瘺管、胃酸反流和化學藥劑腐蝕等[1-4]。食道支架（esophageal stent，ES）是植入于人體食道起徑向支撐作用，疏通梗阻并預防二次狹窄的醫(yī)療器械[5]。根據(jù)加工材料的不同，食道支架可分為金屬支架、塑料支架、可降解支架等[6]。隨著金屬支架的普及，其術(shù)后缺陷也逐漸明確，包括：①永久滯留體內(nèi)造成食道舒縮功能受損；②與食道摩擦引發(fā)炎癥、食道黏膜增生；③刺激再狹窄等一系列問題[6-8]。由于金屬食道支架長期植入人體以及徑向支撐力過大的問題，近年多使用生物可降解材料如聚乳酸材料來代替[9-11]。與金屬材料相比，左旋聚乳酸（poly L-lactic acid，PLLA）支架絲徑更粗，有著更大接觸面積和特有的降解性能，避免了對食道內(nèi)壁的二次創(chuàng)傷和過度支撐。但目前對于可降解食道支架的相關(guān)研究多為體外降解性能和臨床隨訪的研究[12-16]，在HIRDES等[17]關(guān)于不同類型食道支架徑向支撐力體外評價的研究中，PLLA材料的食道支架徑向支撐力為4～5 N，約為鎳鈦合金材料的6%～31%，同時PLLA材料在8周后發(fā)生降解斷裂，避免了持續(xù)過度支撐引起的食道增生。因此，本研究對一種新型可降解食道支架進行體外試驗，與文獻數(shù)據(jù)對比驗證支架的徑向支撐力有效性和降解后安全性，采用有限元分析方法進一步研究了支架在不同徑向擠壓工況條件下的應力應變特征，體外試驗與有限元分析結(jié)果為臨床使用可降解食道支架治療食道狹窄提供了理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 幾何參數(shù)

針對臨床上對食道不同周期內(nèi)徑向支撐性能的需求，本研究使用上海醫(yī)立泰生物科技有限公司研發(fā)的可降解食道支架。該支架為PLLA材料交疊編織而成，幾何構(gòu)型如圖1所示，詳細參數(shù)如表1所示。

表1 可降解食道支架的幾何尺寸和模型參數(shù)Tab.1 Geometrical dimensions and model parameters of the degradable esophageal stent

圖1 生物可降解食道支架幾何構(gòu)型Fig.1 Geometric structure of biodegradable esophageal stent

1.2 模型建立

可降解食道支架的幾何模型根據(jù)設(shè)計參數(shù)，使用AutoCAD（autodesk computer aided design，Autodesk，USA）進行三維建模，將模型導入UG（Unigraphics NX，Siemens PLM Software,USA）中提取支架絲的中心軸線。生成的中心軸線模型導入ABAQUS（Dassault Systems SIMULIA,Providence,RI,USA）中，支架絲直徑為0.3 mm，支架絲之間為螺旋交叉型，左右旋線相互交疊編織，通過Beam31梁單元模擬編織支架絲線[18]，PLLA材料參數(shù)設(shè)置為彈性模量4.6 GPa，泊松比0.38，密度1250 kg/m3[19]。

根據(jù)支架尺寸將壓握管直徑設(shè)置為24.1 mm，使用S4R殼單元進行模擬，既保證了對支架結(jié)構(gòu)和力學行為的近似程度，又避免了采用大量實體單元造成的高計算成本[20]。

1.3 邊界條件

食道對支架的壓縮通過設(shè)置基于柱坐標系的位移邊界條件模擬，包括加載和卸載兩個過程，從初始的24 mm直徑勻速壓縮至12 mm后回彈。對食道模型設(shè)置位移邊界條件以限制旋轉(zhuǎn)和軸向運動[21-22]。食道管內(nèi)表面和支架外節(jié)點形成的節(jié)點集定義為無摩擦的表面接觸，設(shè)置食道支架自身的自接觸。局部擠壓和平行板擠壓的模擬與徑向擠壓相似，三者擠壓的模擬示意，如圖2所示。

圖2 支架擠壓模擬 Fig.2 Extrusion simulation of stent

1.4 體外試驗

有限元分析結(jié)果與真實狀況存在一定的誤差，因此需要通過體外試驗與有限元分析結(jié)果對比驗證模型準確性。本研究選用Blockwise TTR2徑向支撐力測試儀進行徑向擠壓測試，將體外試驗結(jié)果與有限元分析獲得的支反力結(jié)果進行對比，驗證可降解食道支架有限元模型的可靠性。

將支架浸入（37±1）oC 的人工胃液（pH=1.5）中。分別采集3個月和6個月時期可降解支架，將樣品用純化水沖洗干凈，室溫晾干，測試徑向支撐力。

2 結(jié)果

2.1 有限元模型驗證

使用徑向支撐力測試儀對支架進行循環(huán)試驗，測試結(jié)果與支架壓握、擴張的有限元模擬結(jié)果進行對比，結(jié)果如圖3所示，有限元結(jié)果與試驗結(jié)果表現(xiàn)出一致的標準自擴張支架徑向力曲線。從壓縮曲線中分析得出，壓縮過程中支架徑向力在貼合期增長較為平緩，該階段是兩端擴口受壓至初始直徑的過程，壓縮2 mm時支架徑向力為0.86 N，隨著支架與壓握管內(nèi)壁完全接觸，支架徑向力進入快速增長期，壓縮5 mm時徑向力為8.50 N，增長過程中編織角逐漸趨向于180°，當編織結(jié)構(gòu)變化趨于穩(wěn)定，徑向力進入穩(wěn)定增長期后，壓縮過程中的徑向支撐力最大值為11.22 N。卸載過程中支架對食道壁施加的最小持續(xù)擴張力定義為慢性外展力，在回彈至15 mm、17 mm和22 mm時慢性外展力分別為4.52 N、2.58 N和0.64 N。支架徑向力性能與Ella-BD可降解食道支架回彈至15 mm時徑向力（約為4 N）相近，驗證了支架徑向力的有效性[17]。

圖3 徑向支撐力測試結(jié)果Fig.3 Test results of radial force

2.2 徑向擠壓應力應變分析

可降解食道支架在徑向擠壓過程中，支架應力應變及食管壁應力分布，如圖4所示。從圖4(a)中可見應變呈對稱式分布，主要位置是支架兩端與食管壁接觸部位，最大應變?yōu)?.98%，接近PLLA材料的斷裂應變[23]。支架中端部分應變較不明顯。在壓縮過程中，支架未產(chǎn)生塑性變形，在卸載后能自主回彈。支架壓縮過程中應力如圖4(b)所示，結(jié)果顯示最大壓縮程度下von Mises應力峰值為65.25 MPa，接近PLLA材料拉伸強度極限[24]。

圖4 徑向擠壓應力應變Fig.4 Radial extrusion stress and strain

支架移位是食道支架常見的失效形式之一，編織絲頭部閉環(huán)設(shè)計能夠增大端部支反力，進而增大支架與管壁間摩擦力。而支架的擴口可以增大接觸應力和抗移位性能，在MOZAFARI等[25]的研究中，擴口直徑和摩擦系數(shù)均與抗移位力成正相關(guān)。因此，可以通過分析食道表面的接觸力分布驗證支架構(gòu)型的抗移位性能，模擬結(jié)果如圖4(c)所示。壓握管端口部分有明顯的接觸力，說明了該支架擴口設(shè)計的有效性。

2.3 局部擠壓應力應變分析

局部擠壓模擬的是食道單側(cè)狹窄對支架的擠壓作用，其測試的是支架局部抵抗擠壓載荷的能力?？山到馐车乐Ъ茉诰植繑D壓過程中支架應變?nèi)鐖D5(a)所示，兩端端口與食管壁接觸區(qū)域支架應變較為明顯，最大應變?yōu)?.49%。支架von Mises應力分布如圖5(b)所示，擠壓區(qū)域為應力最高區(qū)域，同時支架兩端受擠壓區(qū)域和支架中段下表面也存在較大應力分布。

圖5 局部擠壓應力應變Fig.5 Local extrusion stress and strain

在局部擠壓過程中，食道支架的von Mises應力隨擠壓程度的增大而增大，其應力數(shù)值，如表2所示。隨著擠壓程度的升高，支架最大應力從4.22 MPa升高至48.68 MPa，回彈過程中支架應力從22.89 MPa降低至3.81 MPa。局部擠壓區(qū)域有較高的應力集中，卸載后支架擠壓部位的回彈力較擠壓時有所降低。

表2 可降解食道支架局部擠壓von Mises應力Tab.2 Local extrusion von Mises stress of degradable esophageal stent

2.4 平行板擠壓應力應變分析

平行板擠壓模擬的是食道雙側(cè)狹窄對支架的載荷，其測試的是支架抵抗沿整體長度均勻分布載荷的能力。平行板擠壓過程中支架應變應力特征，如圖6所示。支架兩端端口形變高于支架中段，支架整體形變呈雙曲線構(gòu)型，支架兩端端口的最大應變?yōu)?.13%。支架表面應力分布與局部擠壓類似，主要分布于擠壓區(qū)域和支架兩端區(qū)域。

圖6 平行板擠壓應力應變Fig.6 Plane extrusion stress and strain

支架擠壓應力數(shù)值，如表3所示。隨著擠壓程度的升高，支架最大應力從2.03 MPa升高至46.40 MPa，回彈過程中支架應力從45.98 MPa降低至1.81 MPa。平行板擠壓的擠壓應力略低于局部擠壓時的等效應力，整體分布較為均勻，應力集中區(qū)域較小。

表3 可降解食道支架平行板擠壓von Mises應力Tab.3 von Mises stress of plane extrusion of degradable esophageal stent

2.5 降解后支架徑向力分析

圖7為不同降解周期下支架徑向擠壓性能的測試曲線。降解三個月的支架徑向支撐力最大值為10.93 N，較未降解支架保持了97%的支撐性能，在壓縮5 mm時支架徑向力為7.54 N。降解六個月的支架在壓縮5 mm條件下徑向力達到峰值5.72 N，較未降解支架保持了51%的支撐性能。支架徑向力隨著進一步壓縮呈下降趨勢，說明降解后支架結(jié)構(gòu)變化不再繼續(xù)保持高徑向力增長水平，與圖8不同降解時期支架實物圖相對應，驗證了降解的有效性。

圖7 不同降解時期支架徑向支撐力Fig.7 Radial force of the stent in different degradation phases

圖8 不同降解時期支架Fig.8 Stent in different degradation phases

3 結(jié)論

本研究基于體外徑向支撐力試驗和有限元分析相結(jié)合的方法，研究了一種新型可降解食道支架的徑向力性能和應力應變特征，試驗測得支架徑向支撐力性能與同類型上市產(chǎn)品相近，交疊式的編織結(jié)構(gòu)提升了支架的徑向支撐力[26]，支架兩端喇叭口構(gòu)型增大了接觸面積和摩擦系數(shù)，降低了支架在食道內(nèi)的移位可能，同時在降解六個月后支架徑向力降低49%，避免了持續(xù)支撐而引起的食道內(nèi)膜增生，對良性食道狹窄的術(shù)后恢復有較好的治療效果。

徑向擠壓的體外試驗數(shù)據(jù)顯示，我們研究的食道可降解支架在壓縮12 mm時最大徑向力為11.22 N，回彈至15 mm、17 mm和22 mm時慢性外展力分別為4.52 N、2.58 N和0.64 N，與同類型上市產(chǎn)品的徑向支撐力性能相近[17]。用有限元模型模擬相同的加載工況，提取結(jié)果中的支反力數(shù)據(jù)與體外試驗進行對比，其變化趨勢一致，驗證了有限元模型的有效性。在徑向均布載荷、局部載荷和整體軸向載荷的有限元模擬中，支架的應力和應變特征均處于聚乳酸材料的材料屬性限度內(nèi)，表明支架在食道內(nèi)斷裂風險較低。徑向擠壓工況下，支架最大主應力為65.25 MPa，最大應變?yōu)?.98%，主要集中于支架喇叭口處，同時端口與壓握管接觸區(qū)域的支反力集中明顯，與增大抗移位能力的設(shè)計預期相符合。局部擠壓工況下，支架最大應力為48.68 MPa，最大應變?yōu)?.49%，主要集中于擠壓區(qū)域和兩側(cè)端口處，由于擠壓區(qū)域較小，回彈時期的應力也降低較快。平行板擠壓工況下，支架最大應力為46.40 MPa，最大應變?yōu)?.13%，與局部擠壓相比，平行板擠壓在回彈期應力降低較慢，端口受壓形變大于支架中端，在實際使用中表現(xiàn)為與食道壁接觸面積和支反力的上升，進而有一定的抗移位作用。在三種工況的有限元模擬中，支架端口連接處均有應力峰值的出現(xiàn)，因此在實際的生產(chǎn)加工中，尤其需要注意連接點處的處理，避免出現(xiàn)支架編織絲頭端的斷裂。降解后支架的徑向力性能變化明顯，降解三個月后的食道支架徑向支撐力保留原先的97%，降解六個月后的食道支架PLLA材料發(fā)生降解斷裂，符合預期的設(shè)計目的，最大徑向支撐力保留原先的51%，降低了食道內(nèi)壁持續(xù)性受壓而發(fā)生內(nèi)膜增生的可能，對患者的術(shù)后恢復有較好的過渡作用。

本研究還存在一定的不足之處，如分析中建立的食道模型為理想模型，未結(jié)合實際不規(guī)則的食道形狀及環(huán)境溫度條件進行建模，在不同降解時期材料的內(nèi)部結(jié)構(gòu)和材料性能的改變未能進行模擬，在后續(xù)的研究中，將針對此類問題，進行進一步的研究與分析。