國家中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中含款冬花成方制劑的歸納與分析△

李安平，高坤，楊平榮，師彥平

1.中國科學(xué)院 蘭州化學(xué)物理研究所 中國科學(xué)院西北特色植物資源化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/甘肅省天然藥物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省藥品檢驗(yàn)研究院 國家藥品監(jiān)督管理局中藥材及飲片質(zhì)量控制重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅 蘭州 730000；3.中國科學(xué)院大學(xué)，北京 100049；4.蘭州大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；5.甘肅省藥品監(jiān)督管理局，甘肅 蘭州 730000

國家藥品標(biāo)準(zhǔn)是國家為保證藥品質(zhì)量所制定的質(zhì)量指標(biāo)、檢驗(yàn)方法及生產(chǎn)工藝等技術(shù)要求。國家中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包括國家藥品監(jiān)督管理局頒布的《中華人民共和國藥典》（以下簡(jiǎn)稱《中國藥典》）、《國家中成藥標(biāo)準(zhǔn)匯編》（中成藥地方標(biāo)準(zhǔn)上升國家標(biāo)準(zhǔn)）、《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)·中藥成方制劑》《新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)》等藥品標(biāo)準(zhǔn)及經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)等[1]。

中藥款冬花基原為菊科（Compositae）款冬屬（Tussilago）植物款冬Tussilago farfaraL.的干燥花蕾[2]。中文別名莵奚、橐吾、虎須、八角烏、艾冬花、連三朵、崗嘎沖（蒙語）、渣澗木（藏語）等[3]，為臨床常用中藥。傳統(tǒng)中醫(yī)藥典籍中，款冬花始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》：“味辛溫。主咳逆上氣，善喘，喉痹，諸驚癇，寒熱邪氣”[4]。自1963 年《中國藥典》第2版頒布實(shí)施以來，歷版《中國藥典》均將款冬花作為中藥材收載，《中國藥典》2020年版炮制品項(xiàng)下收載有凈制款冬花及蜜款冬花，歸肺經(jīng)，主要用于新久咳嗽、喘咳痰多、勞嗽咳血[2]?；诳疃ǖ乃幱脙r(jià)值，研究者采用紫外、紅外、質(zhì)譜、核磁共振及X射線衍射等分析技術(shù)對(duì)其化學(xué)組成進(jìn)行系統(tǒng)研究，分離鑒定出萜類、有機(jī)酸、類黃酮、生物堿、色酮等約175 個(gè)化學(xué)成分[5]。藥理研究發(fā)現(xiàn)，款冬花除鎮(zhèn)咳平喘外，還具有抗菌、抗炎、抗腫瘤、抗氧化、神經(jīng)保護(hù)、調(diào)血脂、抗衰等多種功能[6?18]。

本文對(duì)國家中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載的64 種含款冬花的成方制劑進(jìn)行歸納總結(jié)，針對(duì)其處方藥味、配伍、劑型、功能主治、禁忌證等進(jìn)行分析，為開發(fā)款冬花藥用價(jià)值、開展含款冬花制劑處方配伍研究、提高完善制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供參考。

1 處方組成

1.1 藥味數(shù)量

在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)及辨證論治的前提下，通過中藥配伍組成方劑應(yīng)用于臨床是中醫(yī)治療疾病的特色，方劑的最小元素為單味中藥。我國古代典籍中記載的處方藥味多在10味以下，《傷寒論》所載112個(gè)處方平均每方藥味4.8個(gè)[19]，《金匱要略》所載201個(gè)處方平均每方藥味4.6個(gè)。中藥組方應(yīng)專而精，使藥味按君、臣、佐、使各司其職。若配伍嚴(yán)謹(jǐn)、組方精當(dāng)，雖寥寥數(shù)味卻藥力專注；若用之不當(dāng)，藥味眾多卻互相牽制，影響療效，同時(shí)也造成資源浪費(fèi)，增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[19]。對(duì)64 種含款冬花的成方制劑的藥味數(shù)量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果見表1。組成處方藥味少于16 味的占75%，且以11～15 味組方最多，占47%。含30 味以上的大處方僅有3 個(gè)。可見，大部分處方基本符合組方精煉的原則。但與經(jīng)典處方藥味數(shù)量相比，很多處方的藥味仍有精簡(jiǎn)的可能。

表1 含款冬花的成方制劑的中藥味數(shù)

1.2 藥對(duì)

藥對(duì)也稱對(duì)藥，是臨床中藥配伍中相對(duì)固定的2味藥物的搭配形式，可起到減毒增效的效果[20]，包含了歷代醫(yī)家的智慧與臨證經(jīng)驗(yàn)，尤其經(jīng)典藥對(duì)更非一日而成?？疃ǔＥc紫菀、百合、苦杏仁、白前、五味子等組成藥對(duì)并應(yīng)用于方劑配伍。對(duì)64 個(gè)含款冬花成方制劑的藥對(duì)應(yīng)用情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果見表2?？疃?苦杏仁及款冬花?紫菀藥對(duì)應(yīng)用較廣，進(jìn)一步研究藥對(duì)的協(xié)同作用機(jī)制及發(fā)揮作用的物質(zhì)基礎(chǔ)可以為含款冬花中藥新藥的創(chuàng)制提供借鑒。

表2 含款冬花常用藥對(duì)的處方統(tǒng)計(jì)

1.3 款冬花劑量

中藥成方制劑標(biāo)準(zhǔn)中未標(biāo)明款冬花投料量的處方有13 個(gè)，占總數(shù)的20.31%。按照處方和制法，可以準(zhǔn)確折合成款冬花每日服用量的處方有18 個(gè)，結(jié)果見表3。與《中國藥典》2020 年版推薦的款冬花飲片日服用量5～10 g 相比，成方制劑折合款冬花的日服用量最高達(dá)推薦最低劑量的1/2，最低不足推薦最低劑量的1/100，劑量差異較大。

表3 含款冬花的成方制劑中款冬花折合日服藥量統(tǒng)計(jì)

2 劑型和制法

2.1 處方中款冬花飲片的類型

《中國藥典》2020 年版中款冬花飲片炮制項(xiàng)下僅收載有凈制及蜜炙2 種，分別稱為款冬花、蜜款冬花。處方中投料用飲片應(yīng)規(guī)定其炮制方法。梳理64個(gè)成方制劑處方中款冬花飲片的類型，結(jié)果見表4。凈制飲片應(yīng)用最多，占75%，蜜炙飲片應(yīng)用占17%，但還有炒、炙等表述，不符合《中國藥典》2020 年版中款冬花項(xiàng)下有關(guān)規(guī)定，是標(biāo)準(zhǔn)誤寫、投料誤用，還是相關(guān)品種有特殊規(guī)定應(yīng)予以明確。而止嗽化痰丸、蟲草川貝止咳膏、咽炎片等處方中描述的“制款冬花”，并未寫明具體的炮制方法，也易造成各企業(yè)間及同企業(yè)的批間投料差異，最終影響產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性。

表4 處方應(yīng)用的款冬花飲片類型

2.2 制劑劑型

國家中藥標(biāo)準(zhǔn)收載的含款冬花的成方制劑劑型均為口服制劑，包括丸劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑等固體制劑、煎膏劑及合劑（口服液）、糖漿劑等液體制劑，均屬于傳統(tǒng)劑型，結(jié)果見表5。其中丸劑最多，占比39%。近年來，脂質(zhì)體、超微粉碎、緩控釋藥體系、納米微針等新劑型在改善藥物生物利用度、提高患者依從性方面具有先進(jìn)性，進(jìn)一步研究或可應(yīng)用于含款冬花的成方制劑的改良[21]。

表5 含款冬花成方制劑的劑型

2.3 款冬花的提取方法

成方制劑提取方法是影響藥品質(zhì)量和療效的關(guān)鍵參數(shù)。采用不同的提取方法，提取效率和入藥成分在種類及濃度上均有差異。對(duì)含款冬花的中藥成方制劑中款冬花的提取方法進(jìn)行分析，結(jié)果見表6。有54%采用將款冬花粉碎成細(xì)粉直接入藥，剩余46%則采用溶劑提取方法。其中，34%采用傳統(tǒng)水煎提取法，其物質(zhì)基礎(chǔ)應(yīng)與古代典籍中記載的含款冬花制劑相近。但20%的制劑則采用有機(jī)溶劑滲漉、回流、浸漬等方式進(jìn)行提取，其物質(zhì)基礎(chǔ)顯然與細(xì)粉、水提液不同，其差異性值得研究。尤其瀉白丸、瀉白糖漿，止咳橘紅丸、止咳橘紅口服液，橘紅丸、橘紅片、橘紅膠囊等同組方不同劑型的藥品，因?yàn)橹苽浞椒ú煌苿┏煞挚赡艽嬖诓町?，而功能主治?xiàng)描述則完全相同，合理性值得探究。

表6 含款冬花的成方制劑中款冬花的提取方法

3 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

在國家標(biāo)準(zhǔn)收載的64 種含款冬花的成方制劑中，除性狀和一般檢查項(xiàng)目外，未設(shè)置專屬性檢驗(yàn)項(xiàng)目的成方制劑有44 種，占68.75%?？梢姡瑖宜幤焚|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)從項(xiàng)目設(shè)置看，對(duì)藥品質(zhì)量的評(píng)價(jià)性作用還比較有限，質(zhì)量監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)較大，亟須提高和完善。

3.1 鑒別項(xiàng)目

在國家標(biāo)準(zhǔn)收載的64種含款冬花的成方制劑中，設(shè)置有款冬花專屬性鑒別的方法，主要包括顯微鑒別和薄層色譜鑒別2 種，結(jié)果見表7。顯微鑒別主要判斷標(biāo)準(zhǔn)為花粉粒球形，淡黃色，直徑約32 μm，外壁有刺、較尖，適用于將款冬花粉碎成細(xì)粉入藥的制劑。薄層鑒別項(xiàng)目以款冬花對(duì)照藥材為對(duì)照，供試品薄層色譜相應(yīng)位置上應(yīng)檢出與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的斑點(diǎn)。該方法可用于以細(xì)粉入藥或提取入藥的成方制劑。但國家標(biāo)準(zhǔn)中，僅有3個(gè)含款冬花的成方制劑中設(shè)置了該項(xiàng)目。而川貝雪梨糖漿、川貝雪梨膏、復(fù)方桔梗止咳片等，處方中僅有包括款冬花在內(nèi)的5 味藥。根據(jù)中成藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定原則，專屬性鑒別項(xiàng)目應(yīng)涵蓋處方中2/3以上的藥味，然而由于上述成方制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂年代比較久遠(yuǎn)，受當(dāng)時(shí)認(rèn)識(shí)和條件的限制，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目設(shè)置相對(duì)簡(jiǎn)單，已經(jīng)不適用于當(dāng)前藥品質(zhì)量監(jiān)管工作的需要，亟須提高完善。

表7 含款冬花的成方制劑專屬性鑒別項(xiàng)目

3.2 含量測(cè)定項(xiàng)目

款冬酮是款冬花的特征性倍半萜類成分，可作為評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量的標(biāo)志性成分，《中國藥典》2020年版中款冬花藥材和飲片的質(zhì)量標(biāo)志物均為款冬酮。但在國家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載的64 種含款冬花的成方制劑中，均未見款冬酮含量測(cè)定項(xiàng)目。根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定經(jīng)濟(jì)合理的原則，對(duì)于方中主藥、貴細(xì)藥、投料較少的藥味，應(yīng)當(dāng)設(shè)置相應(yīng)的含量測(cè)定項(xiàng)目。建議對(duì)以款冬花為君藥或者處方中款冬花投料較少的成方制劑開展標(biāo)志性成分款冬酮的含量測(cè)定研究，有選擇性地納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，以便有效地反映款冬花在成方制劑生產(chǎn)中的投料狀況。

3.3 肝毒性吡咯里西啶類生物堿（PAs）限量檢查項(xiàng)目

PAs 廣泛存在于多種植物中，此類生物堿，如吡咯啶環(huán)1，2 位為雙鍵則具有肝臟毒性，稱為肝毒性吡咯里西啶生物堿（HPAs），可引起不可逆的肝細(xì)胞損傷，并導(dǎo)致肝竇阻塞綜合征、肝巨細(xì)胞癥、肝纖維化及肝硬化等不良后果[22]?？疃ê械腍PAs 主要包括克氏千里光堿（senkirkine）、千里光寧堿（senecionine）及其N?氧化物（N?oxide?senecionine）等[23]。生品款冬花中克氏千里光堿質(zhì)量分?jǐn)?shù)約為40 μg·g-1，千里光寧堿和N?氧化千里光寧堿質(zhì)量分?jǐn)?shù)約為1 μg·g-1，炮制過程可影響HPAs的含量，蜜炙后N?氧化千里光寧堿和克氏千里光堿含量呈下降趨勢(shì)，千里光寧堿呈上升趨勢(shì)，PAs類化學(xué)成分總質(zhì)量分?jǐn)?shù)約為20～100 μg·g-1[24]。PAs在國際上受到嚴(yán)格管控，歐洲藥品管理局下設(shè)的草藥委員會(huì)將中草藥中攝取PAs的安全劑量制定為0.35 μg·d-1，按《中國藥典》2020年版推薦的款冬花每日服用劑量5～10 g計(jì)算，每日口服款冬花導(dǎo)致的PAs攝入量為200～1000 μg，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過歐盟制定的安全標(biāo)準(zhǔn)，如服用周期較長或經(jīng)常服用，存在較大的用藥風(fēng)險(xiǎn)[25]。目前，款冬花及其炮制品中含有的HPAs帶來的用藥安全風(fēng)險(xiǎn)被逐漸認(rèn)識(shí)并受到關(guān)注，但《中國藥典》2020 年版（一部）收載的款冬花及其炮制品及國家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載的款冬花相關(guān)成方制劑項(xiàng)下，沒有對(duì)該類成分的限量控制和風(fēng)險(xiǎn)提示，長期服用該藥存在較大的用藥安全風(fēng)險(xiǎn)，建議在藥材標(biāo)準(zhǔn)中盡快補(bǔ)充建立對(duì)HPAs的限量檢查及服用的風(fēng)險(xiǎn)提示，對(duì)含款冬花的成方制劑開展HPAs限量研究，完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，保障人民用藥安全。

4 功能主治

整理含款冬花的成方制劑的功能主治，結(jié)果見表8。有止咳定喘表述的占94%，有化痰祛痰表述的占83%，有清肺、潤肺、宣肺或類似表述的占62%，可見，款冬花主要應(yīng)用于此類病癥。另外，款冬花還可與其他藥味組方，應(yīng)用于理氣、疏風(fēng)、養(yǎng)陰、散寒、清熱、消炎、生津利咽等。

表8 含款冬花的成方制劑的功能主治

5 注意事項(xiàng)及禁忌證

含款冬花成方制劑的注意事項(xiàng)及禁忌證主要包括飲食禁忌、病癥禁忌及孕婦禁用，結(jié)果見表9。建議在服用期間嚴(yán)格遵守禁忌。在64 項(xiàng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，有45 個(gè)成方制劑沒有任何禁忌證、注意事項(xiàng)或不良反應(yīng)記錄，但處方、用法卻與有相應(yīng)規(guī)定的藥品類似。提示上述45 個(gè)成方制劑缺乏用藥安全性相關(guān)的研究，存在較高的服藥風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于此類藥品應(yīng)加強(qiáng)禁忌證、過敏反應(yīng)、不良反應(yīng)的研究，從而降低用藥風(fēng)險(xiǎn)，提高患者服藥安全性。

表9 含款冬花的成方制劑的注意事項(xiàng)

6 結(jié)語

本文對(duì)國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中含款冬花的64 個(gè)成方制劑的藥味數(shù)、劑型、制備方法、功能主治及注意事項(xiàng)等進(jìn)行了歸納總結(jié)。可根據(jù)功能主治進(jìn)一步研究款冬花中天然產(chǎn)物的藥理活性，促進(jìn)款冬花相關(guān)新藥的開發(fā)利用，合理增加臨床適應(yīng)證。同時(shí)，在中藥成方制劑生產(chǎn)中，應(yīng)優(yōu)化提取工藝，鼓勵(lì)新技術(shù)在藥品生產(chǎn)和劑型研制方面的應(yīng)用，促進(jìn)傳統(tǒng)處方在新劑型的運(yùn)載下提高生物利用度，減輕患者服藥痛苦。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置中，專屬性鑒別檢查、含量測(cè)定及HPAs 限量檢查項(xiàng)目缺失，在綜合評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量，保障藥品安全、有效、質(zhì)量可控方面發(fā)揮的作用還很有限，亟待開展質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提升研究，促進(jìn)含款冬花的成方制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)逐步完善。