中藥藥理學的原子分子研究方法

張錄楠 馬銘 靳洪濤 袁繼龍 王建 王春江 賈濤 郭燕川 楊桂芳 胡海龍 錢莉民

摘要：以原子分子物理學和量子化學為理論支撐、應用X線光譜技術做為實驗技術，對中藥藥理學開展原子層面的電子結構研究，以原子層面電子結構的視覺，解析中藥物質基礎藥理學的作用機理，以期應用新的研究方法及現(xiàn)代的科學理論與語言解析中藥機理，形成中藥領域新的研究方法和新理論。

關鍵詞：原子分子;電子結構;中藥藥理學;X射線發(fā)射譜;分子體系;量子化學

Atomic and molecular research methods of pharmacology of traditional Chinese Medicine

ZHANG Lunan1， MA Ming2， JIN Hongtao3， YUAN Jilong4，WANG Jian5，

WANG Chunjiang6， JIA Tao7， GUO Yanchuan2， YANG Guifang8，

HU Hailong8， QIAN Limin1

1、Anhui Fanya Sipaite Spectroscopy Co.， Ltd.， Anhui 241001， China

2、Technical Institute of Physics and Chemistry， CAS， Beijing 100190， China

3、Institue of Materia Medica Chinese Academy of Medical Science，Beijing 100050， China

4、Liaoning Provincial People's Hospital， Shenyang 110008， China

5、Canadian Light Source Inc， University of Saskatchewan， SK S7N 2V3， Canada

6、Northeast International Hospital， Shenyang 110008， China

7、Beijing Fanya Sipaite Science and Technology Co.， Ltd.， Beijing 100085， China

8、Fuzhou University，F(xiàn)ujian Fuzhou 350108，China

Abstract：With atomic and molecular physics and quantum chemistry as the theoretical support and X-ray spectroscopy as the research method， to study the atomic electronic structure of traditional Chinese medicine （TCM）pharmacology，Based on the vision of the atomic electronic structure， this article ?analyzes the material basis and pharmacological mechanism of TCM. In order to analyze the mechanism of TCM by using of ?new research methods and modern scientific theories and language， to form a new research method and new theories in the field of TCM.

Key words： Atom and molecule; Electronic structure; ?Pharmacology of traditional Chinese Medicine; X-ray emission spectrum; ?Molecular system;Quantum chemistry

中醫(yī)藥以整體、動態(tài)和辨證的思維方式認識生命與疾病的復雜現(xiàn)象，具有不可否認的科學性和合理性。但是中醫(yī)藥規(guī)律更多的是在宏觀表象的經驗總結上，缺乏現(xiàn)代科學技術的解析，難以被現(xiàn)代社會特別是國際社會普遍理解和接受（1）。中藥復方是一個極其復雜體系，中藥復方化學成分的高度復雜性和中藥復方藥效物質基礎的不明確性，是目前中藥藥理學面臨的研究重點，藥效物質基礎與生物機體兩大系統(tǒng)復雜的相互作用研究，更是中藥藥理學所面臨的極大挑戰(zhàn)（2）。

雖然西方現(xiàn)代醫(yī)藥在劑量和毒性方面存在明顯的缺陷，但是由于在分子機制方面有一套能夠自圓其說的理論與實踐結果，在療效方面可以立竿見影，近200年來逐漸成為了主宰世界醫(yī)療領域的主流醫(yī)藥技術（3）。

運用現(xiàn)代科學技術手段研究中藥內在規(guī)律和本質，揭示其科學內涵，實現(xiàn)中藥研究的理論科學化、技術現(xiàn)代化、標準規(guī)范化、描述客觀化，已成為亟待解決的科學問題。

1 研究現(xiàn)狀

中藥藥理學是中藥研究中最活躍的領域。近些年來，在活性成分篩選研究、生物技術研究、藥理現(xiàn)代化研究、中藥復方制劑研究、中藥系統(tǒng)生物學研究、質量控制技術研究等等方面，采用了一系列的現(xiàn)代化等技術和方法。特別是在化學鑒定的研究方法，已經進入到了以核磁共振、質譜、X射線衍射等現(xiàn)代光譜技術為主導，以及各種光譜、質譜技術連用的階段（4），采用了紅外光譜 （IR）、拉曼光譜（Raman）、核磁共振 （NMR）、X射線熒光光譜 （XFS）、等離子體發(fā)射譜（ICP-MS）、X-射線衍射 （XRD）、電子衍射 （ED）、中子衍射 （ND）等，同時已經有研究者利嘗試X射線電子能譜（XPS）（5）、同步輻射X射線熒光法（SR-XRF）、X射線吸收譜技術（XAS）等技術（6），量子化學理論計算等方法（7，8，9）。

盡管如此，中藥藥理學的研究還是局限在分子層次，無法解析藥效物質基礎與生物機體兩大系統(tǒng)復雜的相互作用機理。張伯禮院士（10）認為要特別注重對物質基礎和生物體內極微量及不同形態(tài)、價態(tài)的化合物新的檢測方法的開發(fā)和應用，開展中藥在體內形態(tài)及不同價態(tài)的藥效學、毒理學、藥代動力學等基礎課題的綜合系統(tǒng)研究，包括形態(tài)結構、價態(tài)配位、動態(tài)代謝、量效關系、毒效機制等，解析各類問題間的邏輯關系，探討應用新的方法技術，形成新的解決方案。

實踐證明，對于比化學藥更為復雜的中藥藥理學體系的研究，僅僅依靠現(xiàn)有的分子層次研究方法，已經很難獲得滿意的研究成果，需要在現(xiàn)有的研究基礎上，探討建立新技術和新方法，在原子層面開展研究，特別是通過對原子層面內殼層電子結構實驗解析，通過原子分子物理學和量子化學等理論計算雙重驗證，通過中藥藥理學理論的研究，形成中藥藥理學新的研究方法。

2 中藥藥理學的原子分子研究方法與原理

中藥藥理學的原子分子研究方法，其核心是應用原子分子物理學和量子化學、中藥藥理學等作為理論支撐，運用X射線光譜技術對分子體系內原子的電子結構進行實驗解析，同步獲得原子分子物理學和量子化學理論計算的驗證，實現(xiàn)對藥理學機理的解析。這是一個從中藥物質基礎分子體系到生物分子體系、從分子結構到形態(tài)、價態(tài)、原子的電子結構、表面效應與量子效應等不同層面，進行系統(tǒng)深入解析的過程，也是一個從實驗到理論計算雙重驗證的過程。

分子是物質中能夠相對穩(wěn)定獨立存在并保持該物質物理化學特性的最小單元，分子是由原子構成的?，F(xiàn)代科學已經證明，電子結構決定了物質的性質（11）。

應用X射線光譜技術，諸如顯微掃描透射X-射線顯微鏡（STXM）技術、X射線電子能譜（XPS）、X射線吸收譜（XAS）、X射線發(fā)射譜（XES）和X射線共振非彈性散射（RIXS）等技術，可以對中藥物質基礎和生物機體的分子結構中原子的電子行為開展研究，獲得在原子與電子結構水平的X射線光譜實驗與解析結果。

中藥藥理學原子分子研究方法的技術路線：

在中藥藥理學的復雜分子體系中開展原子分子研究，是中醫(yī)藥科學的前沿課題，也是探索其藥理學機理的必經之路。雖然我國目前還缺少相關方面的研究基礎和實踐，但是世界上許多科學家已經開始了一些有益的嘗試（12-21），比較普遍的是應用X射線吸收譜XAS技術開展在植物藥、礦物藥、漢方藥、化學藥等等方面的研究。

以X射線共振非彈性散射技術RIXS為標志的X射線光譜技術，是在原子水平解析電子結構的強大工具，具有在原子層面對電子結構精細解析的強大能力。原子分子物理學及量子化學理論，是微觀基礎研究領域成熟的科學理論，已經極大地推進了物理學、化學、材料學、生物科學等自然科學領域的科學進步，是當前在原子分子領域應用最廣泛的科學理論。X射線光譜技術中，X射線掃描透射顯微鏡STXM技術可以滿足在<6nm分辨率下獲得樣品的形貌及光譜信息;X射線電子能譜的XPS技術，可以獲得電子能級及能帶的信息;X射線吸收譜XAS，是研究原子鄰近結構敏感局域的原子間距、配位數(shù)和原子均方位移等參量的最佳工具;由于X射線發(fā)射譜XES技術原理是光子進和光子出的“雙光子過程”，因此XES可以獲得原子芯能級電子占有態(tài)和電子軌道的信息;特別是采用選擇性光子激發(fā)的方式改變入射光能量，這時的XES可以用X射線共振非彈性散射RIXS技術來描述。RIXS總振幅由 Kramers-Heisenberg公式確定 ，為各散射通道的振幅之和 ，在原子單位下有（22）：

其中，I（Em）是共振散射強度分布。g表示基態(tài)，n表示中間態(tài)，f表示終態(tài)。D是偶極子算符。Einc是入射光子的能量，En和Eg分別是中間態(tài)和基態(tài)的能量。Γ 表示中間芯激發(fā)態(tài)的壽命寬度。

在RIXS過程中入射光頻率和散射光頻率必須滿足能量守恒定律。由此可知，RIXS光譜技術具有以下特點：

（ 1）由于入射光子能量較高 ，吸收往往產生原子芯能級 （core levels）的激發(fā) ，且在入射光子能量與原子內電子芯態(tài)至未占有態(tài)躍遷能量相等時 ，相應的散射通道振幅出現(xiàn)共振效應，即在RIXS過程中散射截面被增強。因而 ， RIXS具有很好的原子選擇性。

（ 2） RIXS過程往往為電子Raman效應引起，并同時為選擇定則控制，初始態(tài)μ和終態(tài)n必須滿足這些選擇定則。因此， RIXS方法可以用來確定分子占有和未占有軌道的位置、對稱性等等電子結構信息。

（ 3）由于散射光一般亦為貫穿能力較強的短波長輻射，因此這一方法不僅可以象XPS那樣應用于表面研究 ，而且能夠得到體 （ bulk）或掩埋 （ buried）層物質結構的信息。

各項X射線光譜技術的基本功能由圖2給出（22）：

中藥特別是復方中藥大多是由多種成分構成的分子結構，即使相同成分經復合后，在不同條件下也可能呈現(xiàn)不同的物理化學關系：復合物中元素之間既可能有物理堆積、又可能存在某些關聯(lián)元素之間的化學鍵合等狀態(tài);相同成分不同制作方法形成不同的藥物形態(tài)，例如丸、丹、膏、散、湯劑等，其藥理學機理表現(xiàn)出了明顯的差異性。由于建立在中藥物質基礎分子層面現(xiàn)有研究手段只能得到中藥物質基礎整體分子狀態(tài)信息，無法獲得原子層面的電子結構信息，在微納及原子電子結構層面研究已經顯得力不從心。

在自然科學領域，長時間人們曾認為C60與過渡族金屬的化合物只能形成碳化物，不具有新的物理化學性質。錢莉民（22）應用XAS、XES及RIXS技術及量子化學理論對C60-Ti復合物的LUMO和HOMO區(qū)域的芯能級電子結構進行了解析，發(fā)現(xiàn)了在一定條件下C60-Ti可以成鍵，形成具有物理性質的化合物，驗證了成鍵部位大多是C60的五環(huán)和六環(huán)，證明了相同元素在不同條件下化合可以具有不同的物理化學性質，并得到了量子化學理論計算的驗證（如圖3）。

3 中藥藥理學的原子分子研究方法應用探討

在中藥藥理學應用原子分子研究方法，是從中藥物質基礎的分子體系到生物分子體系、從分子結構到形態(tài)、價態(tài)、原子的電子結構等不同層面系統(tǒng)深入的解析，包括形態(tài)結構、價態(tài)配位、電子結構特性、表面效應與量子效應、動態(tài)代謝、量效關系、毒效機制等，開展藥效學、毒理學、藥代動力學等綜合系統(tǒng)研究，解析各類問題間的邏輯關系，探討其機理，也是一個從實驗到理論計算雙重驗證的過程。

3.1 國內的研究基礎

國內研究者已經嘗試應用了中藥藥理學原子分子研究方法中的相關技術，開展了中藥物質基礎的研究。郭艷芳（5）應用XPS技術對中藥雄黃進行了研究，李玉鋒（23）等應用 X 射線吸收譜（包括 X 射線吸收近邊結構 XANES 與擴展 X 射線吸收精細結構 EXAFS）等技術，在礦物類中藥汞的化學形態(tài)分析、汞的分布與轉化及汞與有機質、蛋白質的相互作用等方面開展了研究，關君等（8，24，25）應用量子化學理論對中藥雄黃、大黃素、烏頭堿等開展了研究，這些都為應用與開展中藥藥理學的原子分子研究方法，提供了良好的基礎。

在礦物類中藥雄黃的成分研究中，曹帥等（26）應用 X 射線衍射技術對炮制前后的雄黃進行分析，發(fā)現(xiàn)雄黃藥材和雄黃飲片均為 α 雄黃（ AsS） 和 β 雄黃（ As4 S4 ）的混合體，雄黃的主要成分As4 S4，關君等（24，27）應用量子化學方法的研究結果認為雄黃的主要成分為As4 S4，這是迄今大多數(shù)科學家比較認可的研究結論。即便如此，就雄黃的化學成分中As4 S4 而言仍然可能存在多種同分異構體。當前在雄黃成分及分子結構依托的XRD實驗分析方法，存在只能證明一個物相的存在而不能證明一個物相不存在的局限性，科學家認為具有某些物相的雄黃可能會存在但XRD實驗分析方法無法檢測出來的狀況，致使某些As4 S4 異構體至今仍然未能被發(fā)現(xiàn)。

發(fā)現(xiàn)更多的和穩(wěn)定的As4 S4 異構體是當前研究雄黃的關鍵點之一。由于現(xiàn)有研究方法的局限性，很難準確確定雄黃的成分，即便對雄黃配伍減毒的作用機制存在多種推測，也很難深入系統(tǒng)地闡釋雄黃的作用機制并獲得進一步實驗驗證。

3.2 在活性成分研究中的應用

活性成分研究是中藥藥理學研究的一個重要課題。在原子層面開展中藥藥理學研究，通過研究物質基礎電子精細結構，可以更加精確地確定中藥物質基礎的活性成分，有利于物質基礎藥效有效成分與活性關系相關聯(lián)的深入研究。

在植物源香豆素藥用價值研究中，已經發(fā)現(xiàn)其具有多種生物活性，對于治療癌癥等疾病有比較確切的藥用效果。Kinga ?OstrowskaKinga Ostrowska（21）等人在對植物衍生香豆素及其合成類似物的細胞毒性活性研究中，應用X射線近邊吸收譜XANES和擴展X射線吸收精細結構技術EXAFS，發(fā)現(xiàn)了金屬配合物比母體配體更加具有活性，并得到了電子結構的實驗驗證。金屬特別是銅等過渡金屬的參與，使得金屬配合物活性變得更加活躍。應用EXAFS技術提供的Cu（II）陽離子附近的局部原子序信息，發(fā)現(xiàn)銅是以+2價氧化態(tài)存在于配合物中的（圖4）。

由于XAS光譜的指紋特性，吸收邊能量位置的變化反應了原子化學態(tài)變化。圖5顯示，離子鍵形成過程中電荷轉移會影響吸收邊緣位置，并導致CuO和乙酰衍生物（2）、（3）配合物隨著離子態(tài)增加而向更高的能量轉移。

3.3 在復雜分子體系研究中的應用

中藥復雜分子體系的研究，其難度之大仍然面臨巨大的挑戰(zhàn)，其中機體內源性生物活性物質、微量及超微量、水溶性、不穩(wěn)定成分等方面是令人望而生畏的領域。各種成分溶解度是關系到藥理學機理、藥物在體內吸收及生物利用度的關鍵，獲得準確的分子結構及性質是藥理學研究的前提。中藥的一種常見傳統(tǒng)形態(tài)為液體，是復雜的分子體系，在復雜分子體系的研究中，水及溶液的分子體系具有特殊性，雷海民（28）等也采用化學超分子理論對其進行研究。傳統(tǒng)的理論認為甲醇通?？梢酝耆苡谒?，因而必然在分子水平的基礎上均勻混合。就“甲醇-水是均勻混合物”這個結論，Joseph Nordgren（29）等人對甲醇-水混合物進行了原子層面電子結構的研究。通過應用XAS、XES和RIXS技術研究中發(fā)現(xiàn)，在甲醇-水混合物吸收譜的前邊低能區(qū)出現(xiàn)了一些未知的信號曲線（見圖5），不符合成為均勻混合物的條件;根據(jù)XAS中發(fā)現(xiàn)特征峰，應用XES及RIXS技術對圖9標記的A～A’-- 區(qū)域進行選擇性激發(fā)，觀察到甲醇-水混合物發(fā)射譜的主發(fā)射峰隨著共振激發(fā)能量的失調（detuning）變窄，525 eV處強度衰減和發(fā)射峰向彈性峰的相反方向偏移，表明甲醇-水混合物中有新的化學物種存在（圖6）。X射線光譜技術實驗證明了甲醇和水的混合并不是均勻的混合物，而是在它們的混合物中有新的物種產生。量子化學的理論計算，驗證了上述實驗的結論。X射線光譜技術對深入研究中藥復雜的分子體系或復雜的化學混合物是極其有效的工具。采用RIXS技術的選擇性激發(fā)方法，可以觀測到費米能級區(qū)域或導帶與價帶間細微的電子結構變化。此外，XES、RIXS技術也非常適用在液體和溶液性質的研究中，這對于中藥物質基礎多原子、多形態(tài)的研究具有極其重要的意義。

3.4 在藥動學研究中的應用

中藥藥理學的研究，從根本上是物質基礎與生物機體作用機理和規(guī)律的揭示，是根據(jù)其組成各種效應分子與其機體大分子之間相互作用的結果。揭示其作用機理和作用規(guī)律，藥物劑量狀態(tài)是藥物傳遞系統(tǒng)中最常見問題之一，應用諸如紫外-可見、熱重分析等許多傳統(tǒng)方法可以測量藥物載體中的載藥量，但是基于上述傳統(tǒng)技術無法揭示藥物傳遞和藥物進一步釋放過程所必需的藥物分子的完整性和藥物分布特性。對藥物載體在載藥前后的局部化學狀態(tài)變化進行STXM成像同時完成XANES光譜技術的表征，是一種先進技術。王建等人（14）應用STXM成像及XANES光譜技術同步對裝載模型藥物布洛芬（Ibuprofen IBU）單個硅酸鈣（Calcium silicate hydrate CSH）介孔微球化學狀態(tài)進行了研究，通過STXM成像和XANES光譜技術對C、O、Si的K邊和Ca L邊吸收譜表征和探測，發(fā)現(xiàn)了Ca L3，2 邊的樣品亞微米區(qū)域的電子結構狀態(tài)和化學結構狀態(tài)的特性。掃描透射x射線顯微鏡STXM以納米尺寸的X射線束及透射模式，表征了化學環(huán)境中元素吸收邊的特征。該光譜顯微學信息即可以提供單一納米結構近邊區(qū)域的成像，又可以提供該區(qū)域詳細的吸收光譜信息，通過光譜特征 （能量變化峰值、強度變化、新特征消失等）的顯著變化，對探測目標原子周圍環(huán)境的輕微變化非常敏感，可以同時獲得藥物分子鍵合狀況、加載過程前后狀態(tài)及其分布狀態(tài)的信息，非常適用于藥動學研究（見圖7）。

3.5在毒理學研究中的應用

中藥體內代謝的后果之一是可能生成具有不同性質的反應活性的產物，對人體產生直接或間接的作用?？拱┧幬镯樸K和卡鉑是治療多種癌癥的主要藥物，順鉑在血液中產生含鉑的水解產物被認為是比母體藥物的毒性更大。為了減少順鉑固有毒性，減輕順鉑毒副作用的策略是通過共同給藥即“改善藥物”，在體內選擇性地滅活這些水解產物。對哺乳動物類典型生物和人類的大量研究表明，含硫藥物，如硫代硫酸鈉，在消除順鉑毒副作用方面有效。哺乳動物血漿體外研究表明，順鉑可能與硫代硫酸鹽反應，產生可能含有Pt-S鍵的復合物。當哺乳動物血漿中添加順鉑和N-乙酰半胱氨酸、D-甲基苯胺或L-谷胱甘肽，也可能形成具有Pt-S鍵的復合物。為了解析血漿中與順鉑形成的硫代硫酸鹽復合物的化學性質和藥物機理，Melani Sooriyaarachchi（30）、O. E. Polozhentsev，（31）等人通過應用XAS技術和量子化學的理論來解析順鉑和硫代硫酸鹽在哺乳動物及人體內的生物活性特征，驗證了含有硫代硫酸鹽和順鉑溶液在生物體內的毒性水解產物滅活機理（見圖8），獲得了體內代謝脫毒的預期結果。

X射線EXAFS吸收譜來自于附近原子的光電子后向散射，可以在吸收原子周圍形成一個局部徑向結構。近邊光譜中的強吸收來自于拉波特允許（Δl=±1）芯電子向束縛態(tài)的躍遷。在上述研究中使用了Pt L3邊與2p3/2激發(fā)，其活躍的電子躍遷具有實質性的d軌道特性。其中，圖9中是順鉑（---）Pt L3和硫代硫酸鹽處理后的順鉑（—）臨床溶液制備的Pt L3的X射線吸收近邊光譜。經硫代硫酸鹽處理后的光譜可以看到Pt L3向高能量的方向偏移，為順鉑毒性水解產物在體內失活提供了結構基礎。

圖9和表1的分析表明，EXAFS衍生的4配位數(shù)和EXAFS衍生的Pt-S鍵長度為2.30A，都抗氧化。X射線吸收光譜的實驗結論是，所研究的復合物是一個四硫磺酸Pt（II）實體。加入PbS緩沖液中產生鉑-硫代硫酸鹽復合物，該復合物與之前在50min時間點的等離子體中觀察到的物種直接相似。盡管在體內使用了非常高水平的硫代硫酸鹽，但四核體復合物可能實際上不會在體內形成。實驗結果表明，硫代硫酸鹽與鉑的結合模式是通過外部硫原子形成，其作用模式是硫代硫酸鹽將這些水解產物隔離并失活，使一些未隔離的鉑類物質具有抗癌活性，并產生相應有益的治療效果。除此之外，固體順鉑的和順鉑的臨床制劑光譜非常相似，而且與不含H2S混合物溶液的反應表明，與硫代硫酸鹽反應后順鉑的Pt（II）氧化狀態(tài)不變。

4 展望

開展中藥藥理學原子分子研究，是一項新的研究方法，有助于在原子層次電子結構水平解析中藥藥理學機理，獲得中藥藥理學在原子分子水平的研究與解析，有助于中藥復方化學成分高度復雜性及中藥復方藥效物質基礎不明確的關鍵課題的解析。借助新的技術和新的方法，有助于應用現(xiàn)代科學語言詮釋中醫(yī)藥理論并賦予中醫(yī)藥在現(xiàn)代意義上的科學內涵，有助于推動中醫(yī)藥的現(xiàn)代化研究進程，提升中醫(yī)藥的現(xiàn)代化水平。

進入微納與原子時代，原子層面的研究技術和方法已經走進更多的科研領域，成為更多的科技人員強有力的工具。世界各地許多大科學裝置如同步輻射光源已經提供了多方位多層次的服務，瑞典MAX IV光源、加拿大薩斯喀徹溫大學光源等，都可以提供X射線光譜技術的實驗服務。國內的三大光源也正在逐步完善基礎設施及實驗設備，為科學研究逐步擴大服務范圍和服務機時。具有實驗室光源（home-made）獨立實驗室目前也在積極建設中，這些都為在原子層面開展中藥藥理學物質基礎電子結構的研究提供了良好的機遇和條件。

在中藥藥理學開展原子分子研究的過程中，還有助于建立中藥藥理學的原子分子理論模型，創(chuàng)立中藥藥理學原子分子學理論及中藥藥理學量子化學理論，在集成多學科理論與技術的基礎上，建立符合中醫(yī)藥特點的中藥方法學體系，這是中藥研究的科學目標。

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第一作者：張錄楠，中國人民大學，

通訊作者：錢莉民，瑞典烏普薩拉大學物理學博士，高級工程師，主要方向：X射線共振非彈性散射（RIXS）理論與實驗技術