抗血管生成治療鼻咽癌的臨床研究進展

文小芝

摘要：隨著空氣污染不斷加劇，鼻咽癌發(fā)病率持續(xù)上升，對于該病的治療引起了廣泛關(guān)注。臨床常給予的放療及化療技術(shù)在病程較短、癥狀較輕患者治療中取得了一定療效，但其針對加重期及轉(zhuǎn)移期的患者作用較局限。隨著臨床醫(yī)學(xué)技術(shù)的進步，抗血管生成治療開始廣泛應(yīng)用于各個系統(tǒng)惡性腫瘤治療中，同時該技術(shù)在長期應(yīng)用中療效顯著且安全性較理想。在化療及放射治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合運用抗血管生成技術(shù)能改變腫瘤微環(huán)境，提升治療效率。為此，文章就近些年來發(fā)表文獻綜述結(jié)合我院實際應(yīng)用情況作如下總結(jié)。

關(guān)鍵詞：抗血管生成;鼻咽癌;化療;研究進展

【中圖分類號】 R766.3 【文獻標識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）05--01

鼻咽癌主要病變部位在鼻咽腔頂部及側(cè)壁，其在鼻咽喉惡性腫瘤中發(fā)病率最高，患者常有鼻塞、聽力下降、復(fù)視、耳悶堵感及頭痛等癥狀[1]。該病主要病因為EB病毒感染及遺傳等，好發(fā)于長期食用腌制食品、有鼻咽癌家族史等人群[2]。據(jù)統(tǒng)計[3]，鼻咽癌發(fā)病有明顯的地域性及種族性，其中黃種人發(fā)病率最高，白種人極少患有該疾病;我國華南地區(qū)發(fā)病率較其他地區(qū)高;該病男性發(fā)病率高于女性且多見于40以上人群。鼻咽癌對放射治療及化療有較高敏感度，故該治療是鼻咽癌的首選治療方法，但由于該病治療周期長、復(fù)發(fā)率高，長期化療及放療可引起患者腦損傷、肢體功能障礙等一系列并發(fā)癥，因此有研究[4]提出抗血管生成治療聯(lián)合化療及放射治療的方式能有效緩解癥狀并延緩病情發(fā)展，本文章就血管生成在鼻咽癌患者治療中的研究進展做以下綜述，現(xiàn)報道如下：

1抗血管生成治療定義及主要作用機制

抗血管生成是一種全新的靶向治療策略，即該治療能打擊腫瘤周圍的組織血管，最大限度地抑制轉(zhuǎn)移和殺滅腫瘤因子。該技術(shù)強調(diào)與血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）特異性結(jié)合，抑制其與受體相互作用，發(fā)揮其對腫瘤周圍血管的多重作用[5]。

使現(xiàn)存的腫瘤血管衰退作用：斷絕腫瘤細胞生長所需氧氣和其他營養(yǎng)物質(zhì)。該理念于1971年福克曼提出，并對其原因及機制作出了詳細闡述[6]。在正常細胞生長環(huán)境下，血管的生成及發(fā)展受到了多重因子的干預(yù)，使其各項功能有規(guī)律的運作[7]。腫瘤細胞在生長過程中會爆發(fā)出大量VEGF，破壞了周圍組織血管生長規(guī)律，使其出現(xiàn)高速增殖的情況且侵襲力較強?？寡苌勺钄嗔薞EGF釋放，隔斷了其對腫瘤細胞的營養(yǎng)補給，故其能有效延緩病情發(fā)作。

使現(xiàn)存的腫瘤血管趨于正常作用：降低各腫瘤組織間的壓力，提高化療藥物向腫瘤組織傳送效率，提升化療效力，從而對腫瘤細胞的生長及轉(zhuǎn)移起到持續(xù)抑制的效果[8]。有研究[9]提出抗血管生成治療不僅僅有抑制腫瘤血管生成作用，同時其重視血管正常化的作用，即通過在一定時期內(nèi)抑制VEGF分化，達到提升血管周圍細胞膜水平的效果，從而恢復(fù)腫瘤血管的活性，最終提升腫瘤對發(fā)射及化療的敏感度，最終達到提升治療效率的目的。

2腫瘤微環(huán)境概念

該概念是指腫瘤的生長過程中，腫瘤細胞與細胞外間質(zhì)共同作用下形成的特殊生長環(huán)境，這一環(huán)境內(nèi)主要具有內(nèi)供血不平衡、間質(zhì)壓力較高、營養(yǎng)物質(zhì)匱乏等特點。這些特點即是阻礙臨床治療順利進行的主要因素，故有研究[10]提出治療不僅需從化療及放療入手，同時要重視對腫瘤微環(huán)境的干預(yù)，從根源上解決腫瘤分化快、復(fù)發(fā)率等問題。

3常用的抗血管生成治療藥物

3.1貝伐珠單抗

該藥是最早應(yīng)用于腫瘤抗血管生成藥物之一，其通過特殊的生物學(xué)作用影響血管的滲透、增生作用，同時可對內(nèi)皮細胞的存活及遷移產(chǎn)生一定干預(yù)，從而達到控制腫瘤血管生成及遷移等效果[11]。舒宏博，金風(fēng)[12]的研究選取40例樣本，對比單獨用貝伐珠單抗治療及聯(lián)合化療、放療的治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用可提高抗腫瘤療效且患者無明顯不適癥狀，原因主要在于貝伐珠單抗能降低腫瘤內(nèi)部的組織間隙壓力且可強化藥物在組織內(nèi)的滲透作用。同時有另一項研究[13]選取若干放射性腦壞死患者作為樣本，將其分為貝伐珠單抗治療組（觀察組）及糖皮質(zhì)激素治療組（對照組），結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組反應(yīng)率及治療效率明顯優(yōu)于對照組且放射性壞死面積縮減率高于對照組，進一步證明貝伐珠單抗是治療惡性腫瘤的有效用藥方式。

3.2阿帕替尼

阿帕替尼是一種抗VEGFR-2的小分子靶向藥物，該藥物主要通過高度選擇性競爭細胞內(nèi)受體-2的ATP結(jié)合位點，阻斷受體下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而達到抑制腫瘤血管生成效果，最終達到治療惡性腫瘤的目的[14]。鄒雄，王順蘭，劉友平等人的研究[15]運用阿帕替尼對復(fù)發(fā)性較強的晚期鼻腔癌患者進行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)用藥后患者疾病控制率較高，部分患者有蛋白尿、高血壓等并發(fā)癥，但癥狀均較輕，故阿帕替尼是治療鼻腔癌的常效藥，能有效提升治療效果，降低患者痛苦。

3.3阿柏西普

該藥屬于抗血管生成蛋白類藥物，主要通過與VEGF競爭性結(jié)合干預(yù)其生物效應(yīng)達到抑制腫瘤血管生成效果[16-17]。有研究[18]運用阿柏西普結(jié)合化療治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌，結(jié)果顯示患者病情得到了有效緩解，顯著延緩了腫瘤血管生成，研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)該藥用藥后不適反應(yīng)主要為口腔黏膜炎、口腔痛等，但此類癥狀較輕，不會對患者病情進展造成影響。

4抗血管生成聯(lián)合免疫治療

抗血管生成藥物能有效使現(xiàn)存的腫瘤血管衰退，從而斷絕腫瘤細胞生長所需氧氣和其他營養(yǎng)物質(zhì)，同時其具有將現(xiàn)存的腫瘤血管趨于正常的作用，可降低各腫瘤組織間的壓力，提高化療藥物向腫瘤組織傳送效率。通過上述效果有效改變機體免疫抑制狀態(tài)，為其聯(lián)合免疫治療提供了科學(xué)的理論基礎(chǔ)[19]。有研究[20]給予樣本阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠治療，結(jié)果顯示患者疾病得到有效緩解，且患者因化療及放療產(chǎn)生的免疫抑制狀態(tài)得到了顯著改善。目前仍有一系列聯(lián)合免疫類藥物治療的研究正一步開展，研究結(jié)果可為今后鼻腔癌的治療提供新的用藥選擇，值得期待。

5小結(jié)

抗血管生成治療有效鞏固了放療及化療的治療效果，降低了疾病復(fù)發(fā)的頻率，同時其與免疫治療的配合能充分綜合治療效果，提升患者體質(zhì)，為患者長期接受治療打下了穩(wěn)固基礎(chǔ)?？寡苌傻乃幬镌谥委熯^程中均有不同程度的并發(fā)癥，故需做好對患者的用藥指導(dǎo)，提升治療效率。同時隨著臨床醫(yī)療技術(shù)的不斷進步，各類新型的藥物及治療手段開始不斷提出，后期各種治療方式仍需要大規(guī)模臨床試驗，需在預(yù)防并發(fā)癥、降低復(fù)發(fā)率、減輕患者痛苦等方面作出深入探討。

參考文獻：

[1]趙銀，洪曉鴻，李康，等.ZNF582高甲基化通過調(diào)控黏附分子Nectin-3和NRXN3轉(zhuǎn)錄促進鼻咽癌轉(zhuǎn)移[J].癌癥，2021，40（2）：52-68.

[2]謝康，張鵬，黃雪梅，等.非高發(fā)地區(qū)初診遠處轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者生存及預(yù)后的單中心分析[J].中國腫瘤臨床，2021，48（1）：14-18.

[3]蔣豆豆，董佳文，胡德勝，等.乏氧條件下HIF-1α通過上調(diào)PD-L1促進鼻咽癌惡性發(fā)展的機制[J].腫瘤防治研究，2021，48（6）：570-575.

[4]C11，a novel fibroblast growth factor receptor 1（FGFR1）inhibitor，suppresses breast cancer metastasis and angiogenesis[J].中國藥理學(xué)報（英文版），2019，40（6）：823-832.

[5]魏雪玲，蘭美，彭新皓，等.鼻咽癌患者免疫功能狀態(tài)與EBV DNA的相關(guān)性及對預(yù)后的影響[J].腫瘤防治研究，2021，48（6）：600-606.

[6]ZONGRU JIANG，LI WANG，XUESONG LIU，et al.Discovery of a highly selective VEGFR2 kinase inhibitor CHMFL-VEGFR2-002 as a novel anti-angiogenesis agent[J].藥學(xué)學(xué)報（英文版），2020，10（3）：488-497.

[7]鐘敏鈺.抗血管生成靶向治療對紫杉醇致大鼠神經(jīng)病理性疼痛程度的影響[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2021，34（1）：41-45.

[8]許子宜，李峻嶺.晚期非小細胞肺癌抗血管生成藥物的聯(lián)合治療模式[J].中國肺癌雜志，2021，24（5）：357-364.

[9]YUYING ZHU，LIUQING YANG，JIAZHEN XU，et al.Discovery of the anti-angiogenesis effect of eltrombopag in breast cancer through targeting of HuR protein[J].藥學(xué)學(xué)報（英文版），2020，10（8）：1414-1425.

[10]呂全喜，賀敬豐.CTPI對非小細胞肺癌通過抗血管生成治療的評價研究[J].醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2021，31（2）：220-224.

[11]齊瑞麗，張勇丹，王華慶，等.免疫檢查點抑制劑聯(lián)合抗血管生成治療惡性腫瘤的作用機制[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2020，25（7）：664-668.

[12]舒宏博，金風(fēng)，吳偉莉，等.同期放化療聯(lián)合誘導(dǎo)或輔助時辰化療治療局部晚期鼻咽癌的臨床觀察[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2021，26（7）：615-621.

[13]劉友平，呂星，鄒雄，等.單純微創(chuàng)手術(shù)與調(diào)強放射治療原發(fā)性Ⅰ期鼻咽癌的療效比較[J].癌癥，2020，39（5）：201-212.

[14]陳昊，丁茹蕾，張榕邦，等.鼻咽癌放療患者放射性皮炎知信行現(xiàn)狀及行為影響因素分析[J].中國實用護理雜志，2021，37（12）：924-929.

[15]鄒雄，王順蘭，劉友平，等.經(jīng)鼻內(nèi)鏡鼻咽壞死清創(chuàng)聯(lián)合帶血管蒂鼻腔黏骨膜瓣修復(fù)術(shù)治療鼻咽癌放療后鼻咽壞死[J].癌癥，2020，39（6）：271-282.

[16]蒲艾琳，龍玲，吳春艷，等.EB病毒陽性晚期鼻咽癌患者行TCR-T治療的護理[J].護理學(xué)雜志，2021，36（12）：49-51.

[17]楊慧，陸穎，黃海欣，等.轉(zhuǎn)移性鼻咽癌一線化療后替吉奧維持治療的多中心隨機對照研究[J].中國腫瘤臨床，2021，48（1）：25-29.

[18]方楠，張俊安，孫俊旗，等.鼻咽癌原發(fā)腫瘤MRI-DWI聯(lián)合體積預(yù)測鼻咽部放化療近期療效[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2021，37（8）：1037-1040，1045.

[19]JIANGLONG YAN，DANDAN XIA，PAN XIONG，et al.Polyetheretherketone with citrate potentiated influx of copper boosts osteogenesis，angiogenesis，and bacteria-triggered antibacterial abilities[J].材料科學(xué)技術(shù)（英文版），2021，71（12）：31-43.

[20]丁平安，楊沛剛，田園，等.腹腔熱灌注紫杉醇聯(lián)合阿帕替尼、替吉奧化療對單純脫落細胞學(xué)陽性胃癌患者轉(zhuǎn)化治療效果[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2021，37（4）：486-492.

項目：廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生和計劃生育委員會自籌經(jīng)費科研課題申請書（合同號：Z20180138）

課題題目：基于表現(xiàn)擴散系數(shù)勾畫鼻咽癌頸部小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤靶區(qū)的相關(guān)研究