新冠特效藥離我們還有多遠(yuǎn)

花落

藥物臨床實(shí)驗(yàn)流程

新冠疫情爆發(fā)兩年多，影響了全球數(shù)10億人，人們寄以厚望的疫苗也沒能完全控制住疫情，于是，人們將期望轉(zhuǎn)移到特效藥上，要是特效藥面世，即使患病也能很快痊愈，我們就不用談疫色變了。那么，特效藥還有多久才能來呢？

我們已經(jīng)知道，病毒入侵細(xì)胞大致分為三個階段：進(jìn)入細(xì)胞、分裂復(fù)制、尋找下家，如果能人為干擾其中任意一步，也就達(dá)到了抗病毒的目的。制藥專家們也是相同的思路。

艾滋病病毒擁有打開人體免疫T細(xì)胞房門的“鑰匙”，當(dāng)它遇到T細(xì)胞時(shí)，會迅速在其細(xì)胞膜上打開一個僅供遺傳物質(zhì)RNA進(jìn)入的小口。然后艾滋病病毒會將自己的蛋白質(zhì)外殼拋棄，只剩RNA“只身”入住，在T細(xì)胞中開始肆意地分裂復(fù)制?？拱滩《镜乃幬锒鞣蝽f肽阻止了這種“空手入住”的無恥行為，它會與病毒的蛋白質(zhì)外殼結(jié)合在一起，當(dāng)病毒RNA想脫離外殼時(shí)，緊緊將其包裹起來。這樣一來，病毒RNA就無法進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部了。

我們說病毒在入侵人體細(xì)胞時(shí)是空手而來的，也就是說它要進(jìn)行分裂復(fù)制時(shí)也只能使用人體提供的物質(zhì)，包括合成DNA或RNA的原料核苷。因此，我們可以將一些假核苷提供給病毒，當(dāng)病毒使用這些假核苷合成遺傳物質(zhì)時(shí)，它后續(xù)的生理過程，比如復(fù)制、翻譯和裝配等，都無法正常進(jìn)行，病毒就會逐漸消失。這些“假核苷”稱為核苷類似物，包括瑞德西韋、拉米夫定等，它們對使用相似核苷原料的病毒都有一定作用。

因?yàn)椴《緺I寄生生活（營寄生生活：生活在其他活的生物體內(nèi)或體表，靠宿主為其提供營養(yǎng)物質(zhì)），一旦沒有了宿主，很快就會死去，所以阻止病毒尋找下家也是一項(xiàng)很常用的策略。當(dāng)流感病毒吸干了細(xì)胞的養(yǎng)分，需要離開細(xì)胞時(shí)，就會使用一把叫做神經(jīng)氨酸酶的“鑰匙”打開細(xì)胞大門，好讓子代病毒從細(xì)胞中逃脫，繼續(xù)尋找下一個受害者。抗病毒藥物奧司他韋正是負(fù)責(zé)對抗神經(jīng)氨酸酶，它切斷神經(jīng)氨酸酶讓其無法發(fā)揮作用，將病毒困死在一個細(xì)胞中。

也許你要說，既然已經(jīng)有這么多方法，這么多抗病毒藥，為什么沒有一種能用于抗擊新冠病毒呢？

這是因?yàn)椋《九c其它病原體——細(xì)菌或真菌不一樣，它們的遺傳物質(zhì)多變，不具有共同的結(jié)構(gòu)或蛋白，甚至在傳播過程中也在不斷變化，一種藥物無法對抗多種病毒，通過改造藥物也無法擴(kuò)大療效，人們能做的只有一對一的研究。

與新冠病毒的“鑰匙”匹配的細(xì)胞門鎖稱為ACE2，病毒通過解鎖進(jìn)入細(xì)胞，已有的抗病毒藥無法阻擋這一過程，因此想從阻斷病毒進(jìn)入細(xì)胞這個方向入手制藥，我們需要重新尋找可用的化合物。讓人意想不到的是，這個潛在的特效藥落在用于降血壓的藥物血管緊張素I頭上，它作為ACE2的受體，能代替新冠病毒與細(xì)胞結(jié)合，讓病毒無法打開門鎖進(jìn)入細(xì)胞，也許能減少細(xì)胞的傷亡。但是，這個藥物是否真的能治療新冠肺炎，又會產(chǎn)生什么副作用，卻還不甚明了?？梢哉f，想制出可以阻止新冠病毒進(jìn)入細(xì)胞的藥物還任重道遠(yuǎn)。

與之相比，核苷類似物對新冠病毒的作用更明顯一些。2020年初，在一項(xiàng)為期三個月的大規(guī)模實(shí)驗(yàn)中，臨床醫(yī)生證明瑞德西韋能加快新冠患者的康復(fù)速度?？墒?，瑞德西韋的作用也很有限，在另一些臨床實(shí)驗(yàn)中，使用瑞德西韋并沒能生效。美國國立衛(wèi)生研究院下屬的抗病毒藥物研發(fā)小組正在研制另一個使用相同策略的抗病毒藥物，這是一種易于合成的口服藥物，實(shí)驗(yàn)證明它能加快新冠病毒的清除速度，也具備一定的安全性，目前已進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)。

除了核苷類似物，制藥公司還在嘗試另一種抑制病毒復(fù)制分裂的方法。美國制藥公司輝瑞正在試驗(yàn)一種名為PF-07304814的藥物，這種分子能抑制對冠狀病毒復(fù)制非常關(guān)鍵的一種蛋白——主要蛋白酶（Mpro），Mpro的失活將使病毒無法組裝成完整體。輝瑞在2003年SARS病毒出現(xiàn)時(shí)就已經(jīng)開始相關(guān)藥物的研發(fā)，因此藥物試驗(yàn)進(jìn)展較快，已經(jīng)進(jìn)入到臨床實(shí)驗(yàn)階段。瑞士藥企諾華也在研制一款作用于Mpro的泛冠狀病毒抑制劑，但目前才剛剛起步。

新加坡和韓國的一個跨國合作團(tuán)隊(duì)提出了一個新的廣譜抗病毒策略：包膜病毒不僅具有蛋白質(zhì)外殼，而且該衣殼外還包裹有一層脂質(zhì)膜，通過破壞脂質(zhì)膜，就能殺死病毒。包膜病毒種類很多，包括冠狀病毒、絲狀病毒、反轉(zhuǎn)錄病毒等，因此開發(fā)這類藥物，能同時(shí)對許多病毒生效。他們開發(fā)了一種小的多肽藥物，這種藥物能在包膜病毒周圍的脂質(zhì)包裹體上鑿孔，也許能成為抗病毒藥的黑馬。

看起來，新冠特效藥的研發(fā)工作進(jìn)展順利，似乎我們很快就能用上特效藥了，然而事實(shí)并非如此。

抗病毒的藥物與疫苗不同，疫苗從本質(zhì)上說是沒有致病性的病毒，我們對它會在人體中引起什么反應(yīng)已有了一些了解，而抗病毒藥物則是一些新發(fā)現(xiàn)或合成的物質(zhì)，它會與人體許許多多的分子發(fā)生什么作用，我們還不完全了解。因此，我們需要進(jìn)行多輪藥物實(shí)驗(yàn)，既包括體外的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)，也包括體內(nèi)的臨床實(shí)驗(yàn)。

藥物在體外和體內(nèi)的作用并不完全相同，有可能在體外無害的藥物，進(jìn)入人體會產(chǎn)生毒副作用;還可能體外有效的藥物進(jìn)入人體后卻達(dá)不到理想的療效。這是因?yàn)轶w外實(shí)驗(yàn)涉及的藥物靶點(diǎn)分子較少，更便于評判藥效，但是人體內(nèi)的分子千千萬萬，而許多分子又具有相似的結(jié)構(gòu)，藥物進(jìn)入人體后，除了與靶點(diǎn)分子結(jié)合產(chǎn)生藥效外，還可能和具有類似結(jié)構(gòu)的其它分子產(chǎn)生相互作用。

在人體內(nèi)，藥物分子會發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能的改變，既可能導(dǎo)致藥物失效，也可能導(dǎo)致藥效過強(qiáng)，還可能造成意想不到的副作用。比如，用于降血壓的血管緊張素I在體內(nèi)會快速轉(zhuǎn)變成血管緊張素II，反而會產(chǎn)生血管收縮、血壓升高的后果;用于治療感染的莫西沙星會同時(shí)作用于鉀離子通道，引發(fā)心律不齊等。而這些后果是體外實(shí)驗(yàn)無法獲知的。

為了保障藥物安全，新藥需要經(jīng)歷4期臨床實(shí)驗(yàn)，逐漸增加參與實(shí)驗(yàn)的患者人數(shù)，進(jìn)一步確定藥物的安全性，同時(shí)對藥物的有效性進(jìn)行評估。大量的患者招募本身就是一項(xiàng)非常耗時(shí)的工作，而人體臨床實(shí)驗(yàn)的倫理道德難題進(jìn)一步增加了實(shí)驗(yàn)的難度和時(shí)間長度，這一套實(shí)驗(yàn)流程通常需要5～10年時(shí)間。

當(dāng)所有這些試驗(yàn)全部通過，特效藥終于上市時(shí)，還可能遭遇噩耗：病毒變異了。眾所周知，病毒非常擅長變異，變異后藥物很可能會失效。比如流感病毒，流感病毒能在許多動物之間傳播，這增加了病毒變異的速度和程度。在變異前，奧司他韋對流感病毒具有很好的療效，但近年引起禽流感和豬流感等疫情的流感病毒的神經(jīng)氨酸酶發(fā)生了巨大的變異，奧司他韋的療效大不如前。

如果新冠病毒像流感病毒一樣發(fā)生根本性的變異，上述的流程就要重來一遍，抗新冠病毒的藥物離我們又遠(yuǎn)了一些。所以，現(xiàn)在沒人能說清，到底新冠特效藥什么時(shí)候能面世，科學(xué)家們只能盡力而為。

為了對抗各種各樣的病毒，抗病毒藥物可以針對病毒本身高度保守的特征，或者它們可以干擾宿主的生物過程，病毒利用這些過程感染細(xì)胞并傳播。以下是研究人員正在研究的一些策略。