Exendin-4在糖尿病視網(wǎng)膜病變中的多重保護(hù)作用

陳麗華 馬 聰

(1. 三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 眼視光學(xué)科， 湖北 宜昌 443003; 2. 三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 心血管內(nèi)科， 湖北 宜昌 443003)

近30年來(lái)，糖尿病的患病率逐年增加，已成為最流行的非傳染性疾病之一。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)預(yù)測(cè)，到2040年糖尿病患者的數(shù)量將達(dá)到6.42億[1]。這種慢性代謝性疾病可引起一系列嚴(yán)重的并發(fā)癥，其中糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病眼部并發(fā)癥中最為嚴(yán)重的病變，其易致盲性極大地威脅著糖尿病患者的身體健康和生活質(zhì)量。DR晚期主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜周?chē)芪?dòng)脈瘤形成、黃斑囊樣水腫以及由此導(dǎo)致的玻璃體積血和牽拉性視網(wǎng)膜脫離[2]。既往研究表明，DR的發(fā)病機(jī)制主要是長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)造成微循環(huán)障礙所致，而傳統(tǒng)降糖藥物不具有降糖外的微循環(huán)改善作用[3]。因此，如何逆轉(zhuǎn)糖尿病微循環(huán)障礙，降低患者發(fā)病率和致盲率，具有重要臨床意義。研究表明，Exendin-4在DR的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中表現(xiàn)出明顯的抗氧化應(yīng)激、減少細(xì)胞凋亡及改善微循環(huán)障礙的作用[4-5]。本文就Exendin-4的來(lái)源和功能以及在DR中的作用及機(jī)制作一綜述。

1 Exendin-4

胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)是一種由腸道L細(xì)胞分泌的多功能激素，通過(guò)刺激胰島素分泌，抑制胃排空及減少食欲等方式降低血糖。研究發(fā)現(xiàn)，除降糖作用外，此類(lèi)激素還能通過(guò)作用于GLP-1受體改善微循環(huán)，包括維持血管內(nèi)皮的完整性、阻止視網(wǎng)膜血管滲漏以及抑制炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)等[6]。然而，由于其易被二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidse 4，DPP-4)所降解而具有較短的半衰期，因此在臨床中的使用受到限制。為了提高其臨床療效，研究者們從美國(guó)西南部大毒蜥蜴的唾液中找到一種含有39個(gè)氨基酸的GLP-1類(lèi)似物——Exendin-4，這是一種人工合成的GLP-1受體激動(dòng)劑，可通過(guò)結(jié)合GLP-1受體，產(chǎn)生與GLP-1相似的功能，并且因其N(xiāo)端不易被DPP-4分解而具有較長(zhǎng)的半衰期[7-8]。此外有研究表明，Exendin-4在改善糖尿病DR的同時(shí)，能通過(guò)葡萄糖依賴(lài)性的方式促進(jìn)胰島素的釋放以使低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)最小化[9]，因此被廣泛地用于各類(lèi)糖尿病相關(guān)疾病的研究。

2 Exendin-4在糖尿病視網(wǎng)膜病變中的藥理作用

2.1 抗炎反應(yīng)

研究表明，高血糖狀態(tài)是導(dǎo)致DR產(chǎn)生活性氧、晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products, AGEs)、炎癥因子和血管生長(zhǎng)因子的主要原因，這些物質(zhì)將會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素上皮功能障礙以及視網(wǎng)膜血屏障通透性增加，從而進(jìn)一步改變視網(wǎng)膜血屏障的功能，導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性變[10-14]。而Exendin-4作為一種有效的抗炎物質(zhì)，可以抑制如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)和白介素1(interleukin-1，IL-1)等多種炎癥因子的釋放，并通過(guò)抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)的表達(dá)以減少細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu)，從而延緩視網(wǎng)膜上皮細(xì)胞的退行性變以及玻璃體視網(wǎng)膜粘黏過(guò)程[15]。Dorecka等[6]研究發(fā)現(xiàn)，人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(human retinal pigment epithelial cells，hRPE)在TNF-α等炎癥因子刺激下會(huì)產(chǎn)生大量的MMP，此類(lèi)蛋白酶會(huì)導(dǎo)致色素上皮衍生因子(pigment epithelium derived factors，PEDF)大量被降解，從而促進(jìn)視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮的增殖和降低視網(wǎng)膜細(xì)胞的存活；而Exendin-4能有效地抑制這一過(guò)程，并顯著降低ROS的產(chǎn)生，證實(shí)了Exendin-4具備有效的抗炎作用。同時(shí)有研究表明，Exendin-4不僅能有效緩解因高血糖狀態(tài)誘發(fā)的中動(dòng)脈內(nèi)皮炎性損傷，還能降低患病大鼠的死亡率[16]，進(jìn)一步驗(yàn)證了Exendin-4的抗炎作用。

2.2 抗凋亡作用

Exendin-4在多種體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中也被證實(shí)是一種有效的抗凋亡藥物。Yu等[17]在使用Exendin-4處理高糖培養(yǎng)的大鼠心肌細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)，caspase-3、Bax等凋亡蛋白水平明顯降低，而凋亡抑制蛋白Bcl-2表達(dá)顯著增多，并且證實(shí)Exendin-4是通過(guò)抑制mTOR及ULK1的磷酸化活化以增強(qiáng)自噬，從而產(chǎn)生抗凋亡作用。Hernndez等[18]在對(duì)糖尿病患者和鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，Exendin-4通過(guò)抑制Fas/FasL死亡受體途徑，拮抗高糖誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜細(xì)胞凋亡；并且還發(fā)現(xiàn)，Exendin-4不僅能保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞免受中樞神經(jīng)退行性變誘導(dǎo)劑谷氨酸所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，而且能夠保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞免受AGEs誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷。這意味著在高血糖狀態(tài)通過(guò)細(xì)胞凋亡途徑誘導(dǎo)相關(guān)細(xì)胞損傷時(shí)，Exendin-4不僅能以葡萄糖依賴(lài)性的方式降低血糖，還可以通過(guò)抑制凋亡的方式減少高血糖對(duì)細(xì)胞的毒害作用，進(jìn)一步延緩或改善視網(wǎng)膜細(xì)胞的退行性變。

2.3 抗退行性變和微血管損傷作用

視網(wǎng)膜血屏障(retinal blood barrier，BRB)在維持視網(wǎng)膜細(xì)胞的功能和穩(wěn)態(tài)方面起著重要作用。DR導(dǎo)致患者視力下降的主要原因是高血糖狀態(tài)激活了內(nèi)皮細(xì)胞和視網(wǎng)膜細(xì)胞的幾種代謝途徑，如內(nèi)皮細(xì)胞的激活導(dǎo)致細(xì)胞間粘附分子1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)及血管細(xì)胞粘附分子1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)等細(xì)胞因子表達(dá)改變，影響B(tài)RB的功能從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管滲漏及視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性變[19-20]。同時(shí)，此類(lèi)細(xì)胞因子會(huì)被TNF-α及IL-6等炎癥因子所誘導(dǎo)，形成級(jí)聯(lián)反應(yīng)繼而加重視網(wǎng)膜細(xì)胞損害[21-22]。Dorecka等[6]證實(shí)，Exendin-4可通過(guò)抑制AGEs和下調(diào)TNF-α誘導(dǎo)的ICAM-1表達(dá)，顯著改善高糖環(huán)境引起的視網(wǎng)膜微血管及內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。由此可見(jiàn)，基于微循環(huán)的治療策略不僅可以有效地預(yù)防和阻止視網(wǎng)膜功能損害及退行性變，而且可以有效地防止DR早期微血管內(nèi)皮功能異常的發(fā)生和發(fā)展，有效降低DR的致盲率，提高患者的生活質(zhì)量。

3 總結(jié)和展望

目前的臨床研究已經(jīng)證實(shí)，Exendin-4及其類(lèi)似物不僅具有與常規(guī)降糖藥物相似的安全降糖效應(yīng)，還具有改善高糖誘發(fā)的氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡等功效。然而Exendin-4用于DR的臨床治療目前仍處于研究階段，其使用劑量、用藥方式的選擇以及被試人群與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的差異性等仍有待進(jìn)一步說(shuō)明。同時(shí)，進(jìn)一步闡明Exendin-4在DR中的具體作用及相關(guān)機(jī)制，對(duì)其臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用尤為重要。Exendin-4是否能通過(guò)其他方式對(duì)DR的發(fā)生發(fā)展起到改善作用？是否能通過(guò)調(diào)節(jié)能量代謝以影響相關(guān)因子的表達(dá)進(jìn)而對(duì)DR產(chǎn)生影響？最近的研究發(fā)現(xiàn)，Exendin-4可通過(guò)參與調(diào)節(jié)線粒體功能介導(dǎo)其在糖尿病心肌病中的保護(hù)作用[23]，但這種調(diào)節(jié)方式是否同樣適用于DR仍有待進(jìn)一步研究。