IL-6相關(guān)信號通路靶向藥物治療多發(fā)性骨髓瘤的研究進展

王 霞 孟玉蓮 頓曉熠

(新疆醫(yī)科大學(xué) 第五附屬醫(yī)院 血液腫瘤科， 新疆 烏魯木齊 830000)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)的特點是漿細胞不受控制地增殖[1]。而IL-6可促進B細胞向漿細胞分化，通過減少細胞凋亡和調(diào)節(jié)體外血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達促進MM細胞存活[2]。IL-6通過激活Janus激酶1-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3(JAK1/STAT3)通路、Ras/絲裂原激活蛋白激酶(RAS/MAPK)通路和PI3K/絲氨酸/蘇氨酸激酶(PI3K/AKT)通路，在MM細胞增殖和存活中發(fā)揮重要作用[3]。此外，IL-6還調(diào)控骨髓瘤中其他關(guān)鍵因子的表達。例如，IL-6可以上調(diào)B細胞淋巴瘤蛋白-2(Bcl-2)、髓樣細胞白血病蛋白-1(Mcl-1)等抗凋亡蛋白從而抑制MM細胞凋亡。下調(diào)IL-6信號通路，可通過影響熱休克蛋白(heat shock protein, HSP)和Mcl-1的表達，使MM細胞對蛋白酶體抑制劑介導(dǎo)的凋亡反應(yīng)敏感[4]。

1 抗IL-6單抗在多發(fā)性骨髓瘤治療中的研究

西妥昔單抗(Siltuximab)是一種嵌合(人-小鼠)單克隆免疫球蛋白G1-kappa抗體[5]，可與IL-6特異性結(jié)合。Brighton等[6]研究發(fā)現(xiàn)，Siltuximab組和安慰劑組的年無進展生存率(progression free survival，PFS)分別為84.5%和74.4%，雖然Siltuximab組未達到中位PFS，但是1年P(guān)FS表明Siltuximab可能會延緩高危冒煙型骨髓瘤(smoking multiple myeloma，SMM)患者的疾病進展。對于新診斷且先前未治療的MM患者，采用來那度胺+硼替佐米+地塞米松+西妥昔單抗(Lenalidomide+Bortezomib+Dexamethasone+Siltuximab，RVDS)作為治療方案，研究結(jié)果顯示，MM患者的總體反應(yīng)率(overall response rate，ORR)為90.9%，非常好的部分緩解率(very good partial response rate，VGPR)為45.5%，完全緩解率(complete response rate，CR)為9.1%，部分緩解率(partial response rate，PR)為36.4%，但PFS沒有顯著改善[7]，這證明對于初診斷的MM，RVDS治療方案欠佳。另一項硼替佐米、美法侖和潑尼松(Bortezomib+Melphalan+Prednisone，VMP)聯(lián)合或不聯(lián)合Siltuximab的Ⅱ期隨機研究[8]結(jié)果顯示，VMP+Siltuximab組和VMP單獨組的ORR分別為88%與80%，CR分別為27%和22%，VGPR分別為71%和51%，但兩組的1年中位PFS和總生存期(overall survival，OS)相當(dāng)，且≥3級的不良事件(adverse event，AE)發(fā)生率VMPS組為92%，VMP組為81%。另外，VMP聯(lián)合Siltuximab治療時有23%的患者發(fā)生≥3級感染，而單獨使用VMP時僅為17%[8]。當(dāng)Siltuximab與硼替佐米聯(lián)用時感染率為16%，單獨使用硼替佐米為14%[9]。與安慰劑組相比，Siltuximab治療SMM時感染率發(fā)生更高(47% VS 33%)[6]。上述3項研究結(jié)果均提示，抑制IL-6可能會進一步抑制免疫功能，增加MM患者的感染風(fēng)險。

IL-6拮抗劑可增強皮質(zhì)類固醇治療MM的有效性，一項Ⅱ期試驗評估了Siltuximab作為單一藥物以及與地塞米松聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤(relapsed or refractory multiple myeloma，RRMM)患者的療效和安全性[10]。單一藥物治療時62%的患者病情緩解；聯(lián)合地塞米松治療時，患者PR為21%，但無VGPR或CR，并且57%的患者出現(xiàn)感染AE，其中出現(xiàn)3級和4級感染患者有12%和6%。而Suzuki等[11]將硼替佐米加入Sd(Siltuximab+地塞米松)治療RRMM，17%和33%患者出現(xiàn)了CR和PR。在早期研究中[12]，使用單藥Siltuximab治療MM，15%患者發(fā)生CR，無明顯的劑量相關(guān)毒性(dose limiting toxicity，DLT)，且所有級別的感染AE發(fā)生率為1.8%。根據(jù)以上3項臨床試驗結(jié)果，提示單藥或三藥治療方案可能使MM患者的臨床獲益更高。

綜合以上研究表明，Siltuximab無論是單藥還是聯(lián)合VMP或RVD治療MM都存在增加感染的風(fēng)險，但是聯(lián)合皮質(zhì)類固醇治療MM感染風(fēng)險相對較低。因此，臨床上建議使用Siltuximab聯(lián)合皮質(zhì)類固醇治療MM，但對Siltuximab聯(lián)合VMP和RVD的臨床獲益不可否認(rèn)。

2 抗IL-6R單抗在多發(fā)性骨髓瘤治療中的應(yīng)用

托珠單抗(Tocilizumab)是一種重組人源化IL-6受體抗體，早在1997年就有相關(guān)研究報道托珠單抗治療難治性MM不僅可改善發(fā)熱和全身水腫癥狀，還可以穩(wěn)定單克隆蛋白水平[13]。Matsuyama等[14]報道托珠單抗治療一名類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)合并SMM的患者，不僅改善了RA癥狀而且穩(wěn)定了單克隆IgA的血清水平。托珠單抗與MM抑制呈正相關(guān)(OR=4.33，95%CI：1.33～14.19；P=0.02)[15]。目前對于托珠單抗治療MM合并其他疾病的報道較多，但是對于單用或者聯(lián)合使用其他藥物治療單純MM患者的報道甚少，因此對于托珠單抗治療MM的效果仍需進一步研究。

3 JAK抑制劑在治療多發(fā)性骨髓瘤中的研究

Janus激酶(JAK)抑制劑，因其可能會逆轉(zhuǎn)骨髓微環(huán)境的腫瘤增殖作用[16]，使其在臨床前和臨床研究中備受關(guān)注。魯索替尼是JAK1和JAK2的有效抑制劑[17]，最初被FDA批準(zhǔn)用于治療中度或高危骨髓纖維化以及對羥基脲反應(yīng)不足或不耐受的真性紅細胞增多癥患者[16]。魯索替尼是一種調(diào)節(jié)IL-6/JAK/STAT通路的藥物，能干擾MM的自噬機制[18]。臨床前研究結(jié)果顯示，硼替佐米和魯索替尼誘導(dǎo)細胞凋亡并降低骨髓瘤細胞中B細胞淋巴瘤蛋白-2(BCL-2)和超大B細胞淋巴瘤(BCL-XL)的表達[19]。程序性死亡受體配體1和2(PD-L1和PD-L2)在多發(fā)性骨髓瘤的骨髓中表達增加，而魯索替尼可降低其表達，從而增強了T細胞在體外的抗MM作用[20]。一項Ⅰ期試驗結(jié)果顯示[21]，魯索替尼、來那度胺和地塞米松聯(lián)合用藥在28名經(jīng)過大量預(yù)治療的復(fù)發(fā)/難治性MM患者中，臨床受益率和ORR分別為46%和38%，所有患者均未觀察到DLT，并且魯索替尼可以抑制43%患者對來那度胺的耐藥性。

另外，魯索替尼聯(lián)合來那度胺、地塞米松具有抗骨髓瘤作用，兩項臨床前研究也證實了這一點[19,22]。托法替尼(Tofacitinb)是第一個在人體中研究的JAK抑制劑，優(yōu)先抑制JAK1和JAK3[23]。體外數(shù)據(jù)表明[24]，托法替尼在逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境的生長促進作用方面優(yōu)于替魯索替尼，對MM的臨床治療有很大潛力。上述研究表明，JAK抑制劑治療MM的效果較好，未來前景可觀。

4 RAS/MAPK通路抑制劑在多發(fā)性骨髓瘤中的研究進展

IL-6參與RAS/MAPK通路，在MM的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。BRAF基因是RAS-RAF-MAPK-ERK通路中的關(guān)鍵參與者，在多種腫瘤類型中都有描述，包括黑色素瘤、非小細胞肺癌和間變性甲狀腺癌的亞群[25]，這使BRAF成為理想的抑制靶點。在首例報告BRAF激酶抑制劑達拉非尼和MEK1/2抑制劑曲美替尼聯(lián)合治療攜帶BRAF V600E突變的RRMM研究中發(fā)現(xiàn)，該疾病對多種抗骨髓瘤藥物無效，包括美法侖、環(huán)磷酰胺、硼替佐米、沙利度胺、苯達莫司汀和來那度胺，而使用BRAF V600E和MEK1/2抑制劑，使患者病情實現(xiàn)了快速緩解[26]。因此，鼓勵在臨床試驗中進一步研究針對RRMM患者抑制RAS/MAPK通路的治療方案。

5 PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑在多發(fā)性骨髓瘤中的研究進展

MM的腫瘤細胞生存和增殖在很大程度上依賴于骨髓微環(huán)境，它與基質(zhì)細胞相互作用會產(chǎn)生IL-6、VEGF和IGF-1等細胞因子，后者可激活PI3K/AKT/mTOR信號通路，啟動級聯(lián)反應(yīng)，影響MM的疾病進展[27]。研究發(fā)現(xiàn)，依維莫司(mTOR抑制劑)聯(lián)合來那度胺具有臨床前協(xié)同作用，在21%的MM患者中實現(xiàn)了PR或達到了更好的治療效果[28]。一項Ⅱ期臨床研究在RRMM中聯(lián)合使用西羅莫司(mTOR抑制劑)和硼替佐米，33%的患者對該治療有反應(yīng)。目前缺乏關(guān)于AKT和PI3K抑制劑在MM中的研究報道，PI3K/AKT/mTOR通路還有待進一步研究。

6 Bcl-2抑制劑在多發(fā)性骨髓瘤中的研究進展

IL-6可通過調(diào)節(jié)BCL-2表達，促進腫瘤細胞增殖[29]。維奈托克是一種選擇性抗凋亡蛋白BCL-2抑制劑，已成為治療骨髓瘤的典型藥物。一項Ⅲ期研究結(jié)果顯示，維奈托克組的RRMM患者中位PFS提高了22.4個月，而維奈托克組與安慰劑組患者的≥3級中性粒細胞減少癥發(fā)生率為18%和7%，肺炎為16%和9%；維奈托克組的OS較差，很大程度上是由于患者發(fā)生感染所致[30]。一項正在進行的維奈托克與卡非佐米和地塞米松的Ⅱ期研究也證明了其對RRMM的安全性和有效性，36名無t(11;14)患者的ORR為75%，13名有t(11;14)患者的ORR為92%[31]。因此維奈托克治療MM具有較好的臨床應(yīng)用前景。

7 總結(jié)

綜合國內(nèi)外文獻和臨床研究工作基礎(chǔ)，我們認(rèn)為IL-6受體抗體(托珠單抗)可以通過抑制IL-6信號通路，抑制骨髓瘤細胞增殖和促進凋亡，這為尋找新的MM有效治療方案提供了新思路。靶向IL-6通路的相關(guān)藥物有望成為治療MM的重要策略，但其治療效果仍需進一步探索。