活血化瘀法治療乳腺癌的研究進(jìn)展

王 強(qiáng) 趙玉榮 楊文珂 馬莉娉 彭 艷 高 祎 馬雪曼

(青海大學(xué) 醫(yī)學(xué)部， 青海 西寧 810000)

乳腺癌是發(fā)生于患者體表乳腺組織的惡性腫瘤，為乳腺上皮細(xì)胞在多種致癌因子作用下增殖失控的結(jié)果。2020年全球新發(fā)乳腺癌230萬例，其中我國新發(fā)乳腺癌人數(shù)位居第一(約占18.4%)，其死亡率逐年上升[1]。早期乳腺癌癥狀不明顯，常以乳腺腫塊、乳頭溢液、皮色異常等局部特征為主；晚期乳腺癌常發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及骨、腦、肝等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重危及患者生命[2]。

中醫(yī)將乳腺癌歸為“癌腫”“積聚”類，其病機(jī)可概括為臟腑虛損、氣滯血瘀、痰濕凝聚、熱毒蘊(yùn)結(jié)等，總屬正虛邪實(shí)[3]。其中，瘀血是腫瘤的病理基礎(chǔ)，貫穿乳腺癌發(fā)生發(fā)展始終。活血化瘀法切中腫瘤瘀血阻滯病理關(guān)鍵，在乳腺癌治療中應(yīng)用廣泛，療效顯著。因此，本文擬對近年來活血化瘀法治療乳腺癌的基礎(chǔ)研究及臨床試驗(yàn)進(jìn)行歸納總結(jié)，探索活血化瘀法在乳腺癌治療中的作用機(jī)制，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

1 活血化瘀法治療乳腺癌的中醫(yī)理論基礎(chǔ)

1.1 瘀血的產(chǎn)生及活血化瘀法的確立

氣、血、津液的正常運(yùn)行，維持著人體正常生理活動(dòng)，三者同源，由先天腎氣及后天水谷之氣共同化生，氣行則血行，津液不足則血無以充養(yǎng)。血液行于脈管中，從容和緩、往來流利，循環(huán)于周身。寒、熱、虛、實(shí)或陰陽不調(diào)等均可導(dǎo)致血停滯不前、積于或溢出脈管，“瘀血”由此產(chǎn)生。瘀血為血的病理狀態(tài)，瘀血證指患者常有局部針尖樣疼痛、痛有定處、夜間痛甚，口唇、指甲甚至皮膚紫紺，舌或有瘀斑瘀點(diǎn)，脈澀等局部或全身癥狀[4]。活血化瘀法產(chǎn)生于古人生產(chǎn)實(shí)踐中，醫(yī)圣張仲景在前人基礎(chǔ)上豐富和發(fā)展了其內(nèi)涵，首次提出“瘀血”概念，并創(chuàng)立鱉甲煎丸等十余個(gè)著名活血化瘀方，意在“疏其血?dú)?令其調(diào)達(dá)”。

1.2 活血化瘀法治療乳腺癌的理論研究

乳腺癌在中醫(yī)古籍中早有記載，名乳巖、乳癌及石乳等。《醫(yī)宗金鑒》曰：“乳癌由肝脾兩傷，氣郁凝結(jié)而成”。女子以肝為先天，多因憂、思及怒致病。乳腺癌患者常情志不暢、肝氣郁滯，氣滯則血液不行，瘀血堆積可造成局部腫塊甚至全身血瘀證出現(xiàn)。因此，血瘀證是乳腺癌常見的癥候類型，病機(jī)為瘀血內(nèi)阻[5]。病理狀態(tài)下，機(jī)體氣血運(yùn)行失常，血液粘稠、停滯，陰陽嚴(yán)重失衡，在癌毒共同作用下最終導(dǎo)致乳腺癌發(fā)生發(fā)展。清代醫(yī)家高秉鈞提出“癌瘤者，非陰陽正氣所結(jié)腫，乃五臟瘀血，濁氣痰滯而成”。現(xiàn)代研究表明，腫瘤患者大多伴有高凝血狀態(tài)?；钛龇軌蚓徑馊橄侔┗颊吒吣獱顟B(tài)、改善血流變指標(biāo)，從而減少腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[6]。活血化瘀法是醫(yī)學(xué)實(shí)踐中治療腫瘤的重要原則之一，可具體分為養(yǎng)陰活血、理氣活血、益氣活血、溫陽活血、清熱活血等，在臨床應(yīng)用中需辯證論治。

2 活血化瘀法治療乳腺癌的研究進(jìn)展

現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展為闡釋中醫(yī)內(nèi)涵提供了多種新思路。近年來，大量研究揭示活血化瘀中醫(yī)藥具有確切抗乳腺癌作用。吳靜遠(yuǎn)等[7]常用枳殼、預(yù)知子、牛膝、郁金、莪術(shù)等理氣活血藥治療乳腺癌，在605首處方、228味中藥中，活血藥使用頻次≥100，由此可見活血化瘀法在腫瘤治療中的重要性。本文將從以下幾方面闡述活血化瘀法抗乳腺癌的相關(guān)作用機(jī)制。

2.1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移

細(xì)胞的增殖、侵襲能力與腫瘤惡性程度呈正相關(guān)。因此，惡性腫瘤治療的首要目標(biāo)為控制腫瘤生長。研究發(fā)現(xiàn)，活血化瘀復(fù)方、中藥及單體能夠有效抑制乳腺癌細(xì)胞增殖、促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡。連翹歸尾煎(lianqiao guiwei decoction, LGD)由連翹、金銀花、歸尾、甘草、紅藤組成，可清熱解毒、活血消腫，具有顯著抗乳腺癌作用。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與免疫蛋白印跡法相互印證得出，LGD可抑制蛋白激酶B(protein kinase B, Akt)表達(dá)，通過抑制磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B, PI3K/Akt)信號通路發(fā)揮抗乳腺癌作用[8]。研究發(fā)現(xiàn)，PI3K/Akt 信號通路可調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及凋亡，其活性異?？蓪?dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，在多種惡性腫瘤中過度活化[9]。紫草涼血活血、解毒透疹，為重要的活血化瘀藥，現(xiàn)代藥理研究證明紫草具有抗腫瘤作用[10-12]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)初步驗(yàn)證了雌激素受體1(estrogen receptor 1, ER1)、雄激素受體和孕酮受體(progesterone receptor, PGR)等可能是紫草抗癌的關(guān)鍵靶點(diǎn)[13]。ER1是雌激素受體家族中 ERα類基因，可與雌激素受體結(jié)合發(fā)揮功能。PR 和 ER常于乳腺癌中異常表達(dá)，并共同調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移等[14-15]。研究發(fā)現(xiàn)，銀杏提取物銀杏多糖可通過干預(yù)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)抑制小鼠乳腺癌細(xì)胞增殖[16]。紅花黃色素為中藥紅花活血化瘀、通經(jīng)止痛功效相關(guān)的主要有效成分。研究發(fā)現(xiàn)，紅花黃色素能夠抑制Akt磷酸化，并促進(jìn)活化的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3(cleaved cysteinyl aspartate specific proteinase 3, cleaved caspase 3) 表達(dá)，對乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力具有顯著抑制作用，且呈濃度和時(shí)間依賴性[17]。中藥刺五加具有活血通脈、補(bǔ)益肝腎功效，現(xiàn)代藥理證實(shí)刺五加具有抗腫瘤、改善血流動(dòng)力學(xué)、抗血栓等作用[18]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，刺五加提取物能夠有效抑制乳腺癌MCF-7細(xì)胞的增殖和遷移能力[19]。

2.2 促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡

研究發(fā)現(xiàn)，活血化瘀方能夠有效促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而抑制腫瘤生長。扶正消巖湯由土鱉蟲、桃仁、莪術(shù)等藥物組成，具有活血化瘀、扶正祛邪之效，能夠抑制B細(xì)胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma/leukemia-2, Bcl-2)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor kappa light chain enhancer of activated B, NF-κB)蛋白，上調(diào)caspase 3、caspase 9表達(dá)，促進(jìn)乳腺癌4T1細(xì)胞凋亡[20]。消癰乳康方由郁金、肉蓯蓉、女貞子、乳香、沒藥組成，具有活血消癰、散結(jié)解毒作用。研究表明消癰乳康方可通過調(diào)控Janus激酶2/信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3(janus kinase 2/signal transducer and activator of transcription 3, JAK2/STAT3)通路促進(jìn)乳腺癌MCF-7細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗癌作用[21]。

2.3 緩解血液高凝狀態(tài)、改善血流變指標(biāo)

乳腺癌患者常伴有高凝血狀態(tài)，腫瘤細(xì)胞介導(dǎo)的血小板聚集(tumour cell-induced platelet aggregation, TCIPA)能夠促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。因此，抑制血小板功能可能是腫瘤治療的重要靶點(diǎn)之一。腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞分泌的VEGF可能通過激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶/絲裂原活化蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases/mitogen-activated protein kinase, ERK/MAPK)通路，促進(jìn)三陰性乳腺癌腫瘤干細(xì)胞形成[22]。乳腺癌患者VEGF表達(dá)顯著增高，預(yù)后不良。抑制VEGF表達(dá)可減少腫瘤血管生成、降低血管密度，減少氧氣和營養(yǎng)供應(yīng)，從而抑制腫瘤生長和侵襲力。研究發(fā)現(xiàn)，益氣活血方(黃芪、蘇木、蜂房、炮山甲)能夠通過下調(diào)VEGF-A、VEGF-D表達(dá)，抑制腫瘤組織血管新生，阻遏乳腺癌血行轉(zhuǎn)移[23]。

2.4 增強(qiáng)免疫功能

西黃丸是清代名醫(yī)王洪緒治療乳腺癌的經(jīng)典方劑，由牛黃、麝香、乳香、沒藥四藥組成，具有活血祛瘀、散結(jié)消腫、解毒功效[24]。西黃丸治療乳腺癌臨床療效顯著，基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證明西黃丸對乳腺癌細(xì)胞有較強(qiáng)抑制作用[25]。將乳腺癌荷瘤小鼠分別給予低、中、高劑量(0.39 g/kg、0.78 g/kg、1.95 g/kg)西黃丸灌胃兩周后，發(fā)現(xiàn)西黃丸中、高劑量組瘤重明顯下降。研究表明其抑癌作用可能是通過上調(diào)絲裂原活化蛋白激酶激酶激酶1/c-Jun氨基端激酶1/激活蛋白-1(mitogen-zctivated proteionkinase/extracellular signal-regulated kinase kinase kinase1/c-Jun NH-terminal kinase/activator protein-1, MEKK1/JNK1/AP-1)蛋白表達(dá)，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T, Treg)凋亡，從而恢復(fù)機(jī)體免疫功能實(shí)現(xiàn)的[26]?；诰W(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究西黃丸治療三陰性乳腺癌，其作用機(jī)制可能與上調(diào)CXC趨化因子配體10和E2F1轉(zhuǎn)錄因子，下調(diào)細(xì)胞癌基因Fos，抑制M2表型巨噬細(xì)胞，促進(jìn)樹突狀細(xì)胞(dendritic cell, DC)細(xì)胞表達(dá)及活化記憶T細(xì)胞等有關(guān)[27]。

2.5 逆轉(zhuǎn)耐藥、增效減毒

中醫(yī)藥在減輕化療毒副作用、減輕癌性疲乏、改善生存質(zhì)量等多方面有具有獨(dú)特優(yōu)勢。乳香和沒藥為經(jīng)典活血化瘀藥對，常相須使用。采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及分子對接技術(shù)推測出乳香、沒藥可通過3-甲氧基呋喃鳥苷-9-烯-8-酮、乳香酸、槲皮素等多種成分共同作用于CREB結(jié)合蛋白、生長因子受體結(jié)合蛋白2、核內(nèi)不均一核糖核蛋白K等靶點(diǎn)，通過癌癥中的微RNA通路、絲裂原活化蛋白激酶信號通路調(diào)控耐藥相關(guān)基因，進(jìn)而參與乳腺癌細(xì)胞增殖、凋亡、自噬過程[28]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，桃紅四物湯和川芎嗪注射液協(xié)同化療能通過逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥蛋白P-糖蛋白、乳腺癌耐藥蛋白陽性表達(dá)，有效逆轉(zhuǎn)瘀血內(nèi)阻型乳腺癌患者耐藥，增加化療效果[29]。自擬益氣活血化瘀方(黨參20 g，黃芪30 g，白術(shù)10 g，茯苓10 g，當(dāng)歸10 g，生地黃10 g，丹參15 g，桃仁10 g，紅花10 g，赤芍10 g，女貞子15 g，枸杞子15 g，陳皮10 g，甘草6 g)聯(lián)合化療可顯著提高晚期乳腺癌化療療效，延緩疾病發(fā)展，改善患者生存質(zhì)量，減輕化療不良反應(yīng)，提高自身免疫力[30]。

2.6 減少癌性疼痛

中重度疼痛是癌癥晚期患者的常見癥狀，臨床上常用強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥緩解患者疼痛癥狀，然而鎮(zhèn)痛藥多有抑制中樞及誘導(dǎo)惡心嘔吐等不良反應(yīng)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，活血化瘀中醫(yī)藥聯(lián)合止痛藥不僅能有效減輕疼痛，還能進(jìn)一步降低疼痛發(fā)作次數(shù)和程度，改善血瘀證并減少不良反應(yīng)，從而提高患者生存質(zhì)量，為中醫(yī)藥改善癌性疼痛提供了新思路[31]。

2.7 減少乳腺癌術(shù)后并發(fā)癥

瘀血是導(dǎo)致乳腺癌術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的根本原因，活血化瘀為治療大法。復(fù)方丹參注射液滴注能夠改善乳腺癌患者術(shù)后血液循環(huán)微環(huán)境，增進(jìn)手術(shù)部位營養(yǎng)物質(zhì)交換，減少局部水腫、加快恢復(fù)速度，降低術(shù)區(qū)皮瓣壞死發(fā)生率[32]。此外，活血化瘀法輔助化療還可有效改善乳腺癌患者血液粘稠度，減少子宮內(nèi)膜增生，降低其繼發(fā)子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)[33]。

3 結(jié)語

綜上所述，活血化瘀法能夠抑制乳腺癌細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，緩解腫瘤患者血液高凝狀態(tài)、改善血流變指標(biāo)，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，且在逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥、增效減毒，減輕癌性疼痛，降低乳癌術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率等方面具有明顯優(yōu)勢?；钛龇軌蛲ㄟ^多成分、多靶點(diǎn)、多通路發(fā)揮抗乳腺癌作用，然而活血化瘀法在一定程度上有加劇出血傾向、減弱患者自身免疫力等風(fēng)險(xiǎn)[34]。因此使用該法要辯證施用、因人制宜，攻補(bǔ)兼施，嚴(yán)禁用藥過猛，警惕腫瘤惡性程度加深。