度普利尤單抗治療2型炎性反應(yīng)疾病的探討

喬亮

（天津港口醫(yī)院，天津 300456）

1 2型炎性反應(yīng)機(jī)制概述

輔助性T細(xì)胞（Th）在人體免疫穩(wěn)態(tài)中起到重要角色，其可來源于固有和適應(yīng)性免疫應(yīng)答。Th分泌的細(xì)胞因子在免疫應(yīng)答中發(fā)揮著重要作用，其可作用于Th激活炎性反應(yīng)。原始T細(xì)胞分化為不同路徑的Th及其Th分泌的細(xì)胞因子群，其中Th1/Th2/Th9/Th17有炎性反應(yīng)功能。通常意義上由Th2及其分泌的細(xì)胞因子群所產(chǎn)生的免疫炎性反應(yīng)稱為2型炎性反應(yīng)。

一篇研究2型免疫/傷口愈合以及蠕蟲在人體適應(yīng)性免疫中的機(jī)制[1]，作者提供了一種新認(rèn)識：2型炎性反應(yīng)是特定類型的感染/過敏原引起的正常免疫反應(yīng)的一部分。2型炎性反應(yīng)免疫可分為固有和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。其中固有免疫細(xì)胞，如嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和2型固有淋巴細(xì)胞；Th2細(xì)胞是2型免疫中適應(yīng)性免疫的中心介質(zhì)。2型炎性反應(yīng)免疫與過敏/特應(yīng)性疾病和其他疾病（如纖維化）的發(fā)展有關(guān)。其產(chǎn)生的因素有：遺傳性疾病/炎性反應(yīng)過程、微生物和環(huán)境因素、免疫反應(yīng)及屏障功能異常。2型炎性反應(yīng)免疫由固有免疫和適應(yīng)性免疫共同驅(qū)動所致，包括適應(yīng)性免疫Th2和固有免疫細(xì)胞，以及二者共同產(chǎn)生的關(guān)鍵細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-4（IL-4）和IL-13。

2型炎性反應(yīng)上皮功能障礙的關(guān)鍵特征：2型炎性反應(yīng)上皮細(xì)胞功能障礙是細(xì)胞通透性增強(qiáng)和上皮細(xì)胞形態(tài)失衡所致。哮喘、特應(yīng)性皮炎（AD）等疾病因外源性和內(nèi)源性干擾因素導(dǎo)致上皮細(xì)胞致敏傾向性增強(qiáng)，上皮細(xì)胞功能障礙，免疫細(xì)胞通透性增加和隨之的下游炎性反應(yīng)信號增強(qiáng)。2型炎性反應(yīng)通路相關(guān)疾病有食物過敏、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、過敏性鼻炎、嗜酸性食管炎、嗜酸性慢性阻塞性肺疾病、哮喘和AD。一項旨在研究與2型炎性反應(yīng)通路相關(guān)的疾病，如哮喘、過敏性皮炎、息肉、慢性鼻竇炎等疾病[2]，研究結(jié)果顯示IL-4和IL-13是此類疾病的驅(qū)動靶點(diǎn)。Th2細(xì)胞激活是2型炎性反應(yīng)通路相關(guān)疾病的驅(qū)動因素：過敏原激活樹突狀細(xì)胞，導(dǎo)致Th2細(xì)胞激活，Th2細(xì)胞激活后通過3條路徑引起相應(yīng)病理機(jī)制產(chǎn)生，即通過IL-4、IL-5和IL-13細(xì)胞因子導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞分化，通過IL-13細(xì)胞因子導(dǎo)致黏液分泌，通過IL-4和IL-13細(xì)胞因子引起B(yǎng)細(xì)胞激活。IL-4和IL-13是2型炎性反應(yīng)的關(guān)鍵“驅(qū)動因子”：IL-4和IL-13細(xì)胞因子膜外分別結(jié)合IL-4Rα、IL-13Rα1/IL-13Rα2受體，激活細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上的轉(zhuǎn)錄因子，如蛋白酪氨酸激酶 1（JAK1）/靶點(diǎn)酪氨酸激酶 2（TYK2）/信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白（STAT6/STAT3），引起2型炎性反應(yīng)。IL-4和IL-13的持續(xù)過度表達(dá)導(dǎo)致2型炎性反應(yīng)通路中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)放大，從而引起病變和非病變皮膚中的免疫異常，進(jìn)一步導(dǎo)致慢性皮膚炎性反應(yīng)以及病變發(fā)展和瘙癢。

有研究結(jié)果顯示皮膚屏障的缺陷與2型免疫密不可分[3]。2型炎性反應(yīng)貫穿AD疾病發(fā)展全程。在非皮損區(qū)域，微炎性反應(yīng)環(huán)境形成，T細(xì)胞數(shù)量增加，Th2產(chǎn)生；在皮損早期/急性期，初始Th產(chǎn)生大量的Th2，外周皮淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原也活化Th2；在皮損晚期/慢性期，Th2數(shù)量減少，但不會全部消失。IL-4和IL-13是AD中2型炎性反應(yīng)的主要驅(qū)動靶點(diǎn)，并在IgE類轉(zhuǎn)換和嗜酸性粒細(xì)胞募集中起作用。不論在急性期/兒童期或者慢性期/成年期，Th2主要分泌的細(xì)胞因子有IL-4、IL-13和IL-31。IL-31主要和瘙癢相關(guān)，不直接參與皮膚屏障功能障礙。IL-4和IL-13可直接作用于皮膚上皮細(xì)胞引起皮膚屏障功能障礙，IL-4和IL-13還可作用于B細(xì)胞，通過B細(xì)胞分泌的IgE產(chǎn)生自身抗原和外界的過敏原共同造成皮膚屏障功能障礙。

2 Dupilumab的概述

Dupilumab是一種針對IL-4Rα的全人源單克隆抗體（IgG4），抑制IL-4和IL-13與IL-4Rα內(nèi)源性結(jié)合，從而阻止γ鏈和IL-13Rα亞單位的募集，形成Ⅰ型和Ⅱ型IL-4受體復(fù)合物[4]。2017年3月28日Dupilumab被美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)作為12歲或以上患有中重度哮喘和嗜酸性粒細(xì)胞表型或口服皮質(zhì)類固醇依賴性哮喘患者的附加維持治療，在日本獨(dú)立行政法人醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（PMDA）被批準(zhǔn)用于12歲或以上患有嚴(yán)重或難治性支氣管哮喘且癥狀未被現(xiàn)有療法充分控制的患者，并且還被歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）批準(zhǔn)作為12歲或以上患有2型嚴(yán)重哮喘附加維持治療時控制不充分的患者。在美國，Dupilumab還被批準(zhǔn)作為患有控制不充分的慢性鼻炎、鼻竇炎并伴有鼻息肉的成年患者的附加維持治療，在美國和歐盟及其他多國的成年患者中用于治療控制不充分的中重度AD[5]。2020年6月19日，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)度Dupilumab（商品名：達(dá)必妥）用于治療成人中重度AD[6]。

3 Dupilumab治療2型炎性反應(yīng)疾病

3.1 AD AD的臨床表現(xiàn)多種多樣，最基本的特征是皮膚干燥、慢性濕疹樣皮損和明顯瘙癢[7]。

一項為期1年，隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的DupilumabⅢ期研究，評價聯(lián)合中等強(qiáng)度的局部外用糖皮質(zhì)激素（TCS）對外用藥物控制不佳的中至重度AD患者的長期療效和安全性。共納入740例AD患者，分別給予Dupilumab 300 mg每2周1次聯(lián)合TCS，Dupilumab 300 mg每周1次聯(lián)合TCS及安慰劑聯(lián)合TCS治療。結(jié)果顯示：Dupilumab聯(lián)合TCS的2種治療方案均明顯改善AD的癥狀，16周時接受Dupilumab治療的患者達(dá)到研究者總體評分（IGA）0/1且較基線降低2分及以上的患者為39%，安慰劑組僅有12%，Dupilumab治療組達(dá)到濕疹面積及嚴(yán)重程度指數(shù)緩解達(dá)到75%（EASI 75）的患者為 69%（300 mg每2周1次）和64%（300 mg每周1次），安慰劑組僅有23%。與安慰劑組相比Dupilumab治療組顯著改善了瘙癢癥狀，且早在第2周就出現(xiàn)了顯著差異[8]。

一項針對中重度成人AD首次開放式前瞻性研究中，應(yīng)用Dupilumab的患者獲得長期良好的療效和安全性。在登記并接受治療的2 677例患者中，347例患者的療程達(dá)148周，平均服藥依從性為98.2%，安全性數(shù)據(jù)與之前報道試驗的不良反應(yīng)一致。治療期間，AD的體征和癥狀持續(xù)得到改善，148周時Dupilumab組EASI 50的患者為98.3%，EASI 75為96.6%，EASI 90為 87.9%，IGA 0/1為 74.1%。Dupilumab對中重度成年AD患者顯示出良好的安全性和持久療效，最長達(dá)3年。該研究支持了中重度AD的成年患者中長期、持續(xù)使用Dupilumab[9]。

一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗篩選251例12～17歲局部治療無法控制的中重度AD患者，結(jié)果顯示與安慰劑組相比，Dupilumab組16周達(dá)到EASI 75和IGA 0/1的患者比例顯著增多。與安慰劑組相比，Dupilumab組的血液嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)均較基線水平降低，且血清乳酸脫氫酶（LDH）水平、血清胸腺活化調(diào)節(jié)趨化因子（TARC）以及總IgE濃度均得到顯著抑制，該研究支持Dupilumab可用于治療青少年中重度AD[10]。

一項為期16周的Ⅲ期臨床試驗分析了6～11歲患有嚴(yán)重AD的患兒應(yīng)用Dupilumab聯(lián)合外用TCS治療的有效性和安全性。367例患兒按體質(zhì)量進(jìn)行不同劑量的Dupilumab治療。結(jié)果顯示與安慰劑聯(lián)合TCS相比，Dupilumab聯(lián)合TCS方案對患有嚴(yán)重AD的兒童有效且耐受良好，可顯著改善體征、癥狀和生活質(zhì)量。對有效性和安全性而言，Dupilumab的最佳治療劑量在30 kg以下的兒童為300 mg每4周1次，在30 kg以上的兒童為200 mg每2周1次[11]。

一項擴(kuò)展研究納入了上述2項臨床試驗的中重度AD患者，采用與此前試驗相同劑量的Dupilumab維持治療至52周。結(jié)果顯示臨床療效得到維持，患者耐受性良好，沒有發(fā)現(xiàn)新的不良事件。該研究的有效性及安全性數(shù)據(jù)支持在6歲及以上未成年人中長期使用Dupilumab[12]。

3.2 哮喘 臨床特點(diǎn)為：反復(fù)發(fā)作的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間及凌晨發(fā)作或加重。

一項Ⅲ期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，評估了Dupilumab對12歲或以上未控制的中度至重度哮喘患者的療效。使用200 mg Dupilumab（負(fù)荷劑量400 mg）、300 mg Dupilumab（負(fù)荷劑量 600 mg），治療每2周進(jìn)行1次，持續(xù)52周。在814例未控制的中重度哮喘和共病常年性變應(yīng)性鼻炎（PAR）患者中，Dupilumab顯著降低了嚴(yán)重的年化惡化率，快速持續(xù)改善1秒用力呼氣量（FEV1），改善了5項哮喘控制問卷（ACQ-5）的哮喘控制。Dupilumab對PAR患者的療效伴隨著2型炎性反應(yīng)標(biāo)志物的顯著降低，包括血清總IgE、呼出氣一氧化氮（FeNO）和TARC。在基線時獲得過敏原特異性IgE陽性檢測結(jié)果的患者中，Dupilumab（與安慰劑相比）顯著降低了特異性IgE的濃度，此發(fā)現(xiàn)支持Dupilumab對IgE介導(dǎo)的過敏性炎性反應(yīng)過程的抑制作用[5]。

3.3 慢性鼻竇炎伴鼻息肉 主要癥狀為鼻塞，黏性或黏膿性鼻涕；次要癥狀為頭面部脹痛，嗅覺減退或喪失。

在 2013年 6月—2014年 6月期間 241例（61%）患者患有肺動脈高壓。在患有PAR患者中，Dupilumab300mg每2周1次與安慰劑相比，在第24周顯著改善22項鼻腔鼻竇結(jié)局測試（SNOT-22）總分。顯著降低PAR患者嚴(yán)重哮喘加重的年化率[13]。

3.4 慢性蕁麻疹 臨床表現(xiàn)為風(fēng)團(tuán)和（或）血管性水腫，風(fēng)團(tuán)的大小和形態(tài)不一，多伴有瘙癢。IL-4和IL-13導(dǎo)致慢性蕁麻疹的病理機(jī)制：T細(xì)胞活化后分泌IL-4/IL-13/IL-5細(xì)胞因子，IL-4/IL-13細(xì)胞因子活化B細(xì)胞，IL-4活化嗜堿性粒細(xì)胞，B細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞活化后通過IL-4作用于肥大細(xì)胞，肥大細(xì)胞活化后，釋放白三烯和前列腺素，引起風(fēng)團(tuán)/血管性水腫。

Dupilumab已被成功用于治療1例伴有偶發(fā)血管性水腫的慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU），該患者為40歲的AD婦女，對環(huán)境和食物過敏。每個月服用600 mg（雙倍劑量）奧馬利珠單抗（Omalizumab）或潑尼松后，患者的CSU沒有改善。Omalizumab停藥后，在標(biāo)準(zhǔn)給藥時開始使用Dupilumab，3個月內(nèi)CSU消退[14]。

3.5 其他2型炎性反應(yīng)疾病 一些病例支持在結(jié)節(jié)性癢疹（PN）控制不佳的患者中使用Dupilumab，并證明癢疹和患者報告的瘙癢臨床癥狀均有改善[15-18]，8例5～15年的長期PN患者報告，在接受Dupilumab治療12周后，瘙癢數(shù)值評分量表（NRS）平均降低7.3～8.8分，癢疹大小、數(shù)量和紅斑減少[15-17]。還成功治療多囊腎病繼發(fā)的長期尿毒癥瘙癢病例[19]。有報道在治療汗腺分泌障礙性濕疹方面取得了成功[20]。此外，其在AD患者中發(fā)病率較高[21-24]的變應(yīng)性接觸性皮炎（ACD）和AD患者的慢性手部濕疹方面也顯示出療效[25-26]。已有其關(guān)于類天皰瘡疾?。˙P）改善的報道[3，27]，能夠快速控制BP病情，有助于系統(tǒng)性TCS的快速減量[27]。

4 Dupilumab安全性和不良反應(yīng)

Dupilumab是一種相對安全且耐受性良好的藥物[12]，多項薈萃分析評估了其安全性。在接受治療的患者中，血液學(xué)、血清化學(xué)和尿液分析模式?jīng)]有臨床上重要的變化，證明其進(jìn)行AD的長期管理不需要常規(guī)實(shí)驗室監(jiān)測，也不會增加AD患者的總體感染率。

常見不良事件是結(jié)膜炎[10]，試驗中觀察到的大多數(shù)結(jié)膜炎病例為輕度至中度，嚴(yán)重結(jié)膜炎被認(rèn)為更有可能發(fā)生在基線時患有更嚴(yán)重AD的患者。有報道，在皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）相關(guān)瘙癢的非標(biāo)簽治療患者和被誤診為AD的患者中，使用Dupilumab可導(dǎo)致CTCL的進(jìn)展[3]。其他常見不良反應(yīng)包括鼻咽炎、注射部位紅斑和頭痛[13]、濕疹、銀屑病樣皮疹、斑禿等。

5 總結(jié)

綜上，2型炎性反應(yīng)是特定類型的感染/過敏原引起的正常免疫反應(yīng)的一部分，細(xì)胞因子IL-4和IL-13是其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵“驅(qū)動因子”，是AD中2型炎性反應(yīng)的主要驅(qū)動靶點(diǎn)，也是2型炎性反應(yīng)疾病包括AD、哮喘、過敏性鼻炎、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、慢性蕁麻疹及PN等疾病的主要驅(qū)動靶點(diǎn)。Dupilumab是一種完全人源化的單克隆抗體，靶向IL-4和IL-13受體的IL-4Rα亞單位。因此被用于包括AD在內(nèi)的2型炎性反應(yīng)疾病尤其是共病的治療方面有其獨(dú)特優(yōu)勢，安全性高，靶向治療效果顯著，有很好的應(yīng)用前景。但由于一些疾病發(fā)病機(jī)制仍不完全了解，治療樣本量偏少，故仍需要長期研究觀察。