白細(xì)胞介素-17抑制劑在銀屑病中的應(yīng)用進(jìn)展

于研，劉曉潔，張峻嶺

（1.天津醫(yī)科大學(xué)，天津 300070；2.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津 300120）

銀屑病是一種全身性、復(fù)發(fā)性、由免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性皮膚病，臨床上主要表現(xiàn)為紅斑、鱗屑，部分伴有關(guān)節(jié)癥狀。銀屑病發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為發(fā)病與免疫、遺傳及環(huán)境因素相關(guān)。病理上主要表現(xiàn)為棘層增厚，毛細(xì)血管擴(kuò)張充血，同時(shí)伴有樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和中性粒細(xì)胞組成的炎性浸潤(rùn)。在不同國(guó)家，銀屑病的患病率從0.09%到11.43%不等，常伴有其他合并癥，如心血管疾病、代謝綜合征（肥胖，高血壓，血脂異常和糖尿?。?、胃腸道疾病、情緒障礙和惡性腫瘤等。銀屑病對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生巨大影響。既往以光療、甲氨蝶呤、環(huán)孢素和阿維A為主進(jìn)行傳統(tǒng)治療，部分患者由于療效不足和不良反應(yīng)導(dǎo)致療效不佳。近年來(lái)，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制劑、白細(xì)胞介素-12（IL-12）/23抑制劑及IL-17抑制劑等生物制劑在銀屑病治療的研究取得了重大突破，相較于傳統(tǒng)治療，其治療靶點(diǎn)明確，療效好且不良反應(yīng)較少。

1 銀屑病免疫學(xué)機(jī)制

在遺傳易感的個(gè)體中，在受到創(chuàng)傷、感染等外界環(huán)境刺激后，免疫系統(tǒng)紊亂，導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度增殖，銀屑病皮損產(chǎn)生。盡管銀屑病發(fā)病機(jī)制尚不明確，但遺傳易感性、環(huán)境因素及免疫系統(tǒng)相互作用已成為銀屑病發(fā)病機(jī)制中關(guān)鍵性因素，特別是免疫系統(tǒng)在銀屑病發(fā)病中的重要性已被廣泛認(rèn)可。銀屑病的皮膚損傷是先天性免疫系統(tǒng)與適應(yīng)性免疫系統(tǒng)紊亂導(dǎo)致的。

銀屑病有復(fù)雜的遺傳基礎(chǔ)，超過(guò)40個(gè)基因組區(qū)域（易感性位點(diǎn)）已被發(fā)現(xiàn)與銀屑病相關(guān)。其中多數(shù)基因與皮膚屏障功能和先天性及適應(yīng)性免疫反應(yīng)相關(guān)。

銀屑病與先天性免疫系統(tǒng)及適應(yīng)性免疫系統(tǒng)紊亂相關(guān)，在銀屑病中，先天性免疫細(xì)胞（例如樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞），適應(yīng)性免疫細(xì)胞（B和T細(xì)胞）與駐留皮膚細(xì)胞（例如角質(zhì)形成細(xì)胞、黑素細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞）相互作用，在一定程度上維持或加重皮膚炎性反應(yīng)。

樹(shù)突狀細(xì)胞是專(zhuān)職的抗原提呈細(xì)胞（APC），在疾病的初始階段起主要作用，但其在銀屑病發(fā)病過(guò)程中的具體機(jī)制尚不明確。根據(jù)目前所提出的機(jī)制，認(rèn)為與角質(zhì)形成細(xì)胞受環(huán)境刺激產(chǎn)生應(yīng)答相關(guān)。角質(zhì)形成細(xì)胞受損，分泌抗菌肽（AMPs），并在銀屑病皮膚中高度表達(dá)[1]。在眾多與銀屑病相關(guān)抗菌肽中，人源抗菌肽（LL37）、β-防御素和S100蛋白備受關(guān)注。LL37由受損的角質(zhì)形成細(xì)胞釋放，然后與來(lái)自其他受損細(xì)胞的自生物質(zhì)（如自身DNA及自身RNA）形成復(fù)合物，繼而由漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞（pDC）中的 Toll樣受體 7（TLR7）與 TLR9或髓樣樹(shù)突狀細(xì)胞（mDC）中的TLR8識(shí)別該復(fù)合物[2]。pDC的激活是開(kāi)始銀屑病斑塊發(fā)展的關(guān)鍵，其特征是產(chǎn)生Ⅰ型干擾素（IFN-α和IFN-β），促進(jìn)mDC的表型成熟。激活的mDC分泌TNF-α、IL-12和IL-23，繼而誘導(dǎo)幼稚T細(xì)胞分化為輔助型T細(xì)胞1（Th1）或Th17，刺激表皮增生，改變表皮分化，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡減少。Th1細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ和TNF-α，Th17細(xì)胞產(chǎn)生IL-17A、IL-17F和IL-22。這些細(xì)胞因子通過(guò)促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和嗜中性粒細(xì)胞在炎性反應(yīng)部位聚集而激活炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

T淋巴細(xì)胞被認(rèn)為是銀屑病免疫機(jī)制的關(guān)鍵因子，由于B淋巴細(xì)胞在銀屑病皮損中的存在有限，其在銀屑病中的作用相關(guān)報(bào)道較少。目前，尚不清楚調(diào)節(jié)性B細(xì)胞（尤其是Bregs）在人類(lèi)銀屑病發(fā)展和（或）維持中的作用。但已有報(bào)道顯示，銀屑病患者外周血中Bregs減少，治療后其水平恢復(fù)正常，表明B淋巴細(xì)胞在銀屑病的產(chǎn)生和（或）維持過(guò)程中可能有不可或缺的作用[3]。

2 IL-17與銀屑病

多年來(lái)，T淋巴細(xì)胞在銀屑病發(fā)病機(jī)制中的核心作用已得到公認(rèn)，對(duì)Th1亞群的重要性有著深刻的認(rèn)知，但對(duì)Th17細(xì)胞及其相關(guān)的IL-23/Th17軸的認(rèn)識(shí)在最近幾年逐漸增加，其在銀屑病發(fā)病機(jī)制中的重要性已在遺傳學(xué)和免疫學(xué)研究中得到證實(shí)。

IL-17家族由6個(gè)成員組成，分別為IL-17A、B、C、D、E和F，其由不同的細(xì)胞產(chǎn)生，是炎性反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子。在這個(gè)家族中，IL-17A、IL-17C和IL-17F與銀屑病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。這3種細(xì)胞因子均可作用于角質(zhì)形成細(xì)胞，刺激促炎細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，盡管在銀屑病皮損部位IL-17C和IL-17F含量較多，但是IL-17A生物活性最高，IL-17C對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞基因表達(dá)的影響較小，IL-17A比IL-17C更能促進(jìn)皮膚炎性反應(yīng)[4]，IL-17A的主要來(lái)源是源自CD4+T細(xì)胞的Th17細(xì)胞，此外嗜中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、Tc17細(xì)胞、γδT 細(xì)胞、αβT 細(xì)胞也能夠產(chǎn)生這種細(xì)胞因子[5]。

IL-17A上調(diào)了角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等靶細(xì)胞中大量炎性反應(yīng)相關(guān)基因的表達(dá)，增加了趨化因子、細(xì)胞因子、抗菌肽等與臨床疾病特征相關(guān)的介質(zhì)的產(chǎn)生。

該細(xì)胞因子還募集并激活中性粒細(xì)胞，抑制中性粒細(xì)胞凋亡并增加血管生成，此外，IL-17A與TNF-α協(xié)同作用以增強(qiáng)角質(zhì)形成細(xì)胞作用于炎性細(xì)胞因子。

IL-23/Th17軸現(xiàn)在被認(rèn)為是銀屑病發(fā)病機(jī)制的核心。IL-23是銀屑病發(fā)病機(jī)制中重要的上游細(xì)胞因子，在銀屑病炎性反應(yīng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的早期發(fā)揮作用，維持Th17細(xì)胞表型，并在下游效應(yīng)細(xì)胞因子如IL-17A、IL-17F和TNF的產(chǎn)生中起關(guān)鍵作用[6]；IL-17是IL-23下游介導(dǎo)銀屑病炎性反應(yīng)的效應(yīng)細(xì)胞因子，誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞的激活和增殖，減少分化[7]。直接阻斷IL-17細(xì)胞因子[例如司庫(kù)奇尤單抗（Secukinumab），比美吉珠單抗（Bimekizumab）和依奇珠單抗（Ixelkizumab）]或阻斷IL-17R[例如布羅達(dá)單抗（Broadalumab）]被證明是治療斑塊型銀屑病的有效方法，這證實(shí)了IL-17在銀屑病發(fā)病機(jī)制中的重要性。

3 IL-17抑制劑的臨床療效

隨著IL-23/Th17軸備受關(guān)注，靶向IL-17途徑的生物制劑逐漸成為銀屑病的新型治療手段。

Secukinumab是針對(duì)IL-17A的全人源單克隆抗體（IgG1），可選擇性結(jié)合并中和IL-17A，是首個(gè)被批準(zhǔn)用于治療銀屑病的IL-17抑制劑。國(guó)外開(kāi)展了多項(xiàng)中度至重度斑塊狀銀屑病隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床試驗(yàn)，其中Tha?i等[8]研究發(fā)現(xiàn)，Secukinumab 300 mg組在治療16周時(shí)，銀屑病皮損面積與嚴(yán)重程度指數(shù)緩解達(dá)到75%（PASI 75）達(dá)到93.1%，PASI 90達(dá)到79.0%，82.9%的患者達(dá)到研究者總體評(píng)分“清除”或“幾乎清除”。有學(xué)者根據(jù)SCULPTURE進(jìn)行為期5年的擴(kuò)展研究[9-10]，發(fā)現(xiàn)第5年P(guān)ASI 75/90/100（分別為88.5%、66.4%和41%），與SCULPTURE第1年的PASI 75/90/100（88.9%、68.5%和 43.8%）基本一致，表明了其維持治療的有效性。

Secukinumab在慢性斑塊型銀屑病中療效顯著，其在頭皮和掌跖等特殊部位同樣有效。在GESTURE中，掌跖部位出現(xiàn)銀屑病皮損的患者接受Secukinumab 300 mg治療16周時(shí)，掌跖研究者整體評(píng)分（ppIGA）達(dá)到0（清晰）或1（幾乎清晰），生活質(zhì)量得到了顯著改善。有報(bào)道顯示，接受300 mg Secukinumab治療的掌跖膿皰型銀屑病患者，在52周內(nèi)有41.8%達(dá)到掌跖面積和嚴(yán)重程度指數(shù)緩解達(dá)到75%（ppPASI 75），在一定程度上改善了生活質(zhì)量[11]。國(guó)外的一項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究評(píng)價(jià)了102例中度至重度頭皮銀屑病患者，結(jié)果顯示在接受Secukinumab治療持續(xù)至第24周的患者中，頭皮瘙癢、疼痛和脫屑等臨床癥狀均獲得持續(xù)改善[12]。指（趾）甲和關(guān)節(jié)是銀屑病除皮膚外的常見(jiàn)受累部位。有報(bào)道顯示，Secukinumab對(duì)改善銀屑病患者指（趾）甲的癥狀有良好療效[13]。FUTURE 1[14]和FUTURE 2[15]研究的主要結(jié)果表明，Secukinumab對(duì)關(guān)節(jié)病型銀屑病患者有效，對(duì)于疾病活動(dòng)性、關(guān)節(jié)疼痛、生活質(zhì)量有明顯改善。

一項(xiàng)為期52周、以中國(guó)患者為主的Ⅲ期研究入組中至重度斑塊狀銀屑病患者543例，其中包括441例中國(guó)患者，結(jié)果顯示接受Secukinumab 300 mg治療的中國(guó)患者在治療12周時(shí)PASI 75和PASI 90的應(yīng)答率分別達(dá)到97.7%和80.9%，16周時(shí)PASI 90應(yīng)答率達(dá)到87.0%。

Ixekizumab是一種人源化IgG4，可選擇性結(jié)合IL-17A，阻止IL-17A與其受體結(jié)合，從而減弱了IL-17A介導(dǎo)的炎性反應(yīng)。目前國(guó)外已有多項(xiàng)研究針對(duì)Ixekizumab旨在明確其療效及安全性。在3項(xiàng)關(guān)鍵的Ⅲ期研究UNCOVER-1[16]，UNCOVER-2和UNCOVER-3[17]中，評(píng)估了不同劑量間、與依那西普及安慰劑對(duì)照治療的效果，以及長(zhǎng)期療效和安全性。結(jié)果顯示，通過(guò)Ixekizumab 80 mg每2周1次劑量方案，治療12周后，PASI 75/90/100分別為89%、70%和38%，同時(shí)80 mg每2周1次組臨床療效較80 mg每4周1次組高。Ixekizumab治療組在PASI 75和靜態(tài)醫(yī)師總體評(píng)估（sPGA）0/1均優(yōu)于依那西普治療組及安慰劑組，且PASI的平均變化明顯更大，發(fā)生更早。一項(xiàng)為期52周的研究UNCOVER-J顯示，斑塊型銀屑病患者PASI 75/90/100分別達(dá)到92.3%、80.8%和48.7%，同時(shí)關(guān)節(jié)病型銀屑病、紅皮病型銀屑病及膿皰型銀屑病在52周時(shí)均有明顯改善[18]。在為期108周的UNCOVER-3中，接受誘導(dǎo)期80 mg每2周1次和延長(zhǎng)期80 mg每4周1次方案的銀屑病患者，PASI 75/90/100分別為 83.6%、70.3%和48.9%；sPGA 0/1為74.1%，表明Ixekizumab對(duì)斑塊狀銀屑病長(zhǎng)期有效[19]。同時(shí)發(fā)現(xiàn)其對(duì)指（趾）甲、頭皮和掌跖部位的銀屑病皮損也有很高的清除率。

根據(jù)SPIRIT-P1[20]和SPIRIT-P2[21]研究結(jié)果顯示，Ixekizumab可顯著改善關(guān)節(jié)病型銀屑病的癥狀，提高身體機(jī)能，同時(shí)還可以抑制骨破壞，顯著降低關(guān)節(jié)損傷的影像學(xué)進(jìn)展。Ryan等[22]發(fā)布報(bào)道稱(chēng)，Ixekizumab在發(fā)生于生殖器的銀屑病患者同樣有效，在生殖器瘙癢等臨床癥狀和健康相關(guān)生命質(zhì)量（HRQoL）方面有明顯改善。

Brodalumab是人類(lèi)抗白細(xì)胞介素-17受體A（IL-17RA）的 IgG2，可抑制 IL-17A，IL-17F和其他IL-17亞型的生物活性，是繼Secukinumab和Ixekizumab之后的第三類(lèi)抗IL-17藥物。一項(xiàng)大型的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)AMAGINE-1報(bào)道顯示，Brodalumab 210 mg組在12周時(shí)，PASI 75/90/100分別達(dá)到83%，70%和42%，sPGA0/1達(dá)到76%，在停藥期的52周內(nèi)，Brodalumab 210mg組中78.3%的患者保持PASI90和PASI 100，其臨床療效優(yōu)于烏司奴單抗（Ustekinumab）[23-24]。另一項(xiàng)研究顯示，在治療52周時(shí)，PASI 75/90/100的應(yīng)答率分別為93.1%、86.4%和66.5%；在第108周，相應(yīng)的比例分別為91.0%、79.7%和61.9%，在第52周和第108周，sPGA0/1分別為87.5%和79.7%。

在難以治療的指甲或頭皮中，Brodalumab同樣有效。此外，有研究顯示，Brodalumab在長(zhǎng)期治療中對(duì)皮損清除和生活質(zhì)量改善有顯著療效[25-26]。

4 不良反應(yīng)與措施

Secukinumab最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為鼻咽炎、頭痛和上呼吸道感染，較少見(jiàn)的不良反應(yīng)為皮膚或口腔黏膜念珠菌感染、中性粒細(xì)胞減少、炎癥性腸病、結(jié)膜炎等。經(jīng)Secukinumab治療的患者所有念珠菌感染均為皮膚或黏膜的輕中度感染，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)口服或局部治療反應(yīng)良好，并未導(dǎo)致藥物的停用。有報(bào)道顯示，Secukinumab在治療尋常型銀屑病時(shí)有激發(fā)潛伏性間質(zhì)性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)[27]。

Ixekizumab治療中最常見(jiàn)的不良事件是輕度至中度注射部位反應(yīng)，其次是上呼吸道感染、惡心、咽痛和體癬，少數(shù)報(bào)道了口腔和陰道念珠菌病、中性粒細(xì)胞減少癥及炎癥性腸病。

在Brodalumab治療Ⅲ期研究AMAGINE-1、AMAGINE-2和AMAGINE-3中，不良反應(yīng)為鼻咽炎、上呼吸道感染、念珠菌感染、頭痛、關(guān)節(jié)痛和中性粒細(xì)胞減少。研究期間有自殺事件發(fā)生，Brodalumab與抑郁癥和自殺之間的關(guān)系存在爭(zhēng)議，有研究表明，Brodalumab不會(huì)增加患抑郁癥或自殺的風(fēng)險(xiǎn)[28]，在伴有抑郁或自殺觀念的患者中，使用Brodalumab應(yīng)密切監(jiān)測(cè)。

由于感染風(fēng)險(xiǎn)增加，對(duì)患有慢性或活動(dòng)性感染的患者在應(yīng)用IL-17抑制劑時(shí)要密切監(jiān)測(cè)。考慮在使用IL-17抑制劑期間出現(xiàn)新發(fā)或加重的炎癥性腸病[29]，盡管尚未闡明其原因，在治療前應(yīng)進(jìn)行相關(guān)檢查，治療過(guò)程中也應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。在治療之前應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行結(jié)核病檢測(cè)，不建議使用活疫苗。

5 不足與展望

銀屑病是一種終生疾病，目前尚無(wú)根治方法，大多數(shù)患者需要長(zhǎng)期治療，因此其長(zhǎng)期療效及安全性需要醫(yī)者們重點(diǎn)考慮。過(guò)去，只有局部治療、光療和口服藥物可用時(shí)，部分患者由于療效不足或不良反應(yīng)而獲得的滿(mǎn)意度受限。盡管IL-17抑制劑應(yīng)用于臨床的時(shí)間并不長(zhǎng)，相關(guān)的數(shù)據(jù)有限，但截至目前為止，IL-17抑制劑臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)出高度良好的療效。同時(shí)，小分子藥物如托法替尼等正處于探索階段，其與IL-23/Th-17軸更相關(guān)，可以提高治療效果和安全性。

生物制劑的出現(xiàn)帶來(lái)了銀屑病治療模式的轉(zhuǎn)變，不僅幫助醫(yī)者們深入了解銀屑病的發(fā)病機(jī)制，而且顯示出卓越功效。