結(jié)節(jié)性癢疹發(fā)病機(jī)制的部分研究進(jìn)展

范國娟，魏淑相

（濰坊市中醫(yī)院，山東 濰坊 261041）

結(jié)節(jié)性癢疹（PN）是一種慢性皮膚病，其特點(diǎn)為發(fā)作性瘙癢和結(jié)節(jié)，目前的觀點(diǎn)認(rèn)為PN是一種神經(jīng)性皮膚炎，是一種神經(jīng)精神障礙性皮膚病，PN的發(fā)生和發(fā)展與心理、情緒因素密切相關(guān)。部分證據(jù)表明，結(jié)節(jié)性癢疹發(fā)病年齡越早，發(fā)病越頻繁。結(jié)節(jié)性癢疹多發(fā)生于成年人，在女性患者中更為常見，而且女性患者較男性患者病情更嚴(yán)重[1]。其病因及發(fā)病機(jī)制雖然尚未闡明，但是人們逐漸認(rèn)識(shí)到可能是瘙癢、炎性反應(yīng)和創(chuàng)傷性的神經(jīng)敏化導(dǎo)致了PN的發(fā)展，同時(shí)PN的發(fā)病發(fā)展有免疫激活的參與。大量報(bào)道及研究表明多種疾病如特應(yīng)性皮炎（AD）、腫瘤、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、人類免疫缺陷病毒（HIV）感染等影響著PN的發(fā)生和發(fā)展，在此筆者將近幾年有關(guān)PN病理機(jī)制的一些研究綜述如下。

1 免疫方面

1.1 輔助型T細(xì)胞2（Th2）、Th1 盡管目前尚無證據(jù)表明自身免疫性疾病與PN有明顯相關(guān)性，但有證據(jù)證實(shí)PN可能與Th1和Th2有關(guān)。Fukushi等[2]用相關(guān)免疫著色方法檢測22個(gè)PN皮損標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)19個(gè)皮損標(biāo)本全表皮細(xì)胞核中有抗磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（pSTAT）6抗體著色，21個(gè)皮損標(biāo)本全表皮細(xì)胞核中表達(dá)pSTAT3，8個(gè)皮損標(biāo)本部分表皮細(xì)胞核表達(dá)pSTAT1，這8個(gè)標(biāo)本中有4個(gè)標(biāo)本中的角質(zhì)形成細(xì)胞（KC）中表達(dá)人類白細(xì)胞抗原DR位點(diǎn)（HLA-DR），所有表達(dá)HLA-DR和（或）pSTAT1的皮損標(biāo)本都表達(dá)pSTAT6。6個(gè)皮損標(biāo)本中HLA-DR表達(dá)陽性，21個(gè)標(biāo)本中有透明質(zhì)酸結(jié)合蛋白（HABP）著色，大多數(shù)PN皮損表皮KC細(xì)胞核中表達(dá)PSTAT6和PSTAT3，細(xì)胞間有透明質(zhì)酸（HA）沉積，這表明Th2細(xì)胞和（或）其細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-4（IL-4）和IL-13在PN發(fā)病過程中起到了重要作用；一些皮損中表達(dá)pSTAT1，表明Th1細(xì)胞因子如干擾素-7（IFN-7）參與了PN病理進(jìn)程的某些方面。

1.2 IL-17 Wong等[3]發(fā)現(xiàn)PN患者皮損中表達(dá)IL-17A細(xì)胞增多，在PN皮損中發(fā)現(xiàn)大量同時(shí)表達(dá)CD4和IL-17A的細(xì)胞浸潤以及同時(shí)表達(dá)CD3和IL-17A的細(xì)胞浸潤。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)IL-22在PN皮損中表達(dá)也增加，PN皮損內(nèi)發(fā)現(xiàn)大量的Th17細(xì)胞浸潤，表明Th17細(xì)胞在結(jié)節(jié)性癢疹的病理變中起重要的作用，內(nèi)皮素-1（ET-1）最初被認(rèn)為是一種血管收縮劑，研究發(fā)現(xiàn)ET-1可以不需要組胺介入單獨(dú)引起瘙癢，此項(xiàng)研究顯示，PN患者表皮中ET-1表達(dá)上調(diào)，ET-1染色在健康者的基底層可見，在PN患者病理切片中表皮各層均可見，而且染色分?jǐn)?shù)明顯高于健康對(duì)照組，同時(shí)PN患者血清ET-1升高，而且ET-1 mRNA和蛋白質(zhì)與IL-17A誘導(dǎo)呈時(shí)間依賴性相關(guān)，研究者推測IL-17A通過p38通路誘導(dǎo)ET-1的表達(dá)，參與了PN的病理過程。

1.3 IL-31 IL-31是一種Th2細(xì)胞來源的細(xì)胞因子，其參與炎性反應(yīng)的發(fā)生，并參與調(diào)節(jié)上皮組織對(duì)環(huán)境刺激因素的天然免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，大量研究表明與PN非皮損皮膚及其他慢性炎癥性皮膚病相比，PN皮損內(nèi)IL-31明顯升高[4]。Mikhak等[5]通過PN病理活檢發(fā)現(xiàn)IL-31 mRNA在55%PN皮損中有表達(dá)，在18%的PN患者非皮損皮膚中有表達(dá)，健康志愿者中表達(dá)率為19%，在AD患者的皮損或非皮損皮膚中表達(dá)率為100%。最嚴(yán)重的瘙癢數(shù)值評(píng)定≥7 PN患者皮損活檢中表達(dá)率為100%。IL-31蛋白免疫組化（IHC）在PN活檢表達(dá)率為89%，在PN非皮損皮膚表達(dá)率為44%。PN皮損活檢標(biāo)本中白細(xì)胞介素31受體A（IL-31RA）表達(dá)率為PN非皮損活檢標(biāo)本的1.7倍，表明IL-31可能在PN的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，作者推測Th2細(xì)胞衍生的IL-31通過與神經(jīng)IL-31RA的相互作用導(dǎo)致PN瘙癢。

2 神經(jīng)因素

病理研究表明：PN真皮內(nèi)神經(jīng)纖維過度肥大與增生，表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度降低[6]。Pereira等[7]認(rèn)為表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度降低可能是因?yàn)轲W引起而不是內(nèi)源性神經(jīng)導(dǎo)致的。有研究者發(fā)現(xiàn)血管周圍的淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤能夠?qū)е律窠?jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)，比如神經(jīng)生長因子（NGF）等，NGF在慢性瘙癢性炎癥性疾病中能夠誘發(fā)神經(jīng)纖維的生長與神經(jīng)肽的增多，而且NGF是通過增殖的角化形成細(xì)胞釋放并進(jìn)一步誘導(dǎo)增殖[8]。速激肽P物質(zhì)（SP）及神經(jīng)激肽-1（NK-1）受體在非組胺介導(dǎo)性瘙癢的中樞性及外周性傳導(dǎo)過程中起著重要作用，SP被認(rèn)為是瘙癢的神經(jīng)皮膚傳導(dǎo)的重要角色，通過NK-1受體作用于表皮樹突細(xì)胞、真皮成纖維細(xì)胞、肥大細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞，在神經(jīng)性炎性反應(yīng)、疼痛、瘙癢中起作用。最近的小鼠實(shí)驗(yàn)顯示SP經(jīng)由肥大細(xì)胞和背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元上的Mrgprs來介導(dǎo)神經(jīng)性瘙癢[9-10]，Molina 等[11]用降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）和SP的抗血清對(duì)結(jié)節(jié)組織行免疫組化及圖像掃描的半定量研究，提示增生的神經(jīng)纖維內(nèi)有大量的CGRP和SP存在，提示CGRP和SP的免疫陽性纖維在PN的發(fā)生過程中起重要作用。研究表明，神經(jīng)肽SP在PN的發(fā)病過程中起到了一定的作用，其通過腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和IL-6以不同途徑來使角質(zhì)細(xì)胞增殖。SP會(huì)影響PN皮損部位的局部炎性反應(yīng)，過程多樣化，緊張使SP從神經(jīng)末梢釋放，通過受體與肥大細(xì)胞進(jìn)行結(jié)合，促進(jìn)肥大細(xì)胞脫顆粒從而釋放炎性物質(zhì)，增加真皮毛細(xì)血管通透性[12]。CGRP是種重要的感覺神經(jīng)肽，主要存在于傳入神經(jīng)纖維內(nèi)，在神經(jīng)系統(tǒng)中起重要作用，能感受、傳導(dǎo)和易化各種傷害性刺激，在神經(jīng)和非神經(jīng)之間起橋接作用，CGRP可增加人T淋巴細(xì)胞的趨化作用，還可使肥大細(xì)胞脫顆粒和釋放組胺，后者又可刺激CGRP釋放，引起皮膚的炎性反應(yīng)及癢感，研究表明CGRP、SP免疫反應(yīng)陽性的神經(jīng)纖維束密度顯著增多[11，13]，表明神經(jīng)肽參與PN皮損的神經(jīng)源性炎性反應(yīng)及瘙癢。這些研究均表明神經(jīng)肽類與PN的發(fā)病有重要的關(guān)系，這些和其他的神經(jīng)肽類共同增多的肥大細(xì)胞釋放的組胺可能導(dǎo)致PN的炎性反應(yīng)和瘙癢，其具體的機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。有些研究者推測，PN的發(fā)病在早期，可能是在一些微生物因子進(jìn)入皮內(nèi)或在精神因素的作用下，引起神經(jīng)肽物質(zhì)和免疫物質(zhì)的釋放，引起早期的炎性反應(yīng)；在慢性期，由于皮膚的感覺敏感性增強(qiáng)，神經(jīng)肽物質(zhì)釋放增加，引起免疫反應(yīng)的繼續(xù)，如此循環(huán)，而形成PN的病程遷延及典型的臨床表現(xiàn)[14]。

3 相關(guān)疾病

濕疹、精神因素、潛在的系統(tǒng)紊亂，如腫瘤、慢性腎衰竭、肝衰竭以及HIV感染都影響著PN的發(fā)生與發(fā)展[15]。

3.1 惡性腫瘤 Larson等[16]對(duì)695例PN患者進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)124例PN患者伴隨有惡性腫瘤，PN患者伴隨有惡性腫瘤的發(fā)生率是無PN者伴隨惡性腫瘤發(fā)生率的4倍以上。PN的發(fā)生與皮膚腫瘤、造血系統(tǒng)腫瘤、實(shí)性器官腫瘤顯著相關(guān)。其中造血系統(tǒng)腫瘤中，PN與原發(fā)性皮膚淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、非何杰金淋巴瘤最為相關(guān)。實(shí)性器官腫瘤中，PN與胃腸道腫瘤、女性生殖系統(tǒng)腫瘤、肺部腫瘤最為相關(guān)。

3.2 免疫系統(tǒng)疾病 盡管自身免疫性疾病與PN無明顯的相關(guān)性，但有證據(jù)表明其可能與細(xì)胞因子Th1和Th2有關(guān)。橋本甲狀腺炎（HT）是一種自身免疫性疾病，研究表明HT患者Th1細(xì)胞因子水平升高，患者Th1細(xì)胞因子IL-2、TNF-δ和IFN-γ水平均升高。自身免疫性甲狀腺疾病已被證實(shí)與很多種皮膚病相關(guān)，有研究報(bào)道稱：近四分之一的慢性特發(fā)性蕁麻疹患者表現(xiàn)出自身免疫性甲狀腺疾病的血清證據(jù)，PN可能有自身免疫性病因，并可能與其他自身免疫性疾病有關(guān)，如HT[17]。

3.3 HIV感染 圭亞那是法國HIV感染率最高的地區(qū)，Warren[18]給圭亞那地區(qū)一家醫(yī)院皮膚科來就診的154例PN患者進(jìn)行了HIV檢測，其中有55例患者為HIV陽性。其中的50例患者進(jìn)行了CD4檢測，CD4數(shù)量＜200/mm3達(dá)72%，表明PN也是HIV陽性患者免疫力下降的一個(gè)標(biāo)志。研究者對(duì)約翰遜霍普金斯醫(yī)院系統(tǒng)909例PN病程＞18年患者進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)非洲裔美國人患PN的可能性是白人的3.4倍，患有PN的黑人患者感染HIV的可能性是患有AD患者的10.5倍，是患有銀屑病患者的8倍，其認(rèn)為PN患者進(jìn)行HIV監(jiān)測是必要的[19]。

3.4 角化細(xì)胞瘤 Wu等[20]報(bào)道了7例老年白種女人長期有光化損傷和瘙癢史的患者，隨后發(fā)展為PN和角化棘細(xì)胞瘤，作者認(rèn)為雖然PN與免疫和炎性反應(yīng)途徑的失調(diào)有關(guān)，但PN的確切起源尚不清楚，最近的研究表明與STAT3和STAT6激活相關(guān)的Th2細(xì)胞因子參與了這些疾病的早期緊張，這或許解釋了發(fā)生在特應(yīng)性體質(zhì)（AD、哮喘或季節(jié)性過敏）背景下的PN的發(fā)生原因，另外一種背景的PN發(fā)生在年齡較大的人群中，與特應(yīng)性體質(zhì)無關(guān)，患者隨著年齡增長引起的與年齡相關(guān)的皮膚生理的變化，如表皮pH值的變化，可導(dǎo)致表皮屏障功能和修復(fù)能力的喪失，屏障失效可能導(dǎo)致抗原提前增加及免疫失調(diào)。老年患者由于Th1功能相對(duì)下降而傾向于Th2占優(yōu)勢(shì)的狀態(tài)，Th2主導(dǎo)的免疫系統(tǒng)和廣泛的光化損傷及屏障功能受損，可能導(dǎo)致了年齡較大患者PN的發(fā)生。

3.5 AD PN與AD關(guān)系密切，有研究發(fā)現(xiàn)約80%的PN患者有特應(yīng)性，盡管有些患者沒有濕疹樣皮疹，PN可單獨(dú)發(fā)生，仍可以作為AD的一種表現(xiàn)形式，AD中的PN和非AD中的PN區(qū)別還未知，但AD中的PN主要分布于全腿，而非AD中的PN患者皮損主要分布在小腿，AD中的PN特別是非AD中PN較AD皮損表皮厚度增加更明顯，在AD皮損中及非AD中的PN發(fā)現(xiàn)細(xì)胞間水腫，反而是在AD中的PN皮損沒有發(fā)現(xiàn)。這3組皮損都有炎性細(xì)胞的增加，特別是肥大細(xì)胞、棘皮層特異性蛋白和表皮兜甲蛋白表達(dá)增加，而絲聚合蛋白表達(dá)減少，而且AD中PN的表皮兜甲蛋白表達(dá)要明顯高于AD和非AD中的PN，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]。近來研究表明Th1/Th2分化失衡引起細(xì)胞因子分泌異常在AD發(fā)生發(fā)展中起重要作用，近年來還發(fā)現(xiàn)IL-17、IL-31、TNF-α及NGF在AD發(fā)病中有重要作用。這些因素在PN發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，進(jìn)一步證實(shí)了PN與AD的相關(guān)性[22]。

4 心理、情緒因素

目前認(rèn)為PN為神經(jīng)精神障礙性皮膚病，隨著心身因素及其對(duì)皮膚健康影響的不斷深入理解，研究者發(fā)現(xiàn)心理和皮膚之間存在著一種密切的關(guān)系，瘙癢是皮膚科疾病中最常見的癥狀之一，其與患者的心理和情緒狀態(tài)密切相關(guān)，現(xiàn)在的文獻(xiàn)進(jìn)一步支持心理因素和情緒因素在增強(qiáng)瘙癢感方面的作用，值得注意的是抑郁和壓力被認(rèn)為能加重瘙癢感，一項(xiàng)研究表明抑郁和瘙癢嚴(yán)重程度直接相關(guān)[23]。研究發(fā)現(xiàn)精神壓力和心理障礙是一些PN的共同因素，PN患者的焦慮和沮喪程度明顯比正常組嚴(yán)重，PN患者更為焦慮，同時(shí)PN患者更易表現(xiàn)出某些特定的性格特點(diǎn)（如神經(jīng)質(zhì)、內(nèi)向和心理紊亂）[23]。Schneider等[24]發(fā)現(xiàn)PN患者比健康對(duì)照組有更高的精神并發(fā)癥，如焦慮和抑郁。有研究發(fā)現(xiàn)PN患者抑郁程度較正常對(duì)照組高，而且PN患者瘙癢程度越高血清IL-6越高，血清五羥色胺水平越低，IL-6、五羥色胺與PN瘙癢程度呈顯著相關(guān)性，IL-6、五羥色胺這2個(gè)參數(shù)之間存在顯著負(fù)相關(guān)，證明PN患者存在一個(gè)炎性反應(yīng)-神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)軸[25]。Singam等[26]統(tǒng)計(jì)了87 053 155例美國住院患者，住院患者中有PN/結(jié)節(jié)性癢疹皮損（LSC）與無PN/LSC患者相比，更有可能被診斷為精神（MH）障礙，（比例為4.5%∶2.2%），患有PN/LSC的患者發(fā)生MH障礙的可能性增加。

5 小結(jié)

綜上所述，PN是一種多途徑、多因素疾病，其發(fā)病機(jī)制與心理情緒、免疫學(xué)異常、炎性反應(yīng)和創(chuàng)傷性的神經(jīng)敏化及腫瘤、AD、HIV感染等疾病等均密切相關(guān)。隨著臨床研究的不斷深入，其發(fā)病機(jī)制正不斷完善，為今后治療提供新的思路。