經(jīng)方膠艾湯治療流產(chǎn)的研究進展

鄭春曉，陳 萍，趙佳琳，李久現(xiàn)，鄭伯媛

(1. 河南中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，河南 鄭州 450000；2. 河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

先兆流產(chǎn)以陰道出血，陣發(fā)性下腹痛或腰背痛，而無宮頸擴張、妊娠物排出為主要表現(xiàn)。復發(fā)性流產(chǎn)是不包括異位妊娠、葡萄胎以及生化妊娠在內(nèi)的，與同一性伴侶出現(xiàn)3次及以上、在妊娠28周之前的連續(xù)流產(chǎn)[1-2]。先兆流產(chǎn)在妊娠并發(fā)癥中最為常見，發(fā)病率可高達25%，且不可預測；復發(fā)性流產(chǎn)發(fā)病率雖不及5%，但50%患者發(fā)病原因不明[3-5]。因此，先兆流產(chǎn)和復發(fā)性流產(chǎn)一直是產(chǎn)科疾病關注和治療的重點。現(xiàn)代醫(yī)學多采用激素補充方法進行防治，但不良反應明顯、價格昂貴，現(xiàn)多尋求中醫(yī)學，憑借“有故無隕亦無隕”思想，通過辨證論治進行保胎，效果肯定[6-11]。經(jīng)方膠艾湯又稱膠艾四物湯、芎歸膠艾湯，始見于《金匱要略·婦人妊娠病脈癥并治二十》，可止沖任虛寒之崩漏、產(chǎn)后及妊娠出血?，F(xiàn)臨床據(jù)其組方用藥特點，除廣泛用于各科出血病外，還可用于治療癥瘕、膏淋、風瘙癢等雜病,效果確切[12-13]。臨床研究顯示膠艾湯能促進流產(chǎn)患者宮腔積血吸收，改善腰酸腹痛、陰道出血等癥狀及體征，提高活產(chǎn)率，且未見明顯不良反應。已有動物實驗闡明膠艾湯可通過調(diào)節(jié)凝血功能、提高雌孕激素水平、調(diào)節(jié)細胞免疫、抑制子宮收縮、補血等作用機制進行保胎。為更好地運用經(jīng)方，提高保胎成功率，筆者現(xiàn)將膠艾湯治療流產(chǎn)的理論依據(jù)、作用機制、臨床療效綜述如下。

1 理論依據(jù)

1.1古今醫(yī)家對流產(chǎn)的認識 古今文獻皆闡明流產(chǎn)發(fā)生與氣血相關，血虛養(yǎng)胎無源，氣虛載胎無力、更甚又生礙胎之虞。中醫(yī)古籍并無先兆流產(chǎn)、復發(fā)性流產(chǎn)論述，多有“妊娠腹痛”“妊娠胎痛”“漏胎”“胎動不安”“數(shù)墮胎”等病名記載；有“血不止”“心腹俱痛”“腹中不時作痛”“小腹重墜”“腰痛甚”等癥狀表現(xiàn)?！毒霸廊珪吩唬骸疤ビ胁荒苋芏┱?，乃以精血俱虧。”《婦人大全良方》謂：“臟腑虛損，氣血枯竭，既不能養(yǎng)胎，致胎動而不堅固。”《馬氏錦囊秘錄》云：“妊娠心腹痛，……皆因臟虛而發(fā)也……丹溪以血虛治之?！薄夺t(yī)述》言：“凡妊娠之數(shù)見墮胎者，必以氣血虧損而然?！闭J為胎不固多由虛，與氣血相關，素體稟賦不足、七情傷心肝、房勞、跌撲、食傷脾化等因素都可使氣血虧損，而使胎不安?！毒霸廊珪酚衷啤吧票Ｌフ?，必當專顧血虛”，認為固胎以補血為先。此外，瘀血藏于胞宮與流產(chǎn)關系密切?！妒備洝肥觥皻庋x經(jīng)，不得流散，瘀在腹中”，離經(jīng)之血無以導流，停聚為瘀血。瘀血不化，留邪礙胎，祛瘀生新，胎方可養(yǎng)。王清任遂組少腹逐瘀湯主祛癥胎保之法。

李珊珊、周旋通過對現(xiàn)代文獻及數(shù)據(jù)整理發(fā)現(xiàn)，引起先兆流產(chǎn)及復發(fā)性流產(chǎn)病因首為虛，除脾腎虛弱、腎氣虛弱外，氣血兩虛、血瘀也最為常見[14-15]。陳慧儂教授認為血少氣虛，血液運行遲緩，或再加之陽衰寒滯，易使血液不行，資胎無力，終致流產(chǎn)，故孕前、孕中、孕后都提倡壯腎以補氣，益脾以養(yǎng)血，活血以祛礙[16]。何氏婦科流派通過傳承總結(jié)，傳統(tǒng)辨證結(jié)合實驗室微觀辨證，對當代不明原因引起的流產(chǎn)，當以養(yǎng)血和血、祛瘀止血為法安胎，標本兼顧，又減少西藥應用所致出血風險[17]。

1.2膠艾湯組方特點 《金匱要略》中膠艾湯藥用七味，以干地黃、白芍養(yǎng)血益陰，當歸、川芎補血調(diào)氣活血，阿膠止血兼養(yǎng)、艾葉止血又溫，甘草益氣緩痛，煎藥加清酒辛散以助藥力。諸藥合用，體現(xiàn)了養(yǎng)血補氣、固經(jīng)安胎、活血調(diào)氣、止不留瘀的特點。

1.2.1養(yǎng)血補氣，固經(jīng)安胎 《宜麟策》中論述“沖任不充，則胎孕不受”，可見沖任二脈對妊娠的重要性。《類經(jīng)·任沖督脈為病》指出：“任脈者，女子得之以任養(yǎng)也?！比沃靼?，從胞中別出，與沖脈會合。沖脈與足少陰腎經(jīng)相并于太沖，受腎精濡養(yǎng)。沖脈又與肝臟并稱“血海”，因此又與生血之脾臟密不可分[18]。朱丹溪論血不足而使胎墮者，如枝枯果落、藤萎花墮。傅青主認為：“血為有形之物，難以速生?！本蛔?，血海虧虛，繼則沖任虛損無以養(yǎng)胎。方中阿膠為血肉有情之品，歸肝、腎、肺經(jīng)?！侗静莩缭匪洠骸鞍⒛z，氣味甘平，無毒。主治腰腹痛……女子下血，安胎?！钡攸S可入肝、腎經(jīng),大補下焦精血。當歸、芍藥皆入肝、脾經(jīng)，和血補血止痛。然血之從氣，《醫(yī)貫·血癥論》記載“治血必先理氣，血脫必先益氣”，方中甘草以甘健脾運胃，使氣充血旺，育養(yǎng)胚胎。溫清相宜，使血氣充盈，沖任調(diào)和，胎養(yǎng)有源。

1.2.2活血調(diào)氣，止不留瘀 沖任血虛，陰損及陽，寒又傷血，胞宮失于溫養(yǎng)，則出現(xiàn)虛寒“腹中痛”?！叭焉锵卵睘殡x經(jīng)之血，易瘀滯不行。血虛則氣亦虛，反致血瘀更甚?！堆C論》述“內(nèi)有瘀血，故氣不得通”，不通痛亦甚。究其本源，方用大量補血藥以治其本，又配艾葉“和煦通暢，逐濕除寒，暖補血?！币灾寡雇?。又因瘀血，方中用補血行血之當歸、行血散血之川芎行氣活血補血。正如《軒岐救正論》所言：“二物雖為治血之綱領，亦主于氣之用者。”當歸、川芎皆辛散，但當歸味甘，補中有行，行中得補；川芎味微苦，行多補少，性質(zhì)略潤。煎藥之時又予清酒合煎更助溫陽辛散,又解滋陰藥物滋膩之性[19]。

2 作用機制探討

2.1調(diào)節(jié)凝血功能 20%～40%的孕婦在妊娠的前3個月會出現(xiàn)陰道出血，排除異位妊娠、妊娠期滋養(yǎng)細胞疾病可能，流產(chǎn)占10%～20%。妊娠出血多考慮因絨毛膜下血腫引起，其次與宮頸和陰道病變(如惡性腫瘤、子宮頸外翻、息肉、感染)和子宮感染有關[20-21]。也有部分患者僅B超提示宮腔積血而無陰道出血癥狀，但也阻礙胚胎或胎兒發(fā)育。任利等[22]研究發(fā)現(xiàn)膠艾湯可降低血漿組織型纖溶酶原激活物/纖溶酶原激活抑制物(t-PA/PAI),從而抑制纖溶激活；同時也可降低血管性假血友病因子，以保護血管內(nèi)皮細胞，幫助血管內(nèi)膜修復，促進止血。另外，膠艾湯對血小板聚集率(PAgT)有一定減低趨勢，且不激活血小板活化狀態(tài)，為膠艾湯止血不留瘀提供依據(jù)。但近年來實驗數(shù)據(jù)表明膠艾湯能使血管收縮、血小板聚集增加幫助止血，這可能與作用時間、藥物劑量及比列差異有關[23]。伍軍軍等[24]又以凝血功能為指標，發(fā)現(xiàn)膠艾湯、膠三湯(阿膠、艾葉、酸石榴皮)與四物湯相比，止血能力增強,進一步印證阿膠、艾葉是膠艾湯發(fā)揮止血作用的重要物質(zhì)。

2.2提高雌孕激素水平 雌激素及孕酮在維持正常妊娠中起著重要作用。妊娠期雌激素水平的逐漸增加可促進胎盤血管的形成及調(diào)節(jié)母體免疫。孕酮除調(diào)節(jié)母體免疫外，還可保障胎盤功能、促進子宮內(nèi)膜增長、防止子宮平滑肌異常收縮等，使胎兒在擴張的子宮中生長[25-26]。孕早期孕酮和雌激素主要由黃體產(chǎn)生，沒有足夠雌孕激素維持孕卵著床和正常宮腔環(huán)境，易發(fā)生流產(chǎn)，發(fā)生率約為35%～60%[27-28]。任利等[29]通過給去卵巢大鼠灌胃給藥，測得不同劑量膠艾湯都能明顯提高去卵巢大鼠血清孕酮、睪酮含量，但高、低劑量間未見明顯差異。于杰等[30]研究發(fā)現(xiàn)膠艾湯與己烯雌酚相比能顯著降低雌激素受體(ER)α、ERβ灰度值，表明膠艾湯中存在雌激素或類雌激素樣物。這與膠艾湯能升高卵泡刺激素、黃體生成素水平，正反饋調(diào)節(jié)雌激素、孕酮有關[24]。

2.3調(diào)節(jié)免疫平衡 淋巴細胞(Th)1/Th2細胞因子是與妊娠相關的免疫調(diào)節(jié)因子，Th1細胞因子[如腫瘤壞死因子(TNF)-γ、TNF-β、TNF-α、白細胞介素(IL)-2等]對妊娠呈抑制作用、Th2細胞因子(如IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等)則對妊娠呈促進作用[31-32]。張強等[33]分別予RU486致流產(chǎn)小鼠膠艾湯和孕酮，發(fā)現(xiàn)膠艾湯組、孕酮組都能增加胚胎數(shù)目及子宮重量；又通過測定Th1和Th2細胞因子含量，發(fā)現(xiàn)膠艾湯能同時調(diào)節(jié)Th1和Th2細胞因子，而孕酮僅抑制Th1型細胞因子的產(chǎn)生,表明膠艾湯保胎效果優(yōu)于孕酮。陳玥婷[34]予小鼠輸注β2糖蛋白I，使其產(chǎn)生異?？功?糖蛋白I抗體，使小鼠流產(chǎn)率增加。通過予造模成功小鼠膠艾湯，發(fā)現(xiàn)母胎界面促衰變因子蛋白表達增加，補體系統(tǒng)的異常激活被抑制，從而降低血清中因補體激活產(chǎn)生的IL-1β、IL-8、TNF-α炎癥因子含量，改善小鼠胚胎吸收率。

2.4抑制子宮肌收縮 過多的子宮收縮活動可引起流產(chǎn)，使子宮平滑肌放松是減少流產(chǎn)的方式之一。目前常用的子宮肌舒張劑有東莨菪堿、利托君和沙丁胺醇等[35]。周佳萍[36]予早孕小鼠縮宮素造成流產(chǎn)，后又給予不同劑量膠艾湯(5 mg/mL、10 mg/mL)，通過張力傳感器測得膠艾湯能降低子宮肌的收縮頻率、縮小子宮肌收縮幅度及減少子宮肌收縮力，且呈劑量依賴性，表明膠艾湯可抑制子宮收縮完成保胎。

2.5補血 孕期激素介導的血管擴張、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)介導的血漿滲透調(diào)節(jié)點的改變，使血漿體積增大、紅細胞生成的“相對滯后”，造成貧血是妊娠期常見的生理狀態(tài)[37-38]。李祥華等[39]予失血性貧血小鼠膠艾湯，測得膠艾湯能增加小鼠血紅蛋白和紅細胞含量，與硫酸亞鐵作用相似，表明膠艾湯具有補血作用。賈梅等[40]予血虛模型小鼠膠艾湯，發(fā)現(xiàn)膠艾湯正丁醇部位補血能力最強，通過補血，血細胞數(shù)目增多，進一步激活紅細胞表面Na+，K+-ATP酶和Ca2+，Mg2+-ATP酶活性，促進新陳代謝。

2.6抗炎 妊娠伴絨毛膜下血腫發(fā)生率約0.5%～22%，積血長期存在可造成宮腔感染，從而誘發(fā)流產(chǎn)、胎膜早破、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局[41]。李祥華等[42]發(fā)現(xiàn)膠艾湯能增加胸腺指數(shù)，增強吞噬細胞吞噬能力，增加抗體積數(shù)，提高淋巴細胞轉(zhuǎn)化率,使人體免疫力增強，為胎兒生長發(fā)育提供良好的宮腔環(huán)境。

3 臨床療效探討

流產(chǎn)是孕期常見的并發(fā)癥，大約10%～15%的妊娠以流產(chǎn)告終，影響著女性身體、心理健康[43]。宮腔積血、陰道出血和腹痛是流產(chǎn)發(fā)生前常見的癥狀表現(xiàn),及早防治至關重要。謝平[44]予伴有絨毛膜下血腫的先兆流產(chǎn)患者膠艾湯和黃體酮治療，發(fā)現(xiàn)經(jīng)治療后患者人絨毛膜促性腺激素、雌二醇、孕酮含量明顯升高，并可通過延長凝血酶原時間，縮短部分活化凝血酶時間，降低D-二聚體(DD)含量，明顯減小血腫范圍，效果明顯優(yōu)于單純黃體酮治療患者。2組間治療差異也隨治療時間延長更加明顯。金三珊[45]依照患者自愿原則將腎虛血瘀型抗磷脂綜合征患者分為西藥組和聯(lián)合用藥組，西藥組采用低分子肝素和阿司匹林治療，聯(lián)合用藥組在西藥組治療基礎上合用膠艾湯加減，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組癥狀改善率、活產(chǎn)率明顯高于西藥組，且治療前后聯(lián)合用藥組患者血清補體3a、補體5a、TNF-α、IL-β下降率明顯強于西藥組，但DD、PAgT下降率與西藥組無明顯差別，這可能與膠艾湯能通過抑制補體活化，減少炎癥反應，同時不影響凝血功能作用有關。其次，膠艾湯還能減少人流術后出血量及出血時間，促進子宮及早恢復[46]。

4 討論與展望

《傅青主女科》說：“夫婦人受妊，本于腎氣之旺也?！蹦I精氣是根本，精氣虧損，胎元不固?！夺t(yī)述》云“胎氣系于脾”“肝藏血，血以護胎”，氣足血盈是前提，與脾、肝臟密切相關。胚胎、胎兒的生長發(fā)育有賴陰血充養(yǎng)，血的運行又需要氣的推動，氣與血互根互用?！稘幘V目》述“陰陽新合為胎，寒多為痛”，陽虛內(nèi)寒，寒性收引，凝滯氣血，不通為痛。只有母體腎氣充足、肝脾調(diào)和，氣血陰陽平衡，胎才能安。

膠艾湯保胎療效肯定。從功效看，膠艾湯中阿膠、當歸、地黃、白芍補血；甘草補氣；艾葉溫養(yǎng)止血，川芎活血調(diào)氣。從歸經(jīng)看，方中藥物歸經(jīng)可涉及五臟，重用地黃補肝腎，統(tǒng)協(xié)他臟，調(diào)整機體趨于平衡，助于安胎。從安全性看，藥物不會峻烈傷胎，若孕婦腹痛嚴重或下血量大，恐藥物動血，可酌情減血中氣藥川芎、當歸用量。由此可見，膠艾湯乃平補保胎良方，也是臨床以膠艾湯為基本方加減治療流產(chǎn)的重要依據(jù)。此外，臨床流產(chǎn)病機多不單一，中醫(yī)運用也靈活多變。膠艾湯雖可補五臟，也有重點偏向。若腎虛重，可酌加益腎藥；若脾虛重，可加健脾藥；若出血嚴重，可加止血藥，或?qū)~易為艾葉炭；若偏于血熱，可改白芍為赤芍，或加丹皮涼血不留瘀；若偏于血瘀，可加丹參，或加大川芎用量。孫旗立[47]運用膠艾湯得心應手，因病機不同，增減膠艾湯中各藥物比例，更換君臣佐使，獲得事半功倍效果。

膠艾湯保胎作用機制研究雖基本明朗，可從調(diào)節(jié)凝血功能、提高雌孕激素水平、調(diào)節(jié)Th1/Th2免疫平衡、抑制子宮肌收縮、促進紅細胞及血紅蛋白產(chǎn)生、增強機體免疫等機制為胚胎、胎兒著床、生長發(fā)育提供良好的母體環(huán)境，但與信號通路相關的更深層次、更系統(tǒng)的機制探究較少。另外，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，臨床流產(chǎn)證型中占比中最大者為腎虛證[48]，膠艾湯雖能補肝腎，補益的是肝腎中陰精，而增補腎氣藥物較少，臨床用藥需酌加更可增強保胎療效。其次，孕育新生命過程中，孕婦不僅面臨流產(chǎn)風險，還會有妊娠期高血壓疾病等合并癥發(fā)生，胎兒也可能出現(xiàn)羊水過少、胎兒窘迫、胎兒生長受限等情況，這些疾病都可由胎盤微血管循環(huán)異常引起[49-52]。根據(jù)膠艾湯現(xiàn)有研究機制，可以為臨床孕期其他疾病保胎治療提供新思路。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。