吉非替尼聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及對(duì)血清腫瘤標(biāo)志物和不良反應(yīng)的影響

王宇

（遼寧省盤錦市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，遼寧 盤錦 124000）

晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）屬于惡性腫瘤，具有較高發(fā)病率及病死率，預(yù)后較差。通過數(shù)據(jù)調(diào)查顯示，NSCLC占肺癌的80%～85%，且多數(shù)患者就診時(shí)年齡＞60歲，生存率顯著降低，70%的患者在確診時(shí)已不宜進(jìn)行手術(shù)治療，由于病灶已發(fā)生轉(zhuǎn)移，病情加重，因此，化療成為NSCLC患者的主要治療手段[1]。近年來，順鉑+吉西他濱是NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，但由于化療后具有較多的不良反應(yīng)，患者接受度較低。吉非替尼作為表皮生長因子受體絡(luò)氨酸激酶催化區(qū)的腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）結(jié)合位點(diǎn)，可有效阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo)路徑，轉(zhuǎn)移與血管生成，抑制腫瘤生長[2]。目前，吉非替尼聯(lián)合化療治療NSCLC相關(guān)研究較少?；诖耍狙芯窟x取2019年2月至2020年2月本院收治的晚期非小細(xì)胞肺癌115例作為研究對(duì)象，旨在探討吉非替尼聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及對(duì)血清腫瘤標(biāo)志物和不良反應(yīng)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年2月至2020年2月本院收治的晚期非小細(xì)胞肺癌115例，按照隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組（n=57）與觀察組（n=58）。對(duì)照組男30例，女27例；年齡26～75歲，平均（50.54±6.17）歲；TNM分期：Ⅲa期13例，Ⅲb期19例，Ⅳ期25例；病理類型：大細(xì)胞癌21例，腺癌20例，鱗癌16例。觀察組男25例，女33例；年齡25～74歲，平均（49.59±7.01）歲；TNM分期：Ⅲa期10例，Ⅲb期22例，Ⅳ期26例；病理類型：大細(xì)胞癌16例，腺癌24例，鱗癌18例。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究已通過本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)細(xì)胞學(xué)、病理學(xué)等檢查符合TNM分期；均經(jīng)肺組織穿刺活檢或支氣管鏡活檢確診；均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：心、肝、腎功能障礙或其他嚴(yán)重器官性疾病者；既往接受放化療者；精神異常者；自身免疫性疾病或全身炎癥性疾病者。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組 對(duì)照組行化療（順鉑+吉西他濱）治療，第1～3天給予患者靜脈滴注順鉑（廣東嶺南制藥，生產(chǎn)批號(hào)20181036，規(guī)格：10 ml∶10 mg）25 mg/m2；第1天與第8天給予患者靜脈滴注吉西他濱（江蘇奧賽康藥業(yè)，生產(chǎn)批號(hào)20180845，規(guī)格：0.2 g）1 000～1 250 mg/m2，滴注時(shí)間控制在30 min內(nèi)。21 d為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程，療程結(jié)束后，若出現(xiàn)骨髓抑制，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行粒細(xì)胞集落刺激因子治療，期間給予格拉司瓊（河南天致藥業(yè)，生產(chǎn)批號(hào)20180528，規(guī)格：3 mg）3 mg靜脈注射治療，以避免嘔吐，若不良反應(yīng)相對(duì)嚴(yán)重或疾病持續(xù)進(jìn)展者應(yīng)停止化療，給予利尿及水化治療。

1.3.2 觀察組 觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合吉非替尼（正大天晴藥業(yè)，生產(chǎn)批號(hào)20180519，規(guī)格：0.25 g）口服治療，每次250 mg，每天1次，治療6周。

1.4 觀察指標(biāo) ①療效判定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)WHO腫瘤療效標(biāo)準(zhǔn)[3]評(píng)價(jià)，完全緩解：腫瘤標(biāo)記水平完全恢復(fù)；部分緩解：腫瘤體積減?。?0%；無變化：腫瘤體積減小25～50%；進(jìn)展：腫瘤體積增加＞25%?？傆行?完全緩解率+部分緩解率。②血清腫瘤標(biāo)志物：采集患者治療前及治療6周后清晨空腹靜脈血4 ml置入抗凝管中，4℃下靜置1 h后，分離血清后置入-80℃冰箱冷存待檢。采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）、糖類抗原19-9（CA19-9）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平，檢查儀器為深圳新產(chǎn)業(yè)Maglumi2000PLUS型全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀。③比較兩組不良反應(yīng)，包括吞咽困難、惡心嘔吐、貧血、咳嗽。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以“±s”，組間用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率為98.28%，高于對(duì)照組的84.21%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]Table1 Comparison of clinical efficacy between thetwo groups[n(%)]

2.2 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物比較 治療前，兩組血清腫瘤標(biāo)志物比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組NSE、CYFRA21-1、CA19-9水平均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物比較（±s）Table2 Comparison of serum tumor markersbeforeand after treatment between thetwo groups(±s)

表2 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物比較（±s）Table2 Comparison of serum tumor markersbeforeand after treatment between thetwo groups(±s)

注：NSE，神經(jīng)元特異性烯醇化酶；CYFRA21-1，細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1；CA19-9，糖類抗原19-9。與本組治療前比較，a P＜0.05

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2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組吞咽困難1例，咳嗽1例，惡心嘔吐1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為5.17%（3/58）；對(duì)照組吞咽困難3例，貧血2例，咳嗽2例，惡心嘔吐1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為14.04%（8/57）。觀察組總發(fā)生率略低于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.610，P=0.106）。

3 討論

目前臨床中針對(duì)晚期NSCLC治療多以藥物為主，其中抗腫瘤藥物均屬于細(xì)胞毒藥物，包括影響核酸合成的培美曲塞及作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的鉑類化合物[4-5]。雖具有強(qiáng)效抗腫瘤效果，但對(duì)機(jī)體的骨骼肌及正常細(xì)胞具有一定殺傷性，易引起腹瀉、惡心嘔吐等不良反應(yīng)。目前分子靶向藥物已逐步進(jìn)入臨床，能精準(zhǔn)作用于對(duì)應(yīng)的靶標(biāo)，干擾信號(hào)傳導(dǎo)，達(dá)到抗腫瘤的目的[6-7]。

NSE、CYFRA21-1、CA199均為血清腫瘤標(biāo)志物，其中NSE即神經(jīng)元特異性烯醇化酶同工酶，多存在于神經(jīng)元中，常用于晚期NSCLC的診斷；CYFRA21-1即細(xì)胞角質(zhì)蛋白19可溶性片段抗原21-1，是檢測(cè)該疾病（肺鱗癌）的首選標(biāo)志物，主要分布于假復(fù)層與單層上皮細(xì)胞胞質(zhì)中；CA19-9即唾液酸化，特異性高。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率為98.28%，高于對(duì)照組的84.21%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。分析原因?yàn)?，順鉑屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，具有一定的細(xì)胞毒性，主要是通過與DNA結(jié)合形成交叉鏈對(duì)癌細(xì)胞DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄進(jìn)行抑制，從而產(chǎn)生廣譜抗癌作用。順鉑類藥物作為基礎(chǔ)一線治療藥物，可降低晚期NSCLC患者的病死率，但不良反應(yīng)較大，且一般情況下，化療后無法延長生存周期[8-9]。吉非替尼又稱易瑞沙，是一種靶向藥物治療抑制劑，主要用于治療晚期NSCLC表皮生長因子受體陽性患者，在臨床階段能有效抑制患者表皮生長因子受體自身磷酸化，抑制細(xì)胞腫瘤的侵襲、凋亡及增殖等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而達(dá)到抗腫瘤作用[10]。與傳統(tǒng)藥物相比，吉非替尼具有更好的耐受性，有助于緩解患者病情，兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用，能顯著增強(qiáng)抗腫瘤效果[11-12]。

綜上所述，吉非替尼聯(lián)合化療治療晚期NSCLC效果顯著，可有效降低患者血清腫瘤標(biāo)志物，且未增加不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。