基于數(shù)據(jù)挖掘的黎月恒治療胃癌癥-證-藥規(guī)律研究

梁祿暖， 卞希嵐， 唐麒， 劉絲雨， 李東芳， 黎月恒

1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院，廣東 廣州 510000；2.湖南省腫瘤醫(yī)院，湖南 長沙 410013

胃癌是嚴(yán)重威脅人民健康的疾病之一，據(jù)國家癌癥中心發(fā)布的最新統(tǒng)計報告[1]，我國胃癌發(fā)病率居惡性腫瘤第二位，死亡率居第三位?？梢娢覈奈赴┓乐喂ぷ魅匀蝗沃囟肋h。中醫(yī)藥治療胃癌作用在于防治術(shù)后并發(fā)癥、加速康復(fù)、降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險；減輕化療的毒副反應(yīng)；提高患者的生存質(zhì)量，延長患者的生存時間[2]。全國名老中醫(yī)專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承指導(dǎo)老師黎月恒教授，是湖南省中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合腫瘤專業(yè)開創(chuàng)者之一，從醫(yī)近五十年，在胃癌的中醫(yī)藥治療及減輕放化療毒副作用的中醫(yī)藥防治方面具有獨到見解。本次研究通過收集黎月恒教授治療胃癌的有效醫(yī)案，從癥-證-藥全面挖掘黎月恒教授治療胃癌的顯性和隱性的用藥規(guī)律、學(xué)術(shù)思想和臨床經(jīng)驗，更符合中醫(yī)理論指導(dǎo)下的臨床實踐，對繼承和發(fā)揚黎月恒教授學(xué)術(shù)思想和臨床經(jīng)驗，進一步指導(dǎo)中醫(yī)藥在胃癌治療中的運用具有重要意義，為今后運用名老中醫(yī)經(jīng)驗治療胃癌的深入研究提供依據(jù)及可借鑒的思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2019年8月至2021年3月在湖南省腫瘤醫(yī)院經(jīng)黎月恒教授門診及病房診治的、經(jīng)確診并符合納入標(biāo)準(zhǔn)的胃癌患者，將其病案資料作為研究對象。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考國家衛(wèi)生健康委員會制定的《胃癌診療規(guī)范（2018年版）》[3]的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡、組織病理學(xué)、影像學(xué)檢查等診斷為胃癌。

1.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參考《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南》[4]、《中醫(yī)診斷學(xué)》[5]、《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)，在兩位具有豐富中醫(yī)臨床經(jīng)驗的副主任及以上職稱醫(yī)師的指導(dǎo)下，依據(jù)患者的醫(yī)案信息采集表，對患者進行中醫(yī)辨證分型。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合胃癌的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡及組織病理學(xué)、影像學(xué)檢查等診斷為胃癌；患者醫(yī)案信息采集完善，如患者一般資料、主訴、中醫(yī)四診信息、西醫(yī)診斷、病理學(xué)檢查資料、影像學(xué)檢查資料、中醫(yī)處方用藥、劑量及時間等；門診復(fù)診次數(shù)≥2次或住院患者；無合并其他腫瘤病史者。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

診斷依據(jù)不充分，未明確診斷，或因其他臟器癌癥轉(zhuǎn)移到胃部者；門診復(fù)診次數(shù)＜2次者；胃癌醫(yī)案信息采集不完善者；處方以治療其他疾病為目者。

1.6 研究方法

①設(shè)計胃癌病案信息采集表：胃癌患者病案信息采集表內(nèi)容包括胃癌患者的就診時間、復(fù)診次數(shù)、病案號、一般資料、中醫(yī)四診信息、輔助檢查資料、中醫(yī)處方用藥等。②建立胃癌病案信息數(shù)據(jù)庫及數(shù)據(jù)錄入：根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)客觀、準(zhǔn)確、全面地將胃癌患者一般資料、中醫(yī)四診資料、西醫(yī)診療資料、輔助檢查資料及中醫(yī)有效處方進行總結(jié)和整理，將規(guī)范后的癥狀、證型、中藥由專人錄入中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5。③數(shù)據(jù)規(guī)范化：癥狀名稱和中藥名稱分別以全國高等中醫(yī)藥院?！笆濉币?guī)劃教材《中醫(yī)診斷學(xué)》[5]、《中藥學(xué)》[7]為標(biāo)準(zhǔn)，癥狀名詞避免一義多詞，統(tǒng)一處方中別名不同的中藥名稱，如紅甘草錄入為甘草，腹毛錄為大腹皮，元胡錄為延胡索，生地錄為生地黃等。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

利用中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5進行癥狀分析、證候分析、藥物頻次分析，藥物性味歸經(jīng)分析及組方規(guī)律分析。

2 結(jié)果

2.1 癥狀分析

本次研究共收集131例病案，131例病案中共包含81條癥狀信息，出現(xiàn)頻次≥13次（對應(yīng)支持度120%）的癥狀有27個，胃癌患者癥狀以乏力、納差、腹脹、泛酸、胃脘痛、白厚苔、脈沉細為主，見表1。

表1 131例胃癌醫(yī)案中出現(xiàn)頻次≥13的癥狀Table 1 symptoms with frequency≥13 in 131 cases of gastric cancer

2.2 證候分析

對131例胃癌病案進行證候統(tǒng)計分析，中醫(yī)證型頻次由高至低依次為脾腎虧虛證、脾虛痰濕證、脾虛肝郁證、脾氣虧虛證、脾胃虛寒證、氣陰兩虛證、肝胃不和證、脾虛氣滯證、脾虛濕熱證、脾肺兩虛證、氣滯血瘀證，總體以脾腎虧虛證、脾虛痰濕證為主，兼夾他證，見圖1。

圖1 131例胃癌患者中醫(yī)證型分布Figure 1 Distribution of TCM Syndrome Types in 131 patients with gastric cancer

2.3 處方用藥分析

2.3.1 用藥頻次分析

由于甘草是“國老”，131首處方均有甘草，故不將甘草錄入分析系統(tǒng)，統(tǒng)計131首處方得到142味中藥，其中使用頻次≥26次（支持度320%）的藥物有31味，核心藥物有黃芪、陳皮、竹茹、茯苓、雞內(nèi)金、佛手、黨參、麥芽、稻芽、半枝蓮、烏藥等，見表2。

表2 131例胃癌醫(yī)案處方中常出現(xiàn)頻次≥26的藥物Table 2 drugs with occurrence frequency≥26 in 131 cases of gastric cancer medical record prescriptions

2.3.2 藥物性味歸經(jīng)分析

對處方藥物性味歸經(jīng)進行統(tǒng)計分析，藥性以溫性為主，藥味以甘、苦、辛為主，藥物歸經(jīng)以脾、肺、胃、肝、腎為主，見圖2、圖3、圖4。

圖2 142味中藥四氣分析Figure 2 four Qi analysis of 142 traditional Chinese medicines

圖3 142味中藥五味分析Figure 3 five flavor analysis of 142 traditional Chinese medicines

圖4 142味中藥藥味分析Figure 4 analysis of 142 traditional Chinese medicines

2.3.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的用藥規(guī)律分析

對所選處方進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置支持度為20%，設(shè)置信度為0.9，統(tǒng)計處方的藥物組合及關(guān)聯(lián)規(guī)則。共統(tǒng)計得到處方6 150條藥物組合模式數(shù)據(jù)，包含中藥31味，其中使用頻次≥50次的兩個藥物組合有60個，關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)共27 657條，其中出現(xiàn)頻次≥26的兩個藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則有84條，由于黃芪、黨參、茯苓、竹茹在處方中占絕大比重，為了便于觀察其他關(guān)聯(lián)性強的藥對，故將黃芪、黨參、茯苓、竹茹去除后分析得知，黎月恒教授常用的關(guān)聯(lián)性強的藥對組合為麥芽-稻芽、香附-郁金、菟絲子-女貞子、淫羊藿-補骨脂、山藥-薏苡仁，見表3。

表3 131首處方中出現(xiàn)頻次≥26的兩個藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則Table 3 association rules of two drug combinations with frequency≥26 in 131 first prescriptions

2.3.4 基于熵聚類方法的用藥規(guī)律分析

根據(jù)處方數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗判斷和不同參數(shù)提取出數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為2，進行藥物關(guān)聯(lián)系數(shù)分析，共有9585條信息。以藥對系數(shù)分析結(jié)果為基礎(chǔ)，按照相關(guān)度與懲罰度的約束，運用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法，得到24個核心組合，見表4。通過無監(jiān)督的熵層次聚類算法，進一步聚類形成治療胃癌的12個新方組合，見表5。

表4 用于新方聚類的核心組合24個Table 4 24 core combinations for new party clustering

表5 基于熵層次聚類的新處方12個Table 5 12 new prescriptions based on entropy hierarchical clustering

3 討論

3.1 “虛、毒、痰、濕、瘀”是胃癌發(fā)生發(fā)展的基本病機

經(jīng)過中醫(yī)傳承輔助平臺統(tǒng)計分析，131例胃癌患者癥狀以乏力、納差、腹脹、泛酸、惡心、胃脘痛、畏寒、苔白厚、脈沉細為主；中醫(yī)證型以脾虛為主，兼夾他證，其中脾腎虧虛證及脾虛痰濕證占比較大。脾主運化，為后天之本、氣血生化之源，脾虛則導(dǎo)致運化功能減弱，水濕不運，肢體失養(yǎng)，故見乏力、納差；脾虛不運釀濕生痰，阻礙氣機，故見惡心、腹脹；脾病久而及腎，脾腎失于溫養(yǎng)故見畏寒；苔白厚，脈沉細均為脾腎虧虛之征。“虛、毒、痰、濕、瘀”是胃癌發(fā)生發(fā)展的基本病機，這里的“虛”通常指脾虛，脾虛失運則釀濕生痰，氣機升降失常，導(dǎo)致瘀血阻滯，毒氣蘊結(jié)，從而促進胃癌的發(fā)生發(fā)展?！疤摗笔俏赴┌l(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)，正所謂“邪之所湊，其氣必虛”、“邪之所在，皆為不足”。趙愛光對59例胃癌患者的主要脾虛癥狀進行半定量計分，發(fā)現(xiàn)脾虛與胃癌的發(fā)生呈正相關(guān)[8]，王常松對54例胃癌患者證素進行分析，結(jié)果顯示氣虛積分最高[9]，上述兩項研究提示了脾虛在胃癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。痰濕是脾虛不運的病理產(chǎn)物，其具有黏滯和流竄的特性，為胃癌細胞提供了生長環(huán)境，也促進了胃癌細胞的侵襲轉(zhuǎn)移，有研究表明痰濕證型的腫瘤患者發(fā)生轉(zhuǎn)移的分子基礎(chǔ)與黏附分子的表達有關(guān)[10]。胃癌的發(fā)生發(fā)展是一個緩慢的過程，中醫(yī)認為“久病多瘀”，研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)中晚期胃癌患者存在血瘀高凝狀態(tài)及血瘀證癥狀[11]，而活血化瘀法可通過影響癌基因的表達、抑殺腫瘤細胞、誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡和分化等途徑治療胃癌[12]。綜上所述，“虛”“毒”“痰”“濕”“瘀”基本病機貫徹了胃癌發(fā)生、發(fā)展的全程。

3.2 基于數(shù)據(jù)挖掘分析黎月恒教授治療胃癌的學(xué)術(shù)經(jīng)驗

3.2.1 扶正固本，抗癌祛邪

本研究總結(jié)了黎月恒教授治療胃癌的常用藥物有黃芪、茯苓、黨參、白術(shù)、佛手、厚樸、烏藥、雞內(nèi)金、麥芽、稻芽、香附、郁金、半枝蓮、蒲公英、白花蛇舌草、菟絲子、淫羊藿、女貞子等，這些藥物多具有健脾、益胃、理氣、化瘀、軟堅散結(jié)的功效，體現(xiàn)了黎月恒教授運全身治療（健脾和胃，降逆止痛）與局部治療（解毒化瘀，軟堅散結(jié)）相結(jié)合治療胃癌的原則。黎月恒教授常還善用藥對麥芽-稻芽健脾和胃，香附-郁金調(diào)血理氣，女貞子-菟絲子滋養(yǎng)肝腎，淫羊藿-補骨脂溫補腎陽，山藥-薏苡仁健脾除濕。胃癌屬于實體瘤，從中醫(yī)陰陽學(xué)說的角度來看，胃惡性腫瘤的陰陽性質(zhì)屬陰，寒熱性質(zhì)屬寒；從病機來看，胃癌病性屬本虛標(biāo)實。黎月恒教授常運用藥性為溫，藥味為甘、苦、辛的藥物治療胃癌，藥性之溫可散結(jié)（濕、痰、瘀）補虛，藥味之苦辛開泄、辛甘發(fā)散。

3.2.2 胃癌局部與整體的兼顧

黎月恒教授治療胃癌的常用藥物歸經(jīng)以脾、胃、肺、肝、腎為主。關(guān)于胃癌患者病位分布的研究發(fā)現(xiàn)，胃、脾、肝、腎是胃癌患者的主要病位分布[9，13]，說明了黎月恒教授治療胃癌的用藥歸經(jīng)分布與參與胃癌發(fā)病過程的重要臟腑相符。胃癌病位在胃，其發(fā)生發(fā)展涉及脾、肺、肝、腎的失調(diào)。脾與胃相表里，脾虛不運易釀濕生痰，阻于胃腑；胃氣的通順有賴肝氣的條達，肝失條達則胃失和降，氣機和血運郁滯不暢，日久形成癥瘕；脾胃功能的正常執(zhí)行有賴腎陰、腎陽的濡養(yǎng)和溫煦，若腎陰虧虛，胃失于濡養(yǎng)，或腎陽不足，脾胃失于溫煦，虛寒內(nèi)生，陽氣不足以化氣行水，則氣滯、痰濕、瘀血變證叢生，導(dǎo)致胃癌的發(fā)生發(fā)展，因此黎月恒教授治療胃癌的用藥歸經(jīng)方面注重脾、胃、肝、腎、肺經(jīng)，功效方面注重補虛、理氣、調(diào)血和除痰濕。

3.2.3 辨證論治與專病專方相結(jié)合

清代醫(yī)家徐靈胎有云：“一病必有主方，一方必有主藥”。中醫(yī)學(xué)家岳美中教授認為中醫(yī)治療，必須辨證論治與專藥專方相結(jié)合。辨證論治是貫穿于中醫(yī)診療疾病過程的基本原則，是中醫(yī)學(xué)科的特色和精華所在，其具有一定的局限性，表現(xiàn)在有時無證可辨，或者有證可辨但辨而有誤，以及缺乏對新疾病的深入認識。專病專方是指對某種疾病有特定功效的方劑，它與辨證論治相輔相成[14]。黎月恒教授在長期的臨床實踐過程中，總結(jié)出自擬方“胃復(fù)方”。胃復(fù)方藥物組成為：黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓、香附、郁金、蘇木、莪術(shù)、重樓、半枝蓮、女貞子、菟絲子、炒麥芽、炒谷芽、雞內(nèi)金、甘草。本研究經(jīng)過中醫(yī)傳承輔助平臺挖掘黎月恒教授治療胃癌常用的藥物包括黃芪、陳皮、竹茹、茯苓、雞內(nèi)金、佛手、黨參、麥芽、稻芽、半枝蓮、烏藥、白術(shù)、菟絲子、女貞子等，與胃復(fù)方的藥物組成吻合率達81.25%，說明了本次研究應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺挖掘黎月恒教授治療胃癌的用藥規(guī)律的可靠性。在胃復(fù)方的臨床研究中，與單純化學(xué)治療或單純中藥治療相比，胃復(fù)方聯(lián)合化療能明顯改善中晚期胃癌患者的生活質(zhì)量，包括減輕癌因疲乏，改善體力狀況，緩解惡心嘔吐、骨髓抑制等化療毒副作用[15-16]；實驗研究顯示胃復(fù)方含藥血漿可抑制人胃癌BGC-823細胞的增殖[17]。胃復(fù)方的臨床和基礎(chǔ)研究表明了其具有抑制腫瘤生長、減輕化療的毒副反應(yīng)、提高患者的生存質(zhì)量的作用。

3.2.4 隨證加減

胃癌尤其是中晚期胃癌臨床表現(xiàn)復(fù)雜，根據(jù)之前的癥狀分析發(fā)現(xiàn)，胃癌患者除了乏力、胃口差、腹脹、泛酸等主癥外，還常伴有呃逆、寐差、畏寒、手腳麻木、大便稀爛、怕冷、口干、易出汗、消化道出血癥狀。對比胃癌醫(yī)案處方藥物，觀察黎月恒教授對于癥狀的加減用藥情況發(fā)現(xiàn)：伴食少癥狀時，常用雞內(nèi)金、麥芽、谷芽；伴腹脹癥狀時，常用厚樸、枳實、佛手；伴畏寒癥狀時，多用炮姜；伴有寐差癥狀時，多用酸棗仁、合歡皮、柏子仁；伴有惡心、泛酸、胃脘嘈雜、呃逆癥狀時，多用旋覆花、海螵蛸、半夏、吳茱萸；伴有大便稀的癥狀時，常用山藥、薏苡仁；伴有手腳麻木的癥狀時常用活血藤、雞血藤；伴有口干者常用麥冬、生地黃、蘆根、淡竹葉；伴有腹水者常用大腹皮、茯苓皮；易出汗者常用浮小麥、五味子；伴胃脘痛者常用延胡索、白芍、甘草；伴消化道出血者常用地榆、仙鶴草；伴有肝轉(zhuǎn)移患者常用鱉甲、土鱉蟲、重樓；伴有腸梗阻患者常用木香、檳榔、大腹皮；化療期間的患者常用炒稻芽、炒麥芽、雞內(nèi)金、女貞子、菟絲子、補骨脂、淫羊藿。

3.2.5 基于熵層次聚類的新處方分析

本研究應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺基于熵層次聚類的方法挖掘出新方共有12首。結(jié)合上述黎月恒教授治療胃癌隨癥加減的常用藥發(fā)現(xiàn)，治療伴有口干的常用藥與新方“麥冬-生地黃-蘆根-淡竹葉-白術(shù)”吻合率達80%、治療伴有腸梗阻的常用藥與新方“木香-土鱉蟲-檳榔-蘇木”吻合率達50%，治療伴有肝轉(zhuǎn)移的常用藥與新方“重樓-鱉甲-莪術(shù)-大黃”吻合率達50%；治療伴有寐差的常用藥物與新方“酸棗仁-百合-柏子仁-靈芝”吻合率達75%，化療期間常用藥與新方“炒麥芽-炒稻芽-菟絲子-淫羊藿-半枝蓮-壁虎”吻合率達67%。說明這些新方可能的作用是用于治療胃癌患者的伴隨癥狀，其臨床價值尚需通過臨床試驗或基礎(chǔ)研究進一步評判，但這必將會為胃癌的臨床實踐及基礎(chǔ)研究提供有益的線索。