均勻設(shè)計(jì)法在甲磺酸侖伐替尼中間體制備工藝中的應(yīng)用

隋玲玲，呂正敏，張奇，李洋，張良，畢晨光，李威，姚廣豐

均勻設(shè)計(jì)法在甲磺酸侖伐替尼中間體制備工藝中的應(yīng)用

隋玲玲，呂正敏，張奇，李洋，張良，畢晨光，李威，姚廣豐

（東北制藥集團(tuán)股份有限公司，遼寧 沈陽 110027）

采用均勻設(shè)計(jì)對甲磺酸侖伐替尼重要中間體制備進(jìn)行優(yōu)化，運(yùn)用U7（76）均勻設(shè)計(jì)表對反應(yīng)物料配比、溶劑使用量和反應(yīng)溫度3個(gè)因素進(jìn)行了7個(gè)水平的篩選，考察反應(yīng)收率與因素水平之間的關(guān)系。運(yùn)用Minitab 17軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行回歸分析，得到反應(yīng)收率與因素水平之間的線性回歸方程，預(yù)測了甲磺酸侖伐替尼中間體制備過程最佳工藝參數(shù)范圍。最后對回歸方程進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，按照最佳工藝參數(shù)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，中間體的收率由77.90%提高到85.51%。

甲磺酸侖伐替尼；工藝優(yōu)化；均勻設(shè)計(jì)；回歸分析

甲磺酸侖伐替尼（Lenvatinib Mesylate），商品名樂衛(wèi)瑪，化學(xué)名為4-[3-氯-4-(’-環(huán)丙基脲基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺甲磺酸鹽，是由日本衛(wèi)材公司開發(fā)的一種口服多受體酪氨酸激酶抑制劑，可適用于甲狀腺癌、腎癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肝癌、卵巢癌等實(shí)體瘤的臨床治療[1]。甲磺酸侖伐替尼作為多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，除了維持正常細(xì)胞功能，還能起到抑制病理性血管、腫瘤的生成，延緩癌癥進(jìn)展的作用[2]。甲磺酸侖伐替尼于2015年2月獲FDA批準(zhǔn)上市，同年7月又獲得治療晚期或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的突破性藥物資格。

甲磺酸侖伐替尼的制備路線有很多[3-7]，本文選擇的制備路線見圖1，其中中間體Ⅱ是制備侖伐替尼的重要中間體，參考文獻(xiàn)[8]方法制備收率較低，需要優(yōu)化工藝參數(shù)提高產(chǎn)品收率。

圖1 甲磺酸侖伐替尼制備路線

均勻設(shè)計(jì)法是我國科學(xué)家方開泰[9]等將數(shù)論和多元設(shè)計(jì)相結(jié)合，在正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上創(chuàng)造出的一種新的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，與正交試驗(yàn)比較具有顯著減少試驗(yàn)次數(shù)的優(yōu)點(diǎn)，尤其適合于多因素水平的試驗(yàn)。均勻設(shè)計(jì)法應(yīng)用領(lǐng)域十分廣泛[10]，但在醫(yī)藥領(lǐng)域原料藥合成工藝優(yōu)化中應(yīng)用的還不多。本研究擬將均勻設(shè)計(jì)方法應(yīng)用于甲磺酸侖伐替尼中間體制備工藝參數(shù)優(yōu)化，以期為醫(yī)藥領(lǐng)域工藝優(yōu)化及研究提供更多參考。

本研究考察因素有物料配比（環(huán)丙胺/中間體Ⅰ）、反應(yīng)溶劑,-二甲基甲酰胺使用體積（N,N-二甲基甲酰胺/中間體Ⅰ）、反應(yīng)溫度，判定指標(biāo)為產(chǎn)品收率，通過Minitab軟件回歸分析，得到回歸方程。根據(jù)回歸方程求出最佳工藝參數(shù)范圍，預(yù)測了產(chǎn)品的最高收率，再進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證最佳工藝參數(shù)條件下產(chǎn)品收率情況。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 材料、試劑與儀器

中間體Ⅰ，自制，批號20201022；環(huán)丙胺（批號20200821）、吡啶（批號20190316）、,-二甲基甲酰胺（批號20190306）、乙酸乙酯（批號20190919）、正己烷（批號20190504）、鹽酸（批號20190121），國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

1200 液相色譜儀，美國安捷倫有限公司。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

中間體Ⅱ制備方法：250 mL反應(yīng)瓶中加入10.00 g中間體Ⅰ、,-二甲基甲酰胺、環(huán)丙胺，一定溫度下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后使用乙酸乙酯萃取，鹽酸調(diào)pH，分層，有機(jī)層蒸干后加入乙酸乙酯和環(huán)己烷精制，制備得到中間體Ⅱ。其中物料配比、溶劑使用量、反應(yīng)溫度均使用均勻設(shè)計(jì)表1中參數(shù)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。查詢均勻設(shè)計(jì)表[6]，3因素7水平實(shí)驗(yàn)方案適用 U7(76)，查詢U7(76)使用表，可知應(yīng)選擇第1、2、3列對應(yīng)條件進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，具體見表1及表2。

表1 考察因素及水平

表2 U7（76）均勻設(shè)計(jì)表

對應(yīng)表1和表2中條件進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，每個(gè)條件進(jìn)行3次重復(fù)實(shí)驗(yàn)，具體數(shù)據(jù)見表3。

表3 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表

1.3 數(shù)據(jù)采集、分析和驗(yàn)證

1.3.1 回歸分析

運(yùn)用Minitab 17軟件對表3中數(shù)據(jù)進(jìn)行回歸分析，得表4回歸方程。

表4 回歸方程

根據(jù)回歸方程得出最優(yōu)工藝參數(shù)為：環(huán)丙胺和中間體Ⅰ 的物質(zhì)的量比為2.5，溶劑,-二甲基甲酰胺體積使用量為中間體Ⅰ 重量的2.5倍，反應(yīng)溫度為25 ℃，產(chǎn)品收率的預(yù)測值為85.76%。

和、等值線圖符合回歸方程的結(jié)果，與、的等值線圖如圖2所示。

圖2 y與b、a的等值線圖

1.3.2 驗(yàn)證回歸方程

根據(jù)回歸方程得出的最佳工藝參數(shù)，物料配比為環(huán)丙胺是中間體Ⅰ 的2.5物質(zhì)的量比，溶劑使用體積為中間體Ⅰ質(zhì)量的2.5倍，反應(yīng)溫度為25 ℃，進(jìn)行驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)3批次，實(shí)驗(yàn)結(jié)果和回歸方程預(yù)測值很好地?cái)M合，具體結(jié)果見表5。

表5 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2 結(jié)論

本文探索了均勻設(shè)計(jì)在藥物合成工藝優(yōu)化中的應(yīng)用，在對甲磺酸侖伐替尼重要中間體合成工藝進(jìn)行優(yōu)化過程中，運(yùn)用U7（76）均勻設(shè)計(jì)表對反應(yīng)物料配比、溶劑,-二甲基甲酰胺使用量和反應(yīng)溫度3個(gè)因素進(jìn)行了7個(gè)水平的篩選，考察反應(yīng)收率與因素水平之間的關(guān)系。運(yùn)用Minitab 17軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行回歸分析，得到反應(yīng)收率與因素水平之間的線性回歸方程，預(yù)測了甲磺酸侖伐替尼中間體制備過程最佳工藝參數(shù)，最佳物料配比為環(huán)丙胺是中間體Ⅰ 的物質(zhì)的量的2.5倍，溶劑使用體積為中間體Ⅰ投料量的2.5倍，反應(yīng)溫度為25 ℃。最后對回歸方程得出的最佳工藝參數(shù)進(jìn)行了試驗(yàn)驗(yàn)證，三批次驗(yàn)證結(jié)果與回歸方程預(yù)測值較好地吻合，中間體的收率由77.90%提高到85.51%，降低的原料成本。均勻設(shè)計(jì)應(yīng)用于藥物合成工藝優(yōu)化是切實(shí)可行的方法，但目前研究還比較淺顯，均勻設(shè)計(jì)在藥物合成應(yīng)用還需進(jìn)行更深入的探索和研究，以期其更好地為藥物合成服務(wù)。

［1］徐炎，李學(xué)軍. 多靶點(diǎn)藥物治療及藥物發(fā)現(xiàn)[J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào)，2010（2）：16-17.

［2］李嬋，郭春.樂伐替尼（Lenvatinib）[J]. 中國藥物化學(xué)雜志，2015（4）：332-332.

［3］王慶洋，李明，譚紹英，等. 抗腫瘤藥物甲磺酸侖伐替尼合成研究進(jìn)展[J]. 廣州化學(xué)，2020，45（6）：42-46.

［4］陳潔，姚剛，金小紅，等．樂伐替尼的合成[J].廣州化工，2019，44（6）：21-25．

［5］湯劍秋，湯松，朱益忠，等．樂伐替尼的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2018，49（6）：753-755．

［6］李莉，黃偉，岑均達(dá).Lenvatinib 的合成[J].中國藥物化學(xué)雜志，2015，25（4）：285-288.

［7］李麒.抗癌藥物樂伐替尼新合成工藝研究[D].重慶：重慶大學(xué)，2018．

［8］NAITO T, YOSHIZAWA K. Urea derivative and process for preparing the seam :US 7683172[P]. 2010-03-23.

［9］方開泰，馬長興. 正交與均勻試驗(yàn)設(shè)計(jì)[M]. 北京：科學(xué)出版社， 2001.

［10］張國秋，王文璇. 均勻試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法應(yīng)用綜述[J]. 數(shù)理統(tǒng)計(jì)與管理，2013，32（1）：89-99.

Application of Uniform Design in the Optimization of Lenvatinib Mesilate Preparation Process

（China Northeast Pharmaceutical Group Co., Ltd., Shenyang Liaoning 110027, China）

The U7(76) uniform design table was used to screen the ratio of the materials, the N, N-dimethylformamide dosage, the reaction temperature for 7 levels. In addition, the relationship between the reaction yield and the levels of factors was also detected. Minitab17 software was used to regress the data, the linear regression equation between the reaction yield and the levels of factors was obtained. The optimum technological parameter range of the preparation process of lenvatinib Mesylate intermediate was predicted. At last, the regression equation was verified by experiments, and the yield of the intermediate was improved by experiments according to the optimum technological parameters.

Lenvatinib Mesylate; Process optimization; Uniform design; Regression

2021-09-06

隋玲玲（1981-），女，滿族，遼寧省沈陽市人，工程師，碩士研究生，2007年畢業(yè)于沈陽化工研究院應(yīng)用化學(xué)專業(yè)，研究方向：有機(jī)合成。

R914

A

1004-0935（2022）03-0420-03