阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者夜間外周血γ-氨基丁酸、褪黑素和內(nèi)源性抗氧化劑水平及臨床意義

趙立穎（天津市濱海新區(qū)杭州道街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心,天津 300451）

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是一種病因不明的睡眠呼吸疾病，睡眠過程中可反復(fù)發(fā)生上氣道塌陷、阻塞，以睡眠打鼾、呼吸暫停、白天嗜睡等為臨床癥狀，嚴(yán)重時可引起間歇性缺氧、高碳酸血癥，并對多個器官、系統(tǒng)造成損傷[1]。據(jù)統(tǒng)計，OSAHS多見于肥胖的中年人群，臨床認(rèn)為扁桃體和腺樣體腫大為誘發(fā)該病的主要原因，且一旦發(fā)病可引起機(jī)體全身性病理及生理改變，導(dǎo)致心血管、腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生各類疾病，嚴(yán)重時威脅患者生命，因此需及早對該病進(jìn)行診斷[2]。褪黑素（MT）可有效改善患者睡眠質(zhì)量，亦具有調(diào)節(jié)生物節(jié)律性的作用；夜間外周血γ-GABA對機(jī)體睡眠和覺醒均有重要的調(diào)控作用，且體外研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性抗氧化劑濃度與睡眠質(zhì)量密切相關(guān)，為明確OSAHS患者體內(nèi)MT、γ-GABA、內(nèi)源性抗氧化劑的表達(dá)，并為臨床診斷該病提供參考，本文遴選受檢者100例（2019年5月-2021年5月）展開對比研究，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 選擇研究對象 選擇的50例OSAHS患者為觀察組，50例健康體檢者為對照組，100例研究對象均自2019年5月-2021年5月入本院進(jìn)行檢查。

1.1.2 基礎(chǔ)資料 觀察組中男/女=28/22，年齡28-70歲，均值（46.52±10.88）歲，BMI 26-30kg/m2，均值（27.11±3.11）kg/m2，病情（AHI評估）：20例輕度（AHI＜15次）、18例中度（AHI 16-30次）、12例重度（AHI＞30次）；對照組中男/女=29/21，年齡27-70歲，均值（46.21±10.05）歲，BMI 26-30kg/m2，均值（27.24±3.32）kg/m2，兩組基礎(chǔ)資料對比，P＞0.05。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)多導(dǎo)睡眠儀診斷為OSAHS者[3]；②年齡在18-70歲者；③未接受過持續(xù)氣道正壓通氣者；④近期未補充維生素、葉酸者[4]；⑤精神及心理狀態(tài)正常者；⑥依從性較高者；⑦患者自愿入組并簽署“知情同意書”者。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①存在嚴(yán)重肝腎功能不全者；②腦血管疾病者；③甲狀腺機(jī)能減退者；④慢性肺部病變者[5]；⑤合并惡性腫瘤者；⑥其他睡眠相關(guān)性疾病者[6]；⑦代謝性疾病者。

1.2 方法 納入研究100例受檢者均實施夜間外周血γ-GABA、MT、內(nèi)源性抗氧化劑檢測，采集其夜間肘正中靜脈血10ml，將其放置在2個EDTA管中進(jìn)行離心（3000r/min，半徑15cm，時間10min），而后取上層清液進(jìn)行檢測。

選擇全自動生化分析儀，采用ELSIA酶聯(lián)合免疫法測定γ-GABA、MT，各項操作嚴(yán)格按照說明書及儀器操作規(guī)范進(jìn)行，并詳細(xì)記錄檢測結(jié)果。

選擇全自動生化分析儀，采用菲羅啉顯色法測定VitE、VitC；采用黃嘌呤氧化酶法測定SOD；采用硫代巴比妥酸鹽反應(yīng)產(chǎn)物比色法測定MDA；采用酶標(biāo)法測定NOS；采用硝酸還原酶法測定NO，氧化劑檢測所有使用的試劑盒均由南京聚力生物醫(yī)學(xué)工程研究所提供，各項操作嚴(yán)格遵循說明書進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo) 分析兩組γ-GABA、MT、內(nèi)源性抗氧化劑檢測結(jié)果，并對觀察組不同病情患者γ-GABA、MT、內(nèi)源性抗氧化劑變化進(jìn)行分析，以Pearson法分析OSAHS與γ-GABA、MT、內(nèi)源性抗氧化劑相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 研究涉及數(shù)據(jù)以SPSS23.0分析，計數(shù)資料表達(dá)方式為（±s），實施統(tǒng)計學(xué)t值檢驗；計量資料表達(dá)方式為（n，%），實施統(tǒng)計學(xué)卡方（χ2）檢驗；兩組資料正態(tài)分布的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 統(tǒng)計兩組檢測結(jié)果 由表1可見，觀察組γ-GABA、MT低于對照組，VitC、VitE、SOD、MDA、NOS、NO高于對照組，組間對比，P＜0.05。

表1 兩組檢測結(jié)果比較(±s)

表1 兩組檢測結(jié)果比較(±s)

組別（n=50）γ-GABA（umol/L） MT（ng/L） VitE（mg/L） VitC（mg/L） SOD（KNU/L） MDA（mol/L） NOS（KU/L） NO（mol/L）觀察組 232.24±45.52 11.54±1.42 8.16±1.02 44.96±8.31 113.12±9.02 9.21±1.02 2.91±0.51 82.91±11.34對照組 294.54±24.11 18.71±1.15 6.67±0.84 34.11±9.12 83.24±10.54 8.41±0.52 1.98±0.06 52.88±9.14 t 8.552 27.746 7.974 6.218 15.230 4.941 12.806 14.579 P 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

2.2 統(tǒng)計觀察組不同病情檢測結(jié)果 由表2可見，重度組γ-GABA、MT低于中度及輕度組，VitC、VitE、SOD、MDA、NOS、NO高于中度及輕度組，組間對比，P＜0.05。

表2 觀察組不同病情檢測結(jié)果比較(±s)

表2 觀察組不同病情檢測結(jié)果比較(±s)

NO（mol/L）重度組（n=12） 150.78±65.35 9.41±1.02 7.65±0.27 38.18±2.11 90.26±5.82 10.24±2.34 4.21±1.02 123.25±24.41中度組（n=18） 212.45±68.14 10.52±1.32 6.54±0.62 33.25±5.11 81.18±6.24 9.32±2.11 3.24±1.02 81.65±12.05輕度組（n=20） 268.65±66.42 12.86±1.42 3.48±0.82 21.38±9.11 63.09±10.54 8.82±1.02 2.31±0.54 72.88±11.37 F 2.642 2.494 5.975 3.782 3.975 3.421 2.974 6.421 P 0.015 0.024 0.000 0.000 0.000 0.000 0.016 0.000組別 γ-GABA（umol/L）MT（ng/L）VitE（mg/L）VitC（mg/L）SOD（KNU/L）MDA（mol/L）NOS（KU/L）

2.3 OSAHS與夜間外周血γ-GABA、MT、內(nèi)源性抗氧化劑相關(guān)性分析 表3顯示：經(jīng)Pearson相關(guān)系數(shù)分析OSAHS與γ-GABA、MT呈負(fù)相關(guān)，與VitC、VitE、SOD、MDA、NOS、NO呈正相關(guān)。

表3 OSAHS與夜間外周血γ-GABA、MT、內(nèi)源性抗氧化劑相關(guān)性分析

3 討論

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的病理生理特征為上呼吸道在睡眠過程中反復(fù)發(fā)生不完全或完全阻塞，隨著疾病進(jìn)展可出現(xiàn)間歇性低氧血癥、高碳酸血癥，不僅可導(dǎo)致患者從睡眠中覺醒，亦可影響其上氣道呼吸及通氣功能，若機(jī)體長期缺氧可產(chǎn)生生理及可逆的組織器官變化，但若病程持續(xù)時間較長會發(fā)生不可逆的器質(zhì)性病變，既可加快器官老化進(jìn)程，亦可引起多器官、多系統(tǒng)功能障礙，并導(dǎo)致一系列并發(fā)癥，為避免疾病威脅患者生命需及早進(jìn)行診斷、治療[7-8]。

結(jié)果顯示，觀察組γ-GABA、MT低于對照組，VitC、VitE、SOD、MDA、NOS、NO高于對照組，重度組γ-GABA、MT低于中度及輕度組。VitC、VitE、SOD、MDA、NOS、NO高于中度及輕度組。由此證實，隨著OSAHS病情的加重，內(nèi)源性抗氧化劑水平逐漸升高，而γ-GABA、MT逐漸下降。分析原因：①MT的生理功能是抗氧化，作為機(jī)體內(nèi)重要的抗氧化系統(tǒng)激素，MT可直接與自由基結(jié)合，通過阻止自由基氧化的連鎖反應(yīng)，對抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)有重要作用，亦可保護(hù)生物大分子并與其他抗氧化劑發(fā)揮協(xié)同作用；MT可減少自由基的形成，通過增強(qiáng)抗氧化酶的活性，對一些親氧化酶活性物質(zhì)進(jìn)行下調(diào)，但只有達(dá)到一定濃度時才會發(fā)揮清除劑作用。正常情況下，日間機(jī)體清醒時的MT分泌量較低，而夜間出現(xiàn)困意或睡著時，體內(nèi)MT進(jìn)入分泌高峰期，主要是MT可調(diào)整睡眠時間，可糾正睡眠-覺醒節(jié)律紊亂，但不具有直接催眠的作用；此外，MT可增加睡眠效率，亦可減少睡眠前潛伏時間，若機(jī)體長期存在睡眠紊亂等情況，可直接影響松果體正常功能，繼而減少MT分泌量，因此OSAHS患者M(jìn)T低于正常人群，且病情越嚴(yán)重MT濃度越低。②γ-GABA主要由葡萄糖（Glu）代謝生成，其作為哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)的重要神經(jīng)遞質(zhì)，一旦中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的γ-GABA代謝失衡，可增加中樞神經(jīng)興奮性或?qū)χ袠猩窠?jīng)產(chǎn)生抑制作用；此外，有研究發(fā)現(xiàn)，攝入一定量的γ-GABA可改善機(jī)體睡眠質(zhì)量，亦具有降低血壓、改善脂質(zhì)代謝、調(diào)節(jié)激素分泌的生理作用。本研究發(fā)現(xiàn)OSAHS患者體內(nèi)γ-GABA含量較低，且隨著病情加重，體內(nèi)γ-GABA含量持續(xù)下降，究其原因是隨著OSAHS病情加重，機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)可損傷各個器官的功能及協(xié)調(diào)作用，亦可導(dǎo)致機(jī)體代謝紊亂，致使γ-GABA持續(xù)下降，而隨著γ-GABA水平的降低，機(jī)體中樞神經(jīng)興奮性增加，從而出現(xiàn)睡眠障礙等情況，加重OSAHS病情[9]。③氧化應(yīng)激反應(yīng)被認(rèn)為是多種急性、慢性疾病的顯著特征性原因，臨床將氧化應(yīng)激定義為高活性分子如ROS、活性氮簇的生成過多和（或）清除不足，特征性的表現(xiàn)就是自由基產(chǎn)量的增加和抗氧化保護(hù)屏障的失衡。研究發(fā)現(xiàn)，生物體內(nèi)除極微量的自由基產(chǎn)量（ROS）被利用外，幾乎所有的ROS均能被及時清除，一旦機(jī)體內(nèi)ROS生成過多便可引起機(jī)體動態(tài)失衡。生物體內(nèi)防御ROS所致?lián)p傷的體系為抗氧化酶、抗氧化劑等，它們可特異性地限制人體的氧化損傷，一旦發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，機(jī)體內(nèi)平衡則被打破，ROS大量生成可導(dǎo)致抗氧化物質(zhì)被大量消耗而無法及時補充，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)各器官和組織損傷。在阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征病情進(jìn)展過程中，反復(fù)間斷低氧可導(dǎo)致氧化應(yīng)激基因活性的增強(qiáng)，因此認(rèn)為OSAHS與內(nèi)源性抗氧化劑密切相關(guān)。OSAHS的特征性低氧方式為慢性間斷低氧，患者在睡眠過程中，會有缺氧/再氧合的發(fā)生，而缺氧/再氧合屬于一個循環(huán)過程，在此過程中，患者可表現(xiàn)出間斷上氣道阻塞，導(dǎo)致呼吸反復(fù)暫停、組織缺氧。為避免產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)帶來更大的機(jī)體損傷，機(jī)體反饋性上調(diào)酶類抗氧化劑，如NOS、NO、MDA（脂質(zhì)過氧化的主要產(chǎn)物，是氧化應(yīng)激的標(biāo)志物之一）、SOD（酶類氧化劑則為抗氧化系統(tǒng)的主要酶類）水平，非酶類抗氧化的維生素類（VitC、VitE）等自由基清除劑的表達(dá)水平，確保盡可能地保護(hù)重要器官和組織免于氧化應(yīng)激，因此證實γ-GABA、MT、內(nèi)源性抗氧化劑與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征密切相關(guān)[10-11]。

綜上所述，阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者夜間γ-GABA、MT呈低表達(dá)，內(nèi)源性抗氧化劑呈高表達(dá)，且γ-GABA、MT、內(nèi)源性抗氧化劑均與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征病情密切相關(guān)，可為臨床診斷及治療該病提供參考，亦可作為評估預(yù)后效果的重要指標(biāo)。但基于本研究設(shè)計方案較為簡單，存在納入樣本數(shù)量有限、研究范圍窄等問題，通過對比雖可證實阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征對γ-GABA、MT、內(nèi)源性抗氧化劑有明顯影響，卻未明確各個指標(biāo)對治療及預(yù)后的效果影響，亦無法規(guī)避研究偏倚性，鑒于此，后期需優(yōu)化研究設(shè)計方案，為阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的診斷提供更豐富參考。