論聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子防治肺癌患者化療相關(guān)性粒細(xì)胞減少的療效

李小麗,牛衛(wèi)（復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院,上海 201100）

在全世界范圍內(nèi)，肺癌的發(fā)病率及死亡率均居惡性腫瘤首位，嚴(yán)重威脅著人類的健康[1]。盡管近年來出現(xiàn)了大批的靶向治療藥物、抗腫瘤血管生成藥物和免疫治療藥物，但化療（尤其是含鉑雙藥方案）仍是相當(dāng)大一部分肺癌患者的重要治療方案[2]。但是化療不良反應(yīng)大，選擇性差，并且不能很好地分辨人體的正常細(xì)胞和癌細(xì)胞，致使正常細(xì)胞被殺傷，產(chǎn)生大量不良反應(yīng)[3]。由于個體差異，部分患者應(yīng)用該方案后會出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓毒性，其中以WBC及ANC減少最為常見。WBC及ANC減少會導(dǎo)致人體免疫機能下降，而老年患者更容易出現(xiàn)III°-IV°WBC及ANC減少，引起粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱（FN），引發(fā)繼發(fā)性感染，嚴(yán)重者出現(xiàn)感染性休克，甚至危及生命[4]。重組人粒細(xì)胞刺激因子（rhGCSF）可以有效防治化療所致WBC及ANC減少[5-6]，但常規(guī)rhGCSF經(jīng)腎臟代謝，半衰期短，需每日使用1次，反復(fù)注射會給患者帶來疼痛等諸多不便，而粒細(xì)胞減少所引發(fā)的感染又使患者苦不堪言，增加了患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，占用了更多的醫(yī)療資源。聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）是一種長效rhG-CSF，每個療程僅需注射1次即能有效預(yù)防WBC及ANC減少，還可以避免患者反復(fù)注射導(dǎo)致的不便及疼痛，提高患者的依從性[7-10]。因此，本次實驗?zāi)康氖怯^察PEG-rhG-CSF預(yù)防老年肺癌患者應(yīng)用含鉑雙藥方案化療所致WBC及ANC減少的作用和效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院2019年10月-2021年9月期間，腫瘤內(nèi)科收治的62例采取含鉑雙藥方案化療，且第1個療程后出現(xiàn)II°-Ⅳ°WBC或ANC減少的肺癌患者為研究對象，平均年齡67歲（范圍60-82歲），體力狀況良好（PS評分0-2分）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有明顯肺功能障礙、心臟疾患、肝腎功能異常；②合并尚未控制的感染；③血糖控制欠佳的糖尿病患者；④有血液系統(tǒng)疾病病史；⑤有自身免疫性疾病病史；⑥近期輸注WBC或輸注其他血液成分的患者。

1.2 研究方法 本研究采取隨機對照方法，所有患者化療方案均為含鉑雙藥方案，21天/療程?；熐耙汛_認(rèn)血常規(guī)及肝腎功能正常，對照組按原方案化療后，從化療后第4天開始監(jiān)測血常規(guī)，每2天1次，一旦出現(xiàn)WBC或ANC減少，立即注射rhGCSF升白處理，用量5μg/kg，每天1次，皮下注射，直至WBC＞10.0×109/L，且ANC＞2.0×109/L停止用藥，記錄患者化療結(jié)束后第4、6、8、10、12、20天WBC及ANC數(shù)值的動態(tài)變化。試驗組按原方案化療后，48h后皮下注射PEG-rhG-CSF，用量6mg（100μg/kg），每療程1次。自化療后第4天開始監(jiān)測血常規(guī)，每2天1次，若出現(xiàn)WBC或ANC減少，參考對照組進行處理，記錄WBC及ANC數(shù)值的動態(tài)變化。

1.3 觀察指標(biāo) 本研究主要觀察指標(biāo)有：各觀察點WBC及ANC動態(tài)變化；WBC及ANC最小值、最小值出現(xiàn)時間、WBC及ANC達(dá)標(biāo)時rhG-CSF應(yīng)用天數(shù)；III/IV°WBC或ANC減少及FN的發(fā)生率、繼發(fā)感染率、化療延遲率、rhG-CSF相關(guān)骨骼疼痛發(fā)生率。

WBC及ANC參照WHO骨髓抑制分級標(biāo)準(zhǔn)[11]，WBC減少分為五度：0度，WBC≥4.0×109/L；I度，WBC（3.0-3.9）×109/L；II度，WBC（2.0-2.9）×109/L；III度，WBC（1.0-1.9）×109/L；IV度，WBC＜1.0×109/L。粒細(xì)胞減少分為五度：0度，ANC≥2.0×109/L；I度，ANC（1.5-1.9）×109/L；II度，ANC（1.0-1.4）×109/L；III度，ANC（0.5-0.9）×109/L；IV度，ANC＜0.5×109/L。

依據(jù)《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)》中的感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]判斷是否存在繼發(fā)感染。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用PASW18.0統(tǒng)計軟件包錄入數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析，計量資料以（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，兩組間數(shù)值比較采用配對樣本t檢驗，率的比較采用卡方檢驗。

2 結(jié)果

對照組和試驗組WBC數(shù)值動態(tài)變化見表1，ANC數(shù)值動態(tài)變化見表2，結(jié)果顯示試驗組第6、8、20天WBC及ANC顯著高于對照組，而兩組第4、10、12天WBC及ANC差異無統(tǒng)計學(xué)意義。試驗組應(yīng)用PEG-rhG-CSF后，WBC及ANC最小值明顯高于對照組，最小值出現(xiàn)時間顯著提前（P＝0.027），且rhG-CSF應(yīng)用時間明顯縮短（P＜0.001）。

表1 兩組化療后WBC動態(tài)變化(±s,n=62)

表1 兩組化療后WBC動態(tài)變化(±s,n=62)

時間 對照組 試驗組 t P第4天(×109/L) 2.40±0.87 3.16±1.56 -1.94 0.066第6天(×109/L) 1.28±0.64 4.26±3.50 -4.11 0.001第8天(×109/L) 2.07±2.11 6.85±3.26 -5.15 0.001第10天(×109/L) 3.09±1.70 7.75±2.88 -1.63 0.114第12天(×109/L) 3.38±1.25 8.37±2.35 1.51 0.150第20天(×109/L) 2.31±0.94 7.23±0.99 -3.61 0.002 WBC最小值(×109/L) 0.94±0.39 1.67±0.21 -9.34 0.001最小值出現(xiàn)時間(天) 6.63±0.96 5.64±1.33 2.44 0.027 rhG-CSF使用時間(天) 9.75±1.61 2.74±1.44 9.48 0.000

表2 兩組化療后ANC動態(tài)變化(±s,n=62)

表2 兩組化療后ANC動態(tài)變化(±s,n=62)

時間 對照組 試驗組 t P第4天(×109/L) 1.21±0.47 1.56±0.76 -0.96 0.136第6天(×109/L) 0.68±0.36 2.26±1.75 -2.11 0.000第8天(×109/L) 1.07±1.06 3.45±1.66 -2.55 0.000第10天(×109/L) 1.56±0.80 3.75±1.48 -0.81 0.115第12天(×109/L) 2.18±0.65 4.37±1.15 0.75 0.150第20天(×109/L) 1.65±0.48 3.63±0.49 -1.81 0.002 ANC最小值(×109/L) 0.48±0.36 0.83±0.76 -4.67 0.000最小值出現(xiàn)時間(天) 6.63±0.96 5.64±1.31 2.43 0.026 rhG-CSF使用時間(天) 9.75±1.61 2.74±1.44 4.74 0.000

數(shù)據(jù)顯示（表3），未應(yīng)用PEG-rhG-CSF預(yù)防處理的對照組出現(xiàn)II°-Ⅳ°WBC或ANC減少12例（38.7%）、乏力22例（71.0%）、FN7例（22.6%）、繼發(fā)感染6例（19.4%，分別為肺部感染3例、口腔真菌感染1例、帶狀皰疹1例、牙齦炎1例）、化療延遲16例（51.6%），均明顯高于試驗組。需要特別強調(diào)的是，試驗組在應(yīng)用PEG-rhG-CSF后，Ⅳ°WBC或ANC減少的發(fā)生率、繼發(fā)感染率及FN的發(fā)生率為0，并且化療延遲率顯著降低（17.3%vs.51.6%，P＝0.013）。骨髓生長因子發(fā)生率最高的副反應(yīng)是骨骼疼痛，試驗組和對照組發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表3 兩組有效性及安全性評估[例(%),n=62]

3 討論

化療是應(yīng)用化學(xué)藥物阻止腫瘤細(xì)胞增殖、浸潤、轉(zhuǎn)移，達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的一種治療方式。由于化療藥物的選擇性弱，殺滅腫瘤細(xì)胞的同時也會損傷到人體正常細(xì)胞，從而出現(xiàn)不良反應(yīng)，所以，在化療同時，雖然達(dá)到了抗腫瘤的目的，但是伴隨的不良反應(yīng)也會對患者產(chǎn)生不利的影響[13]。在化療反應(yīng)中，骨髓抑制比較常見，尤其是WBC及ANC易受到抑制。中性粒細(xì)胞減少癥是指經(jīng)過化療方案聯(lián)合治療后出現(xiàn)骨髓抑制，而發(fā)生的外周血中性粒細(xì)胞絕對值計數(shù)＜2.0×109/L的疾病，主要癥狀表現(xiàn)為乏力倦怠、頭暈?zāi)垦！⑹秤陆?、精神萎靡等[14]?；煂?dǎo)致的WBC及ANC減少的發(fā)生時間與應(yīng)用藥物的品種和劑量相關(guān)。使用高劑量化療或劑量密集方案時，WBC及ANC常常會出現(xiàn)減少。一般來說，應(yīng)用細(xì)胞周期特異性化療藥物后的7-14天，WBC數(shù)值會出現(xiàn)低谷，14-21天恢復(fù)。而在應(yīng)用細(xì)胞周期非特異性化療藥物時，WBC最低值一般在10-14天出現(xiàn)，大約21-24天恢復(fù)正常[1]。本研究采用的是含鉑雙藥方案，鉑類為細(xì)胞周期非特異性化療藥物，WBC及ANC減少發(fā)生率較高。rhG-CSF是促進ANC生長的細(xì)胞因子，主要作用機制是通過與造血系統(tǒng)的細(xì)胞受體相結(jié)合，促使嗜中性粒細(xì)胞祖細(xì)胞增殖，促進其分化為成熟的ANC，并增強ANC的功能[15]。NCCN指南指出，年齡大于65歲容易發(fā)生重度ANC減少，因此合理應(yīng)用PEG-rhG-CSF是老年腫瘤患者按時、足量化療的重要保障。在臨床中，ANC減少一般出現(xiàn)在化療后第7天左右，大約第10-14天達(dá)到最小值。本研究中，大部分患者ANC減少提前到化療后第4-6天，這可能與老年人骨髓功能減退相關(guān)，但由于骨髓生長因子的早期應(yīng)用，兩組最小值的出現(xiàn)時間都提前到了7天以內(nèi)，試驗組則更加明顯，試驗結(jié)果與既往文獻報道數(shù)據(jù)類似[16]。而且預(yù)防性應(yīng)用PEG-rhG-CSF后，WBC及ANC最小值和化療第6、12、20天的數(shù)值均明顯高于對照組，動態(tài)變化曲線更加平滑穩(wěn)定，有利于提高患者生活質(zhì)量、降低感染風(fēng)險，縮短住院時間。需要特別強調(diào)的是，第20天的WBC及ANC水平直接決定下一療程化療是否能按時進行，試驗組化療延遲率為17.3%，比對照組顯著降低了34.3%，因此預(yù)防性應(yīng)用PEG-rhG-CSF更能保證患者化療按時進行，從而保證化療療效，利于長期生存獲益。

全球多項3期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，應(yīng)用短效rhG-CSF預(yù)防化療相關(guān)性WBC及ANC減少需連續(xù)給藥10-11天[16-18]；而本研究中對照組WBC及ANC達(dá)標(biāo)所需短效rhG-CSF應(yīng)用時間約為10天，與國內(nèi)外研究數(shù)據(jù)相符，而反復(fù)多次給藥增加了患者的痛苦，降低了患者的依從性。

臨床中，化療后WBC或ANC減少的最常見表現(xiàn)為乏力，嚴(yán)重者可伴隨繼發(fā)性感染或發(fā)熱。本研究數(shù)據(jù)顯示，對照組的老年肺癌患者中，II°-Ⅳ°WBC或ANC減少、繼發(fā)感染率的發(fā)生率為38.7%，乏力的發(fā)生率高達(dá)71.0%，F(xiàn)N發(fā)生率為22.6%，繼發(fā)感染率為19.4%，分別累及肺、口腔、牙齦、皮膚等多個器官，需要應(yīng)用抗生素進行對癥處理；而實驗組的患者，經(jīng)過PEG-rhGCSF預(yù)防處理后，乏力者大幅度減少，IV°WBC或ANC減少、繼發(fā)感染率以及FN的發(fā)生率均為0，預(yù)防效果顯著。研究表明，除了肺癌，應(yīng)用PEG-rhG-CSF還可預(yù)防卵巢癌及宮頸癌患者化療后粒細(xì)胞減少的發(fā)生，其效果和安全性良好[19]。

骨髓生長因子發(fā)生率最高的副反應(yīng)是骨骼疼痛，多表現(xiàn)為搏動性酸痛，常導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降，通常需要使用鎮(zhèn)痛藥物治療才能緩解。本研究中對照組和試驗組的骨骼疼痛發(fā)生率分別為47.7%和30.3%，無統(tǒng)計學(xué)差異，與既往文獻報道相符[20-24]。由于MGF所致骨骼疼痛與化療后骨骼酸痛及勞累所致腰背疼痛難以鑒別，在臨床中應(yīng)做到提前告知、仔細(xì)詢問、及時處理，盡可能減輕患者的痛苦。

綜上所述，肺癌患者化療48小時后應(yīng)用聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子具有強大的預(yù)防白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少的效果，能夠顯著降低老年肺癌患者重度WBC/ANC減少以及FN的發(fā)生率，保證化療按時、足量進行，提高患者的依從性，改善患者的生活質(zhì)量。