首都醫(yī)科大學(xué)李纖教授團(tuán)隊(duì)揭示高血糖加重出血性腦卒中急性期預(yù)后新機(jī)制

近日，首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院李纖教授團(tuán)隊(duì)在《Redox Biology》雜志上發(fā)表題為“Reduction of lactoferrin aggravates neuronal ferroptosis after intracerebral hemorrhagic stroke in hyperglycemic mice”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)高血糖可增加出血性腦卒中后的神經(jīng)元鐵死亡，從而加重急性期預(yù)后?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)系博士研究生肖中男為第一作者，李纖教授為通訊作者。

腦卒中是世界范圍內(nèi)致死人數(shù)最多的疾病之一。據(jù)最新的統(tǒng)計(jì)顯示，出血性腦卒中（ICH）的發(fā)病率雖然只占所有卒中類型的10%-14.9%，但其死亡率和致殘率都居于首位，尤其是在以中國為代表的亞洲國家。該團(tuán)隊(duì)的前期研究成果表明，神經(jīng)元鐵死亡是調(diào)控ICH后神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)功能損傷的重要機(jī)制。臨床上大部分ICH患者都合并有糖尿病、高血壓等慢性基礎(chǔ)疾病，且臨床研究發(fā)現(xiàn)ICH合并糖尿病的患者預(yù)后更差，但這一現(xiàn)象是否與神經(jīng)元鐵死亡相關(guān)尚不清楚。

在這項(xiàng)研究中，研究人員通過注射鏈脲佐菌素（STZ）和自體血，構(gòu)建了1型糖尿病合并ICH的小鼠模型。發(fā)現(xiàn)高血糖的ICH小鼠出現(xiàn)更多的鐵死亡神經(jīng)元，且神經(jīng)功能缺損和運(yùn)動(dòng)功能障礙也更嚴(yán)重。進(jìn)一步機(jī)制研究表明，高血糖可增加ICH后血腫局部的中性粒細(xì)胞浸潤，而對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的影響較小。更為重要的是，高血糖本身并不直接加重神經(jīng)元的鐵死亡，而是通過改變中性粒細(xì)胞和神經(jīng)元之間的物質(zhì)交互實(shí)現(xiàn)的。隨后研究人員發(fā)現(xiàn)，高血糖顯著地改變了ICH后中性粒細(xì)胞的基因表達(dá)譜。其中，編碼乳鐵蛋白的基因Ltf的表達(dá)及分泌被高血糖顯著抑制。乳鐵蛋白是中性粒細(xì)胞分泌的豐度最高的蛋白質(zhì)之一，即使在酸性環(huán)境下，也可鰲合大量的鐵離子。研究人員利用RNA-seq、ChIP和原代細(xì)胞共培養(yǎng)等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高糖環(huán)境下的中性粒細(xì)胞中，PPARg信號(hào)通路受到顯著抑制，導(dǎo)致Ltf基因轉(zhuǎn)錄、表達(dá)受阻，中性粒細(xì)胞無法向受損神經(jīng)元提供足夠的乳鐵蛋白，用以螯合神經(jīng)元內(nèi)過量的鐵離子堆積，最終表現(xiàn)為ICH后神經(jīng)元鐵死亡和神經(jīng)功能缺損的加劇。而當(dāng)給予ICH小鼠重組乳鐵蛋白（rLtf）時(shí)，則可有效緩解上述過程。

▲乳鐵蛋白在中性粒細(xì)胞調(diào)控腦出血后神經(jīng)元鐵死亡中的作用

上述研究提示，中性粒細(xì)胞是糖尿病合并ICH預(yù)后更差的重要參與者，而使用rLtf和2型糖尿病藥物PPARg激活劑羅格列酮等噻唑烷二酮類藥物，可作為臨床上治療糖尿病合并ICH患者的新策略。

該研究受到國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81873790，32070735和81971037）、北京市自然科學(xué)基金項(xiàng)目和北京市教育委員會(huì)科技計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目（KZ202010025033和KZ201910025026）、北京市屬高?！笆濉卑渭馊瞬牛–IT&TCD201904092）等項(xiàng)目資助。

（首都醫(yī)科大學(xué)）