顱內動脈瘤破裂風險評估模型的研究

原俊青,駱 源

(浙江工業(yè)大學 理學院,浙江 杭州 310023)

顱內動脈瘤破裂會釋放大量血液,導致蛛網膜下腔出血,造成極高的發(fā)病率和死亡率[1-2]。然而治療顱內動脈瘤是一個復雜的過程,臨床治療對病人可能會產生負面影響,因此亟需建立一個可評估顱內動脈瘤破裂風險的數學模型。研究表明:顱內動脈瘤破裂與形態(tài)學參數有關[3-6],如動脈瘤尺寸、瘤高和縱橫比等形態(tài)學參數。計算流體動力學(CFD)研究討論了血流動力學因素在腦動脈瘤發(fā)病成形和破裂中的作用。壁剪應力(WSS)、振蕩剪切指數(OSI)和相對滯留時間(RRT)被認為是動脈瘤破裂風險的指標[7-10]。因此,有必要尋找一種聯合血流動力學和形態(tài)學的方法以進一步研究顱內動脈瘤的破裂風險可能性。

1 材料與方法

1.1 研究目標

為了確定可評估動脈瘤破裂風險的形態(tài)學參數和血流動力學參數,對190名患者的198例特異性側腦動脈瘤模型進行了CFD模擬,并獲得形態(tài)學特征。動脈瘤位于基底動脈、頸內動脈、大腦中動脈、后交通動脈和小腦后下動脈等不同的腦區(qū)。所有患者動脈瘤的幾何結構都是通過三維旋轉血管造影圖像數據重建的,分別從醫(yī)學圖像和CFD模擬中計算8個形態(tài)學參數和6個血流動力學參數,并對參數進行統計分析,評估每個參數的統計意義。

1.2 計算方法和條件設置

從Asenjo神經外科研究所獲取一定數量的患者特異性側腦動脈瘤圖像,并借助飛利浦Integris Allura三維旋轉血管儀顯示立體影像。根據Valencia等[11]所描述的程序,利用三維仿真模擬軟件Ansys Fluent重建96個破裂的動脈瘤和102個未破裂的動脈瘤。對不同病人的動脈瘤模型進行編號,記作病例N。利用非結構化四面體網格重建動脈瘤模型,網格密度設置為每立方毫米1 500個單元,設置細胞的最大邊緣尺寸為0.2 mm。因此,含有最大單元數目為2 265 413的動脈瘤模型的體積為1 521 mm3,含有最小單元數目322 215的動脈瘤模型的體積為218 mm3。

使用PISO算法[12]進行計算流體動力學模擬。血液流速和壓力分別用二階迎風插值和二階插值,并利用二階隱式公式離散時間,時間步長設為Δt=0.000 5 s;動量和連續(xù)性方程的殘差保持在10-3以下;實驗中模擬的兩個心臟周期為0.85 s,并取第2個周期的結果;血液被認為是不可壓縮的卡森流體[13-14],密度為1 065 kg/mm3,以層流形式流動。

圖1 作為初始條件的血液流速示意圖Fig.1 Schematic diagram of blood flow rate used as the initial condition

通過以上方法可以在所有動脈瘤的母血管入口處設置相同的血液流入平均速度,避免因血液流速初始條件不一致對實驗造成影響。

模擬時對所有血管和動脈瘤設置無滑移邊界條件,并在所有血管出口處設置在80～120 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)之間振蕩的壓力脈沖。壓力脈沖通過三元Windkessel電路法計算得出,結果如圖2所示。

圖2 作為邊界條件的壓力脈沖波形示意圖Fig.2 Schematic diagram of pressure waveform used as the boundary condition

1.3 形態(tài)學參數

從形態(tài)學角度進行動脈瘤的破裂風險分析,首先定義8個形態(tài)學參數來表征每個動脈瘤:瓶頸因子(Bottleneck factor,BNF)、縱橫比(Aspect ratio,AR)、瘤體長度/載瘤動脈直徑(Size ratio,SR)、非球度系數(Nonsphericity index,NSI)、波動系數(Undulation index,UI)、動脈瘤角度(Aneurysm angle,αA)、流動角度(Flow angle,αF)和血管角度(Vessel angle,αV)。

瓶頸因子BNF定義為瘤體寬度與頸寬的比值;縱橫比AR定義為動脈瘤的瘤高與頸寬的比值;SR定義為動脈瘤最大垂直高度與載流動脈直徑的比值。

非球度系數NSI定義為

(1)

式中:V為動脈瘤的體積;S為動脈瘤的表面積。

波動系數UI定義為

(2)

式中Vch為動脈瘤的凸包體積,即完全包圍動脈瘤的最小體積,其上所有的點都為凸集上的點[16]。

動脈瘤角度定義為動脈瘤頸部與動脈瘤最大高度之間的夾角;流動角度定義為動脈瘤最大高度與母體血管之間的角度;血管角度定義為母血管與動脈瘤頸部平面之間的角度。圖3更直接地顯示了動脈瘤形態(tài)學參數的細節(jié)。

圖3 角度αA,αF,αV定義示意圖Fig.3 Definition of angles αA,αF,αV

1.4 血流動力學參數

為了從血流動力學角度進行動脈瘤的破裂風險分析,在每個動脈瘤上計算6個血流動力學參數:舒張壁面剪應力(DWSS)、收縮壁面剪應力(SWSS)、時間平均壁剪應力(TAWSS)、相對滯留時間(RRT)、振蕩剪切指數(OSI)和動脈瘤形成指數(AFI)。

血液流動會對血管內壁產生剪切應力WSS,記作τw,表示在心臟周期持續(xù)時間T的給定時間步長上的WSS向量。收縮壁面剪應力和舒張壁面剪應力分別為在收縮時期的最大值和舒張時期的最小值的壁面剪應力,其計算公式為

(3)

(4)

進一步在動脈瘤區(qū)域對SWSS和DWSS分別取平均值,并且分別利用母血管上的SWSS和DWSS指標數值對動脈瘤區(qū)域的SWSS平均值和DWSS平均值進行歸一化。

時間平均壁剪應力為WSS在一個心臟跳動周期T上的平均值,其計算公式為

(5)

同樣在動脈瘤區(qū)域上取得TAWSS平均值,并且利用母血管上的TAWSS指標數值對其進行歸一化。

振蕩剪切指數是一個無量綱參數,計算在心臟周期內WSS矢量方向的振蕩,將平均WSS向量與相同大小向量的均值進行比較,其計算公式[17]為

(6)

在動脈瘤區(qū)域取OSI平均值。

相對滯留時間為血液中的粒子顆粒在血管壁面附近的滯留時間,其計算公式[18]為

(7)

動脈瘤形成指數量化了瞬時WSS向量和時間平均WSS向量之間的角度變化,即將瞬時WSS的局部方向與TAWSS的方向進行比較,并忽略其大小,其計算公式[19]為

(8)

在整個動脈瘤區(qū)域上取動脈瘤形成指數平均值。

1.5 統計分析

通過Jarque-Bera檢驗法,利用JB統計量確定各個參數是否符合正態(tài)分布,即

(9)

通過非參數Mann-WhitneyU檢驗來評估動脈瘤破裂組和未破裂組數據是否存在差異,將兩組樣本數據混合后進行排列,并按1～m順序進行編號,計算兩組樣本的序號和(T1,T2),利用序號和(T1,T2)以及兩組樣本的數量來計算統計量U,即

(10)

式中:n1,n2分別為兩組樣本的病例數量。若統計量U大于臨界值Ua,兩組數據無差異;反之,兩組數據存在差異。

對于符合正態(tài)分布的參數,應用t檢驗(Student’st-test)來評估正態(tài)分布的數據,統計量t為

(11)

基于上述統計量,約定當P<0.005時,參數具有統計學上的顯著意義。此外,對各參數進行接收機工作特性(ROC)分析,并獲得各參數的最佳閾值。通過計算ROC曲線下的面積(AUC)來衡量ROC曲線的有效性,面積越接近1,模型準確性越高。

由于多元線性回歸不能很好地衡量動脈瘤破裂風險,故對所有具有統計學意義的參數采取多元logistic回歸,構建最相關的參數與動脈瘤的破裂風險大小之間的關系模型。將該關系模型描述為動脈瘤破裂概率(p)與不破裂概率(1-p)的比值,稱為優(yōu)勢比,具體為

(12)

式中:p為動脈瘤破裂風險大小;ai(i=1,2,…,j)為待估計的回歸參數。整個過程都使用Matlab軟件,通過極大似然估計法計算上述關系模型。

2 結果與分析

2.1 形態(tài)學和血流動力學特征

動脈瘤未破裂組和破裂組的參數均值和標準差見表1。從形態(tài)學角度來看,除了參數NSI和αA的差異較小,其余的參數在破裂組中均有較高的值。參數NSI,UI和αA的P值都明顯大于0.005,沒有統計學意義,對比以往研究成果[20]可知:該結果可能是由于顱內動脈瘤數據集較小所致。由表1可知研究結果中只有SR是有統計學意義的。至于參數AR,BNF,αF和αV,其P值較接近0.005,需要利用更多的動脈瘤數據來評估其統計意義。

表1 顱內動脈瘤破裂組和未破裂組的形態(tài)學和血流動力學參數Table 1 Morphological and hemodynamic parameters for the ruptured and unruptured groups

表1也顯示了破裂組和未破裂組的血流動力學參數的統計分析結果。結果表明:動脈瘤未破裂組的血流動力學參數DWSS,SWSS和TAWSS均高于破裂組的對應值,這與以往研究[9,21-22]結果相呼應。此外,動脈瘤破裂組DWSS和SWSS的比值和未破裂組DWSS和SWSS的比值較為相近,這意味著動脈瘤腔與母血管內的剪應力類似,但是給出這一結論需要進行更多醫(yī)學上的考慮?？傮w上未破裂組的WSS高于破裂組,而破裂組的RRT和OSI高于未破裂組,表明血液中的顆粒物質傾向于在瘤壁面附近停留更長的時間,并且在心臟周期中剪應力變換方向更加頻繁。對于參數AFI,兩組的差異很小,因此難以利用其評估動脈瘤破裂風險的概率。DWSS,SWSS和RRT具有統計學意義,與已有的研究結果[9,23]吻合較好。然而,其他血流動力學參數也應具有統計學意義[9,21],如OSI和TAWSS,這可能需要用到更多的病例數據進行論證支撐[22]。用ROC分析計算了所有形態(tài)學和血流動力學參數的最佳閾值。閾值和AUC見表2,由表2可知:一方面,參數NSI,UI和αA的AUC最小,而其P值在這些參數中相對較高;另一方面,SR的AUC最高(0.798),P值最低(0.002),意味著該參數是評估動脈瘤破裂風險的良好指標,這一結論與過去的研究結果相符合,無論是三維結構還是二維結構的動脈瘤,瘤體長度與載瘤體動脈的直徑比(SR)都是一個重要的評估因子[23-24]。AUC排名第2的參數是RRT(0.759),其次是DWSS和SWSS,兩者的AUC相近,分別為0.752和0.736。

表2 形態(tài)學和血流動力學參數的閾值和AUC

2.2 多元統計分析

利用逐步回歸法在參數SR,DWSS,SWSS和RRT中選取最重要的變量。每引入一個參數,就要對舊的參數逐個進行檢驗,剔除偏回歸平方和不顯著的自變量,繼而進行l(wèi)ogistic回歸確定動脈瘤破裂風險評估的數學模型。分析過程中保留SR和DWSS作為相關參數,軟件計算得到動脈瘤破裂風險概率的生物數學模型,即

ODDall=e0.332SR-0.586DWSS+0.012

(12)

該模型中AUC為0.80。當參數SR的數值增加一個單位量時,動脈瘤的破裂概率增加至原來的1.394倍;當參數DWSS增加一個單位量時,動脈瘤的破裂概率降低至原來的0.557。因此,動脈瘤破裂的概率對血流動力學參數DWSS的變化更敏感,也說明了瘤體長度與載瘤體動脈直徑的比值變大,會增大動脈瘤破裂風險。將該模型的有效性與其他兩個模型的概率進行比較:一個模型只包含參數SR,稱之為純形態(tài)模型;另一個模型只包含參數DWSS,稱之為純血流動力學模型。對于第1種情況,純形態(tài)生物數學模型為

ODD形態(tài)學=e-1.542+0.387SR

(13)

該模型中AUC為0.79,當參數SR的數值增加一個單位量時,動脈瘤破裂的概率增加至原來的1.459倍。對于第2種情況,純血流動力學生物數學模型為

ODD動力學=e1.243-0.634DWSS

(14)

該模型中AUC為0.75,當參數DWSS的數值增加一個單位量時,動脈瘤破裂的概率降低至原來的0.530。比較上述3種數學模型,效率最高的模型是式(12)模型,即聯合模型,其與純形態(tài)學模型和純血流動力學模型的差異分別為5.10%和7.58%。因此,這3種模型的ROC曲線非常相似,結果如圖4所示。

圖4 與聯合、純形態(tài)學純血流動力學模型 相關的ROC曲線圖Fig.4 The ROC curves associated with the combined, pure morphological and pure hemodynamic models

采用聯合模型,即形態(tài)學-血流動力學模型,可以更準確、更全面地預測腦動脈瘤破裂的風險。需注意的是,本研究中具有統計學意義的參數與其他研究中獲得的參數部分不同,例如Xiang等[9]表示SR,TAWSS和OSI是相關參數,而Qin等[25]指出EL和D/W是最重要的參數,其中D是動脈瘤頸部到動脈瘤圓尖端最長尺寸之間的比率,W是動脈瘤的頂部寬度,EL是能量損失。然而,Qin等[25]只考慮位于大腦中動脈的動脈瘤,而Xiang等[9]研究了位于不同腦區(qū)域的動脈瘤?？傊?現有研究并未得到一致的答案,將來仍需針對評估動脈瘤破裂風險的課題進行更深入的研究。

3 結 論

從形態(tài)學和血流動力學角度分析顱內動脈瘤數據,對8個形態(tài)學參數和6個血流動力學參數進行多元統計分析,確定了用于評估動脈瘤破裂風險的重要參數。實驗得出如下結論:1) 瘤體長度/載瘤動脈直徑(SR)和舒張壁面剪應力(DWSS)是對動脈瘤破裂風險影響最顯著的參數,可用于評估顱內動脈瘤破裂的風險,利用這兩個參數分別得到的形態(tài)學-血流動力學聯合模型(AUC為0.80)、純形態(tài)模型(AUC為0.79)和純血流動力學模型(AUC為0.75)可以判斷動脈瘤破裂風險的大小,并將風險量化;2) 3種模型有效性相似,聯合模型評估動脈瘤破裂風險的效率更高,聯合模型顯示了瘤體長度與載瘤動脈直徑的比值增加一單位,動脈瘤的破裂概率提升至原來的1.394倍,舒張壁面剪應力增加一個單位,動脈瘤破裂風險降低至原來的0.557,說明動脈瘤的形態(tài)尺寸以及血液流速的變化會使顱內動脈瘤的破裂風險以指數增長的形式變化?？紤]到CFD模擬相對較快,在臨床治療中為了提高準確率,可以多關注參數SR和DWSS的數值變化,利用顱內動脈瘤破裂風險的聯合模型輔助臨床醫(yī)生進行判斷。