參芪地黃湯治療氣陰兩虛型狼瘡性腎炎臨床療效的Meta分析*

陳君潔 黃傳兵 周 娜 王 澤 陶艷紅

狼瘡性腎炎(Lupus Nephritis，LN)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus，SLE)在發(fā)展過程中，出現(xiàn)明顯腎臟損害臨床表現(xiàn)的一種疾病。據(jù)研究表明，50%～70% SLE患者會有典型的腎累及表現(xiàn)。腎損害是判斷SLE疾病活動度以及預(yù)后極為重要的考慮因素，同時也是造成SLE患者死亡的主要原因之一。

目前LN的治療包括誘導(dǎo)緩解治療和維持治療，而治療的最終目的即為控制病情、保護(hù)患者腎臟功能、防止腎臟的進(jìn)一步病變及惡化，從而改善患者的生存質(zhì)量，提高患者的生存率。現(xiàn)階段的西醫(yī)治療措施多采用激素、免疫抑制劑、生物制劑等。這些用藥在臨床控制癥狀，延緩病情進(jìn)展的同時，也會帶來較多的不良作用，例如免疫力下降，感染幾率上升。隨著中醫(yī)藥的發(fā)展，中醫(yī)藥治療LN成為一個新的治療切入點(diǎn)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，LN多以熱毒熾盛、瘀血阻絡(luò)為主要病機(jī)，熱毒本易傷津耗氣，再加上臨床中患者多服用激素類藥物，加重耗氣傷陰之嫌，使之出現(xiàn)“氣陰兩虛”的證候表現(xiàn)，故采用益氣養(yǎng)陰、健脾滋腎之劑，多以參芪地黃湯臨證加減。多年來經(jīng)臨床實(shí)踐證明參芪地黃湯對治療氣陰兩虛型LN有關(guān)控制病情活動、減輕激素及免疫抑制劑的毒副作用等方面均有成效。為研究其有效性及安全性，現(xiàn)本研究采用系統(tǒng)評價的方法，對參芪地黃湯治療氣陰兩虛型LN相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行評價，提取相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，以期為臨床治療以及基礎(chǔ)研究提供新的治療思路。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed 數(shù)據(jù)庫及 Springer 電子期刊圖書館，中文檢索①參芪地黃湯、②狼瘡性腎炎、③把①和②用AND/OR連接。英文檢索①Shenqi Dihuang、②Lupus ne-phritis、③把①和②用 AND 連接。鑒于英文相關(guān)文獻(xiàn)較少，故此次納入均為中文文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究對象符合LN診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；經(jīng)臨床醫(yī)生確診為LN的患者；經(jīng)腎臟穿刺病理活檢診斷為 LN的患者。

1.2.2 研究類型運(yùn)用參芪地黃湯治療氣陰兩虛型LN的隨機(jī)對照試驗(yàn)(Randomized Controlled Trial，RCT)。

1.2.3 干預(yù)措施治療組采取參芪地黃湯加減單獨(dú)或聯(lián)合西藥(如激素、免疫抑制劑、細(xì)胞毒類藥物等)，對照組僅采用西藥治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①綜述性文章及進(jìn)展；②非隨機(jī)對照試驗(yàn)；③回顧性文獻(xiàn);④數(shù)據(jù)指標(biāo)不完整，缺乏相關(guān)結(jié)局指標(biāo)。

1.4 結(jié)局指標(biāo)以總體有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率、SLEDAI(Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index)評分、中醫(yī)證候評分、血清肌酐(Serum Creatinine，Scr)、24 h 尿蛋白定量、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)為結(jié)局指標(biāo)。

1.5 資料的篩選、提取與分析

1.5.1 資料篩選與評價由2名研究者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)后進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，后進(jìn)行資料的提取，并相互核對文獻(xiàn)。篩選文獻(xiàn)時先閱讀題目和摘要，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后對篩余的文獻(xiàn)通過進(jìn)一步閱讀全文以確定是否納入。若2名研究者不能達(dá)成統(tǒng)一意見，則邀請第3人進(jìn)行文獻(xiàn)篩選并討論，最大限度地減少因人為導(dǎo)致的誤差。

1.5.2 資料提取最終選定可納入研究的文獻(xiàn)，提取的信息包括作者的姓名及發(fā)表年份、樣本例數(shù)(治療組及對照組)、干預(yù)措施、隨訪時間、指南標(biāo)準(zhǔn)以及結(jié)局指標(biāo)。

1.5.3 資料分析采用RevMan 5.4.1進(jìn)行Meta 分析時，統(tǒng)計(jì)變量為連續(xù)型變量使用均數(shù)差(Mean Difference，MD)及 95% 可信區(qū)間(Confidence interval，CI)作為效應(yīng)指標(biāo)，并根據(jù)所得的P值和I2值進(jìn)行分析，若P≥0.10并且I2≤50%，則表示各研究數(shù)據(jù)之間同質(zhì)性較高，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。若P<0.10 且(或)I2> 50%，則表示各相同研究指標(biāo)間存在異質(zhì)性較大，則需尋找異質(zhì)性來源，并進(jìn)行敏感性分析(通過逐一剔除文獻(xiàn))，數(shù)據(jù)則選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。同時連續(xù)性變量資料如果單位和測量方法一樣使用加權(quán)均數(shù)差(WMD)進(jìn)行分析，如果單位和測量方法不一樣則使用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)，二分類變量資料使用OR(Odds ratio)及95%CI為效應(yīng)指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果數(shù)據(jù)庫共檢索文獻(xiàn)56篇，后根據(jù)閱讀文獻(xiàn)摘要剔除綜述性論述及進(jìn)展、非隨機(jī)對照試驗(yàn)以及重復(fù)文獻(xiàn)，剩余15篇。在剩余的15篇中逐一閱讀，全文篩選排除回顧性文獻(xiàn)2篇及數(shù)據(jù)指標(biāo)不完整文獻(xiàn)4篇，最終納入研究文獻(xiàn)9篇。符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程以及結(jié)果

2.2 文獻(xiàn)一般概況納入文獻(xiàn)共9篇[1-9]，均按照排除及納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，9篇文獻(xiàn)均為2組比較，即分為試驗(yàn)組與對照組，共納入682例氣陰兩虛型LN患者，其中治療組納入341例，對照組納入341例。隨訪時間為2～6個月。見圖2。

圖2 納入研究文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量研究納入的9篇文獻(xiàn)中，均采用隨機(jī)方法進(jìn)行分組，2篇文獻(xiàn)[1，6]采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分配，1篇[9]采用隨機(jī)信封分組法，其余文獻(xiàn)均未提及采用具體的隨機(jī)方法。1篇[5]采用雙盲研究，分組及藥物投放種類對患者及診治醫(yī)生保密。其余均缺乏對試驗(yàn)的盲法及隱藏方法研究論述。文獻(xiàn)質(zhì)量評價見圖3、圖4。

圖3 納入文獻(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖

圖4 納入文獻(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚總結(jié)圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率共有7篇文獻(xiàn)[1-3，5，7-9]統(tǒng)計(jì)了試驗(yàn)組與對照組有效率情況，共納入510例患者。Meta分析結(jié)果顯示7篇文獻(xiàn)中關(guān)于治療總有效率的數(shù)據(jù)異質(zhì)性較低(P=0.96，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型來分析數(shù)據(jù)。分析結(jié)果為[OR=6.06，95%CI(3.43，10.69)，P<0.00001]，P<0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明參芪地黃湯治療氣陰兩虛型LN與常規(guī)的西藥治療方案相比有效率更高。見圖5。

2.4.2 不良反應(yīng)發(fā)生率共有6篇文獻(xiàn)[2-4，6，8-9]統(tǒng)計(jì)了試驗(yàn)組與對照組患者所發(fā)生的不良反應(yīng)情況，共納入466例LN患者。Meta分析結(jié)果顯示6篇文獻(xiàn)中關(guān)于不良反應(yīng)發(fā)生的數(shù)據(jù)異質(zhì)性小(P=0.72，I2=0)，故采用固定效應(yīng)模型來分析數(shù)據(jù)。分析結(jié)果為[OR=0.29，95%CI(0.18，0.47)，P<0.00001]，P<0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明參芪地黃湯治療氣陰兩虛型LN與常規(guī)的西藥治療方案相比對患者的不良反應(yīng)更少，更安全。見圖6。

圖6 治療組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

2.4.3 SLEDAI評分共有5篇文獻(xiàn)[1-4，7]統(tǒng)計(jì)了SLEDAI評分的情況研究，共納入374例LN患者，Meta分析結(jié)果顯示所納入的5篇文獻(xiàn)中關(guān)于SLEDAI評分的數(shù)據(jù)異質(zhì)性較大(P<0.00001，I2=88%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型來分析數(shù)據(jù)。分析結(jié)果為[MD=-3.26，95%CI(-4.00，-2.51)，P<0.00001]，P<0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明參芪地黃湯治療氣陰兩虛型LN與常規(guī)的西藥治療方案相比降低患者的SLEDAI評分效果更為顯著。由于異質(zhì)性較大，尋找異質(zhì)性來源，故通過逐篇剔除文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果為黃曉青[3]、羅運(yùn)花[7]研究被剔除，I2降為0%，P<0.00001。仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)考慮到干預(yù)措施不完全相同，參照國際指南不同，2組納入數(shù)據(jù)數(shù)量不一等均可成為異質(zhì)性的來源。去除2項(xiàng)研究后的Meta分析結(jié)果為合并MD值-3.19，95%CI為[-3.54，-2.84]，Z=17.82(P<0.00001)，與原Meta分析結(jié)果的意義一致，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖7。

圖7 治療組與對照組SLEDAI評分的Meta分析

2.4.4 中醫(yī)證候積分僅有2篇文獻(xiàn)[2，7]統(tǒng)計(jì)了中醫(yī)證候積分的情況研究，Meta分析結(jié)果顯示2篇文獻(xiàn)中關(guān)于中醫(yī)證候積分的數(shù)據(jù)異質(zhì)性較小(P=0.63，I2=0%)，故分析數(shù)據(jù)則采用固定效應(yīng)模型。分析結(jié)果為[MD=-2.23，95%CI(-2.78，-1.68)，P<0.00001]，P<0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明參芪地黃湯治療氣陰兩虛型LN與常規(guī)的西藥治療方案相比對于降低患者的中醫(yī)證候積分效果更為顯著。見圖8。

圖8 治療組與對照組中醫(yī)證候積分的Meta分析

2.4.5 血肌酐8篇文獻(xiàn)[1-6，8，9]統(tǒng)計(jì)了血肌酐的情況研究，Meta分析結(jié)果表明納入的8篇文獻(xiàn)中關(guān)于血肌酐的數(shù)據(jù)異質(zhì)性比較大(P=0.0001，I2=76%)，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型來分析有關(guān)血肌酐數(shù)據(jù)。分析結(jié)果為[MD=-8.67，95%CI(-13.09，-4.25)，P=0.0001]，P<0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明參芪地黃湯治療氣陰兩虛型LN與常規(guī)的西藥治療方案相比對于降低患者的血肌酐效果更為顯著。由于異質(zhì)性較大，尋找異質(zhì)性來源，故通過逐篇剔除文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果為黃曉青[3]、黨智杰[5]研究被剔除，I2降為19%，P<0.00001。仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)黃曉青[3]所納入的試驗(yàn)研究對于降低血肌酐無臨床意義，或許為異質(zhì)性來源，黨智杰[5]納入的文獻(xiàn)考慮到干預(yù)措施不完全相同，參照國際指南不同，2組納入數(shù)據(jù)數(shù)量不一等均可成為異質(zhì)性的來源。去除2項(xiàng)研究后的Meta分析結(jié)果為合并MD值-7.54，95%CI為[-9.72，-5.34]，(P<0.00001)，與原Meta分析結(jié)果的意義一致，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖9。

圖9 治療組與對照組血肌酐的Meta分析

2.4.6 24 h尿蛋白定量共有6篇文獻(xiàn)[1-3，5，8，9]統(tǒng)計(jì)了24 h尿蛋白定量的情況，共納入428例狼瘡腎炎患者，Meta分析結(jié)果顯示6篇文獻(xiàn)中關(guān)于24 h尿蛋白定量的數(shù)據(jù)異質(zhì)性較大(P<0.00001，I2=96%)，則選取隨機(jī)效應(yīng)模型來分析數(shù)據(jù)。分析結(jié)果為[MD=-0.70，95%CI(-1.06，-0.35)，P=0.0001]，P<0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明參芪地黃湯治療氣陰兩虛型LN與常規(guī)的西藥治療方案相比對于降低患者的24 h尿蛋白定量效果更為顯著。由于異質(zhì)性較大，尋找異質(zhì)性來源，故通過逐篇剔除文獻(xiàn)從而進(jìn)行敏感性分析，分析結(jié)果顯示，無論剔除哪一文獻(xiàn)，并不能引起大的I2值波動，異質(zhì)性仍大，仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)考慮到干預(yù)措施不完全相同，參照國際指南不同，2組納入數(shù)據(jù)數(shù)量不一等均可成為異質(zhì)性的來源。見圖10。

圖10 治療組與對照組24 h尿蛋白定量的Meta分析

2.4.7 VEGF共有5篇文獻(xiàn)[1，3-6]統(tǒng)計(jì)了VEGF的情況，共納入382例LN患者，Meta分析結(jié)果顯示5篇文獻(xiàn)中關(guān)于VEGF的數(shù)據(jù)異質(zhì)性較小(P=1.00，I2=0%)，則選取固定效應(yīng)模型來分析數(shù)據(jù)。分析結(jié)果為[MD=-30.25，95%CI(-33.66，-26.85)，P<0.0001]，P<0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明參芪地黃湯治療氣陰兩虛型LN與常規(guī)的西藥治療方案相比對于降低患者的VEGF效果更為顯著。見圖11。

圖11 治療組與對照組VEGF的Meta分析

2.4.8 有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率偏倚結(jié)果在納入研究的9篇文獻(xiàn)中，共有7篇文獻(xiàn)[1-3，5，7-9]統(tǒng)計(jì)了試驗(yàn)組與對照組有效率情況，共有6篇文獻(xiàn)[2-4，6，8-9]記錄了試驗(yàn)組與對照組人員在隨訪時間內(nèi)發(fā)生的不良反應(yīng)發(fā)生情況，因納入研究文獻(xiàn)較少，故不做偏倚分析。

3 討論

3.1 治療現(xiàn)狀LN是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，LN這一疾病大大增加了終末期腎病的發(fā)生和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明50%～70% SLE患者會有典型的腎累及的臨床表現(xiàn)，幾乎所有的患者腎活檢顯示腎臟受累[10]。LN具體的臨床表現(xiàn)為尿指標(biāo)異常并出現(xiàn)水腫、高血壓病、肌酐和尿素氮數(shù)值增高等臨床癥狀，其中以蛋白尿?yàn)樽钪饕呐R床表現(xiàn)。免疫復(fù)合物沉積和原位免疫復(fù)合物形成是造成LN發(fā)病的主要機(jī)制，同時補(bǔ)體的異常激活、T細(xì)胞介導(dǎo)的異常免疫反應(yīng)與自身抗體的直接作用也可作為發(fā)病因素造成LN的發(fā)生[11]。而對于LN的治療依托于不同的病理分型采用不同的治療方案。國際權(quán)威治療指南(KDIGO)對LN的治療又有了新的補(bǔ)充，首先建議所有類型且無明顯適用禁忌的LN患者均可加用羥氯喹，III型、IV型及III/IV+V型LN的誘導(dǎo)治療可選用3個月的激素與環(huán)磷酰胺或嗎替麥考酚酯，而維持治療可選擇小劑量的潑尼松聯(lián)合嗎替麥考酚酯，如若不能耐受、無法獲得可改硫唑嘌呤。Ⅴ型LN腎病綜合征：激素+任意之一(嗎替麥考酚酯、環(huán)磷酰胺、美羅華、硫唑嘌呤)，主要以減輕蛋白尿?yàn)橹鱗12]。

近些年來，對于LN的治療有了很大進(jìn)展，有更多的新型免疫抑制的治療方案可供選擇，以多靶點(diǎn)治療方案最為顯著，包括激素、他克莫司(Tacrolimus，TAC)、嗎替麥考酚酯、環(huán)磷酰胺的聯(lián)合應(yīng)用等[13]。生物制劑如利妥昔單抗(Rituximab，RTX)等目前熱度較高，血漿置換、自體干細(xì)胞移植等亦有應(yīng)用，但生物制劑畢竟是一種新療法且費(fèi)用昂貴，其在治療SLE以及其他風(fēng)濕性疾病中應(yīng)用的時間還有限，其確切的療效及可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)也需要在不斷地臨床實(shí)踐中得到證實(shí)。

在LN的治療上，如何改善患者病情，提高患者生活質(zhì)量，減少并發(fā)癥和不良反應(yīng)，已經(jīng)成為時代的熱題。研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療LN相對于單純西藥治療方案能夠有效控制患者病情，并降低西醫(yī)激素治療的毒副作用，提高患者的生活質(zhì)量，進(jìn)而有效地控制病情。從長遠(yuǎn)看，中醫(yī)藥治療在緩解癥狀、控制病情、減輕激素及免疫抑制劑的毒副作用等方面有自身的獨(dú)特優(yōu)勢。大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，及早進(jìn)行中醫(yī)干預(yù)，以中醫(yī)藥治療為切入點(diǎn)，可顯著提高臨床療效、延長患者生存時間、改善生活質(zhì)量。LN在中醫(yī)學(xué)中無明確對應(yīng)的病名，依照其出現(xiàn)的癥狀和體征將其歸屬于“蝴蝶斑”“紅蝴蝶瘡”“陰陽毒”等范疇，其病因主要為感受外邪、素體正氣不足與瘀滯閉阻等，首先機(jī)體感受外邪，毒邪久戀，合邪成痰，痰壅濁聚，血脈壅塞，加之先天體虛，毒邪乘機(jī)耗傷正氣，內(nèi)外俱虛，痰濁瘀血阻滯脈內(nèi)繼而痰瘀虛毒互結(jié)，進(jìn)而損害機(jī)體各個系統(tǒng)。久病耗傷，脾氣不足，生化無源，腎水匱乏，陰精虧虛，日久互為因果，故見氣陰兩虛之證候。參芪地黃湯此方首次記載于《雜病源流犀燭》，依托于六味地黃丸加人參、黃芪去澤瀉而成此方。方中熟地黃，味甘純陰，長于滋補(bǔ)腎陰、填精益髓；山萸肉酸溫入肝，乙癸同源，養(yǎng)肝血以滋腎精，并能澀精；山藥甘平，氣陰雙補(bǔ)，肺脾腎同補(bǔ)，三藥相配，共滋肝、脾、腎之陰；陰虛無以制陽，虛火上亢，牡丹皮性苦微寒，清泄相火，并制山萸肉之溫澀，茯苓淡滲利濕，助脾健運(yùn)，助山藥充養(yǎng)后天之本。參芪補(bǔ)氣、地黃滋陰。全方8味藥，補(bǔ)中有泄，泄中寓補(bǔ)，共奏益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)腎填精之功，依據(jù)臨證加減用藥，效用顯著。

3.2 文獻(xiàn)總結(jié)本次Meta分析研究結(jié)果肯定了中醫(yī)藥在治療LN上的療效。較使用常規(guī)的西藥治療方案在降低SLEDAI、降低中醫(yī)證候積分、提高總有效率、降低不良反應(yīng)、Cr、24 h尿蛋白及VEGF更為顯著。但本次研究也具有一定的局限性：①本研究納入的研究文獻(xiàn)質(zhì)量偏低。在研究設(shè)計(jì)方面，雖研究者們均使用了隨機(jī)分配方法，僅1篇采用雙盲研究，分組及藥物投放種類對患者及診治醫(yī)生保密。其余均缺乏對試驗(yàn)的盲法及隱藏方法研究論述。而在指南標(biāo)準(zhǔn)上，個別研究者未說明采用具體的診斷標(biāo)準(zhǔn)或指南，缺乏公認(rèn)的臨床療效評價依據(jù)。②納入研究的評價指標(biāo)不統(tǒng)一，納入文獻(xiàn)的觀察指標(biāo)不統(tǒng)一。作為中醫(yī)藥治療LN，僅有2篇文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)了中醫(yī)證候積分的研究情況，并且觀察指標(biāo)、評分依據(jù)也存在不同，建議未來的類似研究中應(yīng)在中醫(yī)證候評價標(biāo)準(zhǔn)方面進(jìn)一步細(xì)化與標(biāo)準(zhǔn)化。③LN以腎損害為主要表現(xiàn)，但現(xiàn)階段大部分文獻(xiàn)對腎損害的表現(xiàn)僅聚焦在24 h尿蛋白、血肌酐、尿素氮的數(shù)值變化上，建議可以在隨訪期間首尾加上更細(xì)化、更敏感且針對的腎臟病變指標(biāo)，如腎臟指數(shù)、腎圖15 min殘留量、以及尿微量蛋白等指標(biāo)，從而使中醫(yī)藥治療LN，影響腎臟情況更直觀且更具針對性。④本次 Meta 分析納入研究中未涉及研究對象的病理分型，西醫(yī)的腎臟病理分型與中醫(yī)的證候之間是否有聯(lián)系，可以是未來研究中醫(yī)藥治療 LN 的一個方向。因此，未來仍需要進(jìn)行大樣本量、高質(zhì)量、指南統(tǒng)一、多方面的RCT研究，進(jìn)一步了解參芪地黃湯治療氣陰兩虛型LN的臨床療效和安全性。