十一酸睪酮膠丸和枸櫞酸氯米芬膠囊聯(lián)合治療男性遲發(fā)性性腺功能減退癥的療效及其對(duì)患者血清性激素的影響

劉志東，繆海婷，李軒

東莞市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科1、中醫(yī)科2，廣東 東莞 523000，

男性遲發(fā)性性腺功能減退癥(late-onset hypogonadism，LOH)是一種伴隨年齡增長(zhǎng)的生物化學(xué)及臨床綜合征，好發(fā)于中老年男性群體，主要表現(xiàn)為血清總睪酮(TT)降低、勃起障礙、性欲減退、關(guān)節(jié)及骨骼疼痛、出汗、潮熱、煩躁、心悸、全身疲乏無(wú)力等[1-2]。目前臨床關(guān)于該病的發(fā)病機(jī)制尚未明確，其治療主要以提高TT 水平為主，繼而維持機(jī)體正常生理需要，以緩解患者多種不適癥狀。該病既往多應(yīng)用睪酮替代治療(TRT)，但該方法直接補(bǔ)充的睪酮進(jìn)入機(jī)體會(huì)抑制垂體和下丘腦功能，減少促性腺激素和促性腺激素釋放激素分泌，長(zhǎng)期會(huì)導(dǎo)致睪丸萎縮，精子無(wú)法生成及成熟，引發(fā)男性不育[3]。相關(guān)研究顯示，在十一酸睪酮基礎(chǔ)上應(yīng)用枸櫞酸氯米芬治療LOH 能有效干擾內(nèi)源性雌激素對(duì)垂體和下丘腦功能的負(fù)反饋?zhàn)饔?，還能促使促性腺激素和促性腺激素釋放激素分泌增多，刺激產(chǎn)生更多雄激素和內(nèi)源性睪酮結(jié)合蛋白，提高精子生長(zhǎng)和成熟率[4]。本研究應(yīng)用十一酸睪酮膠丸聯(lián)合枸櫞酸氯米芬膠囊治療LOH患者，以探究其臨床治療效果及對(duì)患者血清性激素、老年男性癥狀量表(AMS)評(píng)分[7]、國(guó)際勃起功能(IIEF-5)[8]評(píng)分的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020 年5 月至2021 年5 月東莞市人民醫(yī)院收治的80 例LOH 患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：血清總睪酮水平在11.51 nmol/L 以下[5]，且應(yīng)用中年男性雄性激素缺乏測(cè)評(píng)表(ADAM)[6]篩選，任意3 個(gè)問(wèn)題或問(wèn)題1、7 回答為“是”者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)研究藥物過(guò)敏者；②納入研究前30 d 服用過(guò)激素類藥物；③合并腦血管疾病、心肌梗死疾病者；④合并泌尿生殖系統(tǒng)感染者；⑤合并排尿異常、前列腺增生、疑似前列腺癌、前列腺癌者。所有患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組和觀察組，每組40 例。觀察組患者年齡30～69歲，平均(45.25±5.75)歲；病程0.5～15 年，平均(2.58±0.15)年。對(duì)照組患者年齡32～73 歲，平均(45.69±5.93)歲；病程 0.7～14 年，平均(2.49±0.13)年。兩組患者的年齡和病程比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均知情并簽署同意書(shū)。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者給予十一酸睪酮膠丸(生產(chǎn)廠商：南京歐加農(nóng)制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：J20100060；規(guī)格：40 mg×60粒/瓶)治療：2次/d，每次2粒，飯后5 min 內(nèi)服用。觀察組患者給予十一酸睪酮膠丸聯(lián)合枸櫞酸氯米芬膠囊(生產(chǎn)廠商：上海衡山藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：H31021107；規(guī)格：50 mg×20粒)治療：十一酸睪酮膠丸服用方法同對(duì)照組，枸櫞酸氯米芬膠囊1 次/d，1 粒/次，口服。兩組患者均連續(xù)用藥治療3個(gè)月，之后觀察組停用枸櫞酸氯米芬膠囊，兩組十一酸睪酮膠丸用藥根據(jù)TT 水平及臨床療效及時(shí)調(diào)整，且在治療期間囑咐患者至少保持每周1次性生活。

1.3 觀察指標(biāo)與檢測(cè)方法 (1)血清性激素水平：兩組患者治療前及治療3 個(gè)月后，于清晨空腹抽取靜脈血12 mL，轉(zhuǎn)速3 000 r/min，離心10 min，分離血清待檢，應(yīng)用放射免疫法檢測(cè)血清卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、催乳素(PRL)、雌二醇(E2)、孕酮(P)、TT等性激素水平；(2)AMS評(píng)分：于兩組患者治療前及治療3個(gè)月后采用AMS量表進(jìn)行評(píng)價(jià)。該量表共10項(xiàng)，每項(xiàng)按照0～4 分評(píng)分，0 分為無(wú)，4 分為極重；無(wú)癥狀：26分及以下，輕度癥狀：27～37分，中度癥狀：37～49分，重度癥狀：50分及以上；(3)勃起功能：于兩組患者治療前及治療3 個(gè)月后，采用IIEF-5 評(píng)分進(jìn)行評(píng)價(jià)。該量表共五項(xiàng)，均與過(guò)去6個(gè)月的性生活相關(guān)，每項(xiàng)按照0～5 分評(píng)分，0 分為無(wú)，5 分為很高；輕度勃起功能障礙：12～21 分，中度勃起功能障礙：8～11 分，重度勃起功能障礙：7 分及以下；(4)其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：兩組患者治療前及治療3個(gè)月后，于清晨空腹抽取靜脈血12 mL，轉(zhuǎn)速3 000 r/min，離心10 min，分離血清待檢，應(yīng)用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)分析總前列腺特異性抗原(tPSA)水平，應(yīng)用比色法檢測(cè)尿谷草轉(zhuǎn)氨酶(GOT)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平，應(yīng)用干化學(xué)法檢測(cè)紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)，應(yīng)用葡萄糖氧化酶法檢測(cè)血糖(GLU)水平，應(yīng)用酶法檢測(cè)肌酐(Cr)水平；(5)不良反應(yīng)：記錄并比較兩組患者治療過(guò)程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0 軟-件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的血清性激素水平比較 治療前，兩組患者的血清性激素水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的FSH、LH、E2水平較治療前顯著下降，且觀察組較對(duì)照組明顯更低，TT、P水平則較治療前明顯上升，且觀察組顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；但兩組患者的PRL水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后的血清性激素水平比較()

表1 兩組患者治療前后的血清性激素水平比較()

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

項(xiàng)目 時(shí)間 觀察組(n=40)對(duì)照組(n=40)t值P值LH(mIU/mL)FSH(mIU/mL)P(nmol/L)E2(pmol/L)PRL(ng/mL)TT(nmol/L)治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后7.13±1.42 4.85±1.56a 9.54±2.11 5.88±2.93a 1.25±0.62 1.82±0.74a 160.62±49.75 124.58±41.36a 5.02±0.59 4.93±0.62 8.94±1.36 15.55±1.42a 7.22±1.39 5.92±1.71a 9.58±2.15 7.22±2.95a 1.26±0.60 1.45±0.46a 161.27±49.53 146.59±53.21a 5.11±0.58 4.95±0.54 8.97±1.33 12.35±1.41a 0.287 2.924 0.084 2.038 0.073 2.686 0.059 2.066 0.688 0.154 0.01 10.114 0.775 0.005 0.933 0.045 0.942 0.009 0.954 0.042 0.494 0.878 0.921 0.001

2.2 兩組患者治療前后的AMS 評(píng)分比較 治療前，兩組患者的ASM 評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的性功能癥狀、心理癥狀、體能癥狀及總AMS評(píng)分均較治療前明顯下降，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后的AMS評(píng)分比較(，分)

表2 兩組患者治療前后的AMS評(píng)分比較(，分)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別 例數(shù) 心理癥狀 體能癥狀 性功能癥狀 總分觀察組對(duì)照組t值P值40 40治療前11.86±2.64 11.92±2.55 0.103 0.918治療后6.52±1.33a 8.14±1.42a 5.266 0.001治療前13.17±6.15 13.19±6.32 0.014 0.989治療后7.49±2.26a 9.27±2.51a 3.333 0.001治療前14.99±3.84 14.98±3.86 0.012 0.991治療后7.93±1.25a 9.38±1.36a 4.965 0.001治療前40.02±8.49 40.09±8.54 0.037 0.971治療后21.94±5.84a 26.79±5.93a 3.686 0.001

2.3 兩組患者治療前后的IIEF-5評(píng)分比較 治療前，兩組患者IIEF-5 評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的IIEF-5 評(píng)分均較治療前明顯上升，且觀察組明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后的IIEF-5評(píng)分比較(，分)

表3 兩組患者治療前后的IIEF-5評(píng)分比較(，分)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對(duì)照組t值P值治療后22.14±0.29a 20.33±0.19a 33.018 0.001例數(shù)40 40治療前5.26±0.25 5.28±0.27 0.344 0.732

2.4 兩組患者治療前后的其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 治療前及治療后，兩組患者的GOT、RBC、ALT、Cr、GLU 及tPSA 水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后的其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較()

表4 兩組患者治療前后的其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較()

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

項(xiàng)目GOT(U/L)ALT(U/L)RBC(×1012/L)GLU(mmol/L)Cr(μmol/L)tPSA(μg/L)時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組(n=40)19.65±1.84 20.02±1.86a 16.98±1.65 17.50±1.72a 4.37±0.48 4.52±0.50a 4.49±0.42 4.62±0.73a 86.95±4.88 88.16±6.71a 1.43±0.38 1.55±0.46a對(duì)照組(n=40)19.66±1.76 20.13±1.79a 16.88±1.57 17.51±1.66a 4.38±0.46 4.58±0.47a 4.50±0.38 4.65±0.77a 86.97±4.76 88.28±6.81a 1.46±0.37 1.58±0.42a t值0.011 0.117 0.121 0.012 0.041 0.242 0.05 0.075 0.008 0.034 0.154 0.135 P值0.991 0.908 0.904 0.991 0.967 0.81 0.961 0.941 0.994 0.973 0.878 0.893

2.5 兩組患者治療后的不良反應(yīng)比較 治療后，觀察組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率為10.0%，明顯低于對(duì)照組的35.0%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.169，P=0.007＜0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療后的不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

目前，臨床關(guān)于LOH 的發(fā)病機(jī)制尚未有統(tǒng)一定論。國(guó)內(nèi)有研究表明，男性體內(nèi)雄性激素隨著年齡遞增以每年約2%的水平遞減，與體內(nèi)性激素結(jié)合球蛋白遞增并與血漿睪酮結(jié)合有關(guān)，這為治療LOH補(bǔ)充睪酮提供了有力的理論依據(jù)[9]。十一酸睪酮是一種雄性激素制劑，屬于睪酮衍生物，應(yīng)用于治療LOH 效果顯著，但這種靠外源性睪酮補(bǔ)充以提高TT 水平的方法無(wú)法根治該疾病，還可能產(chǎn)生不良影響，導(dǎo)致患者不育[10]。枸櫞酸氯米芬是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，主要通過(guò)占據(jù)患者腺垂體、下丘腦的雌激素受體而阻滯內(nèi)源性雌激素發(fā)生作用，增加FSH、LH分泌，提高精子生長(zhǎng)率和成熟率[11]。

ASM量表、ADAM量表是目前應(yīng)用于研究LOH的較為常用的量表，前者于1999被提出用于評(píng)價(jià)LOH，主要包含性功能、心理、體能三方面癥狀，優(yōu)點(diǎn)在于細(xì)化對(duì)患者癥狀的評(píng)分[12]；后者于2000年被提出用于篩選LOH，其特異性、敏感性均較好，唯一不足在于無(wú)評(píng)分系統(tǒng)，不能區(qū)分癥狀的嚴(yán)重程度[13]。因此，本研究在給予LOH患者十一酸睪酮聯(lián)合枸櫞酸氯米芬治療后，應(yīng)用ASM量表對(duì)患者治療前后癥狀進(jìn)行有效評(píng)分，以評(píng)估臨床治療效果。結(jié)果顯示患者性功能癥狀、心理癥狀、體能癥狀及總AMS 評(píng)分均較治療前顯著下降，且聯(lián)合應(yīng)用治療患者評(píng)分較單一治療患者評(píng)分更低，說(shuō)明應(yīng)用該方法治療后，患者癥狀得到進(jìn)一步有效改善，比單一用藥療效更為顯著，這可能是因?yàn)殍蹤此崧让追夷z囊具有較好的抗性激素作用，聯(lián)合十一酸睪酮用于治療可進(jìn)一步升高LH 和FSH 水平，促進(jìn)精子生成，增加精子活力和數(shù)量。同時(shí)，勃起功能障礙是LOH的常見(jiàn)癥狀之一，男性正常性功能的維持主要依靠睪酮，因此睪酮水平的下降是導(dǎo)致勃起障礙的主要原因。相關(guān)研究結(jié)果顯示，約有12%勃起障礙患者睪酮水平異常[14]。而既往有研究發(fā)現(xiàn)，在十一酸睪酮基礎(chǔ)上應(yīng)用枸櫞酸氯米芬對(duì)于治療勃起障礙效果顯著[15]。但關(guān)于其改善LOH 患者性功能的效果尚未可知，因此本研究應(yīng)用該方法對(duì)LOH患者進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)治療后IIEF-5評(píng)分均較治療前明顯上升，證實(shí)其對(duì)于改善LOH患者勃起功能具有重要意義，這可能是因?yàn)殍蹤此崧让追夷苡行Т龠M(jìn)內(nèi)源性睪酮生成，睪酮具有加速免疫球蛋白、蛋白質(zhì)合成，減緩氨基酸分解，提高肌力，增強(qiáng)免疫，緩解疲勞，保持旺盛精力的作用，同時(shí)其水平升高也加大對(duì)生理功能的調(diào)節(jié)，從而改善勃起障礙。

此外，本研究在十一酸睪酮基礎(chǔ)上應(yīng)用枸櫞酸氯米芬治療LOH 患者，其FSH、LH、E2 水平較治療前顯著下降，且聯(lián)合用藥治療患者水平下降更為顯著；TT、P 水平則較治療前明顯上升，且聯(lián)合用藥治療者上升也更為顯著，這與相關(guān)報(bào)道一致[16]。提示患者經(jīng)聯(lián)合用藥治療后性激素水平得到更為明顯改善，分析原因可能是因?yàn)殍蹤此崧让追抑委熀罂梢酝ㄟ^(guò)占據(jù)患者腺垂體、下丘腦的雌激素受體阻滯內(nèi)源性雌激素發(fā)生作用，增加FSH、LH、E2 分泌，從而使得其作用于睪丸間質(zhì)而生成內(nèi)源性睪酮，最終提高睪酮水平，進(jìn)一步改善勃起功能障礙。且聯(lián)合用藥患者較單一用藥患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著更低，提示聯(lián)合用藥也具有較高安全性。

綜上所述，十一酸睪酮膠丸和枸櫞酸氯米芬膠囊聯(lián)合治療男性LOH的療效顯著，其不僅能明顯改善血清性激素水平，降低AMS 評(píng)分，還能提高IIEF-5 評(píng)分，減少不良反應(yīng)發(fā)生率，有效改善患者臨床癥狀。