潛心腫瘤免疫治療 創(chuàng)新研發(fā)藥物靶點(diǎn)

在人類疾病中，惡性腫瘤是常見病，也是威脅人類生命的主要“殺手”之一。2021年，世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布了2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示：2020年中國新發(fā)癌癥457萬人，占全球23.7%。2020年全球癌癥死亡病例996萬例，其中中國癌癥死亡人數(shù)300萬，占癌癥死亡總?cè)藬?shù)的30%。在我國腫瘤發(fā)病形勢愈加嚴(yán)峻的背景下，對于腫瘤治療方法的研究和探索，成為眾多科學(xué)家共同奮斗的方向與目標(biāo)。乾元康安（蘇州）生物科技有限公司創(chuàng)始人盛劍鵬就是其中一位。

近些年來，科學(xué)技術(shù)的持續(xù)革新，帶來了腫瘤治療模式的轉(zhuǎn)變。隨著對腫瘤細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑研究的不斷深入，人們對腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的癌基因及抗癌基因相互作用及腫瘤微環(huán)境的影響已越來越清楚，腫瘤的靶向治療也應(yīng)運(yùn)而生。這種以標(biāo)準(zhǔn)化的生物標(biāo)記物來識別是否存在某種疾病特定的控制腫瘤生長的基因或基因譜，以此確定針對特異性靶點(diǎn)的治療方法，也吸引了盛劍鵬的科研目光。多年來，他扎根于腫瘤治療方法研究探索一線，在巨噬細(xì)胞的分型、起源與功能;單細(xì)胞技術(shù)解析腫瘤免疫微環(huán)境等方向深耕多年，積累了豐富的經(jīng)驗。

“靶點(diǎn)一直是抗癌藥物研發(fā)的關(guān)鍵。但是現(xiàn)如今，國內(nèi)所有上市的藥物當(dāng)中，沒有任何一個藥物靶點(diǎn)是我們國家自主發(fā)現(xiàn)的?！睘榱藢崿F(xiàn)這一目標(biāo)，盛劍鵬與研究團(tuán)隊成員一直在抗腫瘤藥物靶點(diǎn)自主研發(fā)的過程中不斷攻關(guān)著，致力于在這一領(lǐng)域發(fā)出屬于中國科學(xué)家的聲音。

國外求學(xué)，

與免疫學(xué)結(jié)緣

2005年，新加坡政府在中國的一些省份展開招生工作。為了能前往國外學(xué)習(xí)更多先進(jìn)的科研知識，盛劍鵬提交了申請，并順利到新加坡南洋理工大學(xué)進(jìn)行學(xué)習(xí)。這一去就是十余年。

大學(xué)4年，盛劍鵬在技術(shù)免疫學(xué)等各方面展現(xiàn)出極大的天賦，相關(guān)課程成績也十分優(yōu)秀，專業(yè)老師對他青睞有加。功夫不負(fù)有心人。本科畢業(yè)時，盛劍鵬憑借優(yōu)異的成績獲得了榮譽(yù)學(xué)士學(xué)位。在良好的專業(yè)基礎(chǔ)背景下，盛劍鵬決心繼續(xù)攻讀免疫學(xué)專業(yè)博士學(xué)位。

新加坡南洋理工大學(xué)有著十分自由的學(xué)術(shù)氛圍。在博士階段，盛劍鵬的導(dǎo)師就傾向于不給學(xué)生設(shè)限，讓他們自主尋找感興趣的科研方向。這一方式雖然給了學(xué)生們很高的科研自由度，但是在尋找科研方向的過程中，也讓盛劍鵬度過了一段十分迷茫的時期。

挫折是一時的，盛劍鵬也并沒有被眼前的困難打倒，而是堅定內(nèi)心，通過不斷探索，發(fā)現(xiàn)了巨噬細(xì)胞這一具有極高可塑性和復(fù)雜異質(zhì)性的免疫細(xì)胞，并開始對巨噬細(xì)胞的起源和功能維持展開了一系列探索。

新加坡國立大學(xué)國際交流甚密，猶如中西方交流的交匯點(diǎn)，吸引了諸多國內(nèi)外知名學(xué)者前去訪問、學(xué)習(xí)。在這里，盛劍鵬的科研視野得到了極大的拓寬。博士畢業(yè)后，盛劍鵬仍舊選擇新加坡南洋理工大學(xué)生命科學(xué)院這一平臺，繼續(xù)進(jìn)行免疫學(xué)領(lǐng)域的科研探索，并參加了多項科研項目。在研究中，他和科研團(tuán)隊成員探索了巨噬細(xì)胞在腫瘤、腸癌、流感等不同疾病中的應(yīng)用，積累了豐富的醫(yī)學(xué)實踐經(jīng)驗，為自己今后開展腫瘤免疫學(xué)的相關(guān)工作奠定了堅實的基礎(chǔ)。

心系祖國，

自主開展腫瘤靶向研究

漫漫科研路，悠悠赤子心。雖然在國外十幾年，但是盛劍鵬從未忘記自己學(xué)成報國的初衷。長期以來，中國的腫瘤患病率居高不下，針對相關(guān)疾病，迫切需要開發(fā)更多的有效療法。在這一現(xiàn)狀下，盛劍鵬肩上的使命感愈加沉重。在拒絕了國內(nèi)眾多高校拋出的橄欖枝之后，盛劍鵬選擇回到自己的故鄉(xiāng)，到了浙江大學(xué)繼續(xù)自己的科研之路。

盛劍鵬介紹說：“在靶向抗癌領(lǐng)域，有三個重要的關(guān)鍵點(diǎn)：第一，要從技術(shù)層面上篩選抗癌藥物的靶點(diǎn);第二，靶點(diǎn)必須要有效;第三，靶點(diǎn)必須安全。但是目前很多腫瘤藥物靶點(diǎn)的開發(fā)都面臨著極大的困境，無法做到三點(diǎn)俱全。特別是在國內(nèi)的醫(yī)學(xué)科研領(lǐng)域，現(xiàn)如今仍沒有中國人自主開發(fā)的藥物靶點(diǎn)，以至于很多治療腫瘤的特效藥都要從國外引進(jìn)。面對這一困境，盛劍鵬甚為憂心，基于自己的免疫學(xué)研究基礎(chǔ)，他一直和研究團(tuán)隊致力于開發(fā)屬于中國自己的腫瘤藥物靶點(diǎn)。

流式細(xì)胞儀是免疫學(xué)研究中的經(jīng)典工具。它可以快速測量、存貯、顯示懸浮在液體中分散細(xì)胞的一系列重要生物物理、生物化學(xué)方面的特征參量，并可以根據(jù)預(yù)選的參量范圍把指定的細(xì)胞亞群從中分選出來。但流式細(xì)胞儀目前仍存在一些問題?！傲魇郊?xì)胞儀所檢驗出的靶標(biāo)的種類是有限的，大多數(shù)只能檢驗出十幾種，現(xiàn)如今我們希望通過自己的研究將靶標(biāo)的數(shù)量提升到更高的數(shù)量級?！笔i說。

在這一目標(biāo)的驅(qū)使下，回國后，經(jīng)過多年的科研探索，盛劍鵬團(tuán)隊已經(jīng)成功開發(fā)了高度復(fù)用的質(zhì)譜儀平臺，包括所有試劑、方案和分析管道?？赏瑫r檢測到80多個標(biāo)記。除此之外，盛劍鵬團(tuán)隊還自主開發(fā)了單細(xì)胞蛋白質(zhì)組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)平臺，可以在單細(xì)胞分辨率下檢測表面、細(xì)胞內(nèi)核蛋白及全轉(zhuǎn)錄組?；诔上褓|(zhì)量流式細(xì)胞儀和CODEX系統(tǒng)，以及內(nèi)部的AI圖形分析管道，他們還建立了原位高度復(fù)用成像平臺?！霸诖酥埃瑖鴥?nèi)的質(zhì)譜儀平臺非常依賴于一家加拿大公司所研發(fā)的產(chǎn)品，價格十分昂貴。而國內(nèi)相關(guān)平臺的成功研發(fā)，就順利打破了國外的壟斷?！笔i說。

在這些平臺的支撐下，盛劍鵬團(tuán)隊開展了腫瘤大分子藥物的研發(fā)，并通過免疫毒素平臺，增強(qiáng)腫瘤藥物的有效性。現(xiàn)如今，他們也在和杭州本地的公司進(jìn)行合作，并于2021年9月發(fā)布了首臺樣機(jī)，吸引了國家領(lǐng)導(dǎo)和省內(nèi)專家的參觀。未來，在自主研發(fā)、打破國外壟斷的道路上，盛劍鵬還將和研究團(tuán)隊共同努力下去。

腫瘤探索，

基礎(chǔ)研究和產(chǎn)業(yè)化并行

科學(xué)研究如何真正造福于臨床，減輕病人的痛苦？盛劍鵬一直保持著對這一問題的追問與思考。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞是浸潤在腫瘤組織中的巨噬細(xì)胞，是腫瘤微環(huán)境中最多的免疫細(xì)胞。長期以來，盛劍鵬都對巨噬細(xì)胞領(lǐng)域特別感興趣。在相關(guān)研究經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，他想要探索巨噬細(xì)胞作為一種新的免疫療法治療不同疾病的新方式。在相關(guān)項目的支撐下，盛劍鵬開始深入其中，探索這一細(xì)胞的奧秘。5BAF7BB8-EACE-4DB7-A10F-F7E9F868964E

20世紀(jì)90年代以來，中國的老齡化進(jìn)程加快。預(yù)計到2040年，65歲及以上老年人口占全國總?cè)丝诘谋壤龑⒊^20%。隨著中國社會人口老齡化的加劇，老年癡呆已成為繼心血管病和腫瘤后又一嚴(yán)重威脅人類健康及生活質(zhì)量的疾病，因此健康中國戰(zhàn)略明確提出要解決好老年人群的健康問題以應(yīng)對我國人口老齡化這一挑戰(zhàn)。

相較于腫瘤和心血管疾病，現(xiàn)如今仍沒有任何一款有效藥物可以挽救患者的健康。在這一背景下，盛劍鵬和研究團(tuán)隊以中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常駐型巨噬細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞為切入點(diǎn)，開展了一系列探索。

盛劍鵬介紹道：小膠質(zhì)細(xì)胞占大腦細(xì)胞總數(shù)的10%～20%，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、功能及穩(wěn)態(tài)維護(hù)等方面具有至關(guān)重要的作用。越來越多的研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞過度激活是造成神經(jīng)退行性疾病的重要原因，其中就包括阿爾茨海默病與帕金森綜合征。

在國家重點(diǎn)研發(fā)計劃青年科學(xué)家項目“小膠質(zhì)細(xì)胞如何維護(hù)自身群落”的支撐下，盛劍鵬就和研究團(tuán)隊成員一起尋找大腦小膠質(zhì)細(xì)胞群落中負(fù)責(zé)更新替換的干細(xì)胞，闡明小膠質(zhì)細(xì)胞群落的更新機(jī)制，以說明小膠質(zhì)細(xì)胞自我更新對于大腦穩(wěn)態(tài)的重要作用。此外，他們還將以此為基礎(chǔ)開發(fā)替換老化或過度激活小膠質(zhì)細(xì)胞的策略，從而達(dá)到延緩中樞神經(jīng)系統(tǒng)衰老并減輕神經(jīng)退行性疾病癥狀的目標(biāo)。

“腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，以及它們是如何在組織中自我維持的”一直是盛劍鵬關(guān)注的重點(diǎn)。而如何將其與治療肝細(xì)胞肝癌相結(jié)合，盛劍鵬也找到了一種新的方式。

肝細(xì)胞肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，占原發(fā)性肝癌的70%～90%，在全球范圍內(nèi)位于癌癥死亡第3位。我國是肝癌大國，數(shù)據(jù)顯示，全球每年新發(fā)肝癌病例85.4萬例，中國46.6萬例，約占全球的55%，因而研究與開發(fā)肝癌特異性靶點(diǎn)藥物在我國具有更加重要的意義。

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）是肝細(xì)胞肝癌微環(huán)境中的主要細(xì)胞之一。在前期研究中，盛劍鵬率先發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞肝癌TAM是臨床病人及動物模型中對于免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥的主要抑制性免疫細(xì)胞，對其展開深入探索對肝細(xì)胞肝癌的治療與研究十分關(guān)鍵。

2021年，盛劍鵬成功申請了浙江省杰出青年基金項目“腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞促進(jìn)肝細(xì)胞肝癌免疫抑制劑治療耐藥的機(jī)制研究與靶向策略”。在這一項目的支撐下，盛劍鵬從TAM本身耐藥性入手，解析TAM促進(jìn)肝細(xì)胞肝癌對免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥的機(jī)制，并以此為基礎(chǔ)開發(fā)靶向肝細(xì)胞肝癌TAM的新策略。這一項目的實施不僅可以加深對肝細(xì)胞肝癌TAM的理解，還有望發(fā)展出基于TAM的新穎干預(yù)策略，提升肝細(xì)胞肝癌免疫治療效果。

秉持著“從臨床需求和臨床資源出發(fā)，研發(fā)出安全、高效、經(jīng)濟(jì)的抗腫瘤藥物，給廣大腫瘤患者帶來福音”的目標(biāo)，2020年盛劍鵬領(lǐng)銜創(chuàng)立了乾元康安（蘇州）生物科技有限公司（簡稱“乾元康安”）?！皠?chuàng)立公司的目的就是為了解決實際上臨床面臨的問題，能夠讓一些病人從無藥可醫(yī)的狀態(tài)中有更多的選擇?！笔i說。

經(jīng)過多年的耕耘和技術(shù)積累，目前乾元康安已形成和具備臨床藥物靶點(diǎn)篩選，液滴微流控藥物智能抗體篩選和生物毒素偶聯(lián)物第二代ADC開發(fā)的核心專利技術(shù)組合，具體包括了UltraScreen新藥靶點(diǎn)篩選平臺、液滴微流控抗體篩選平臺、生物毒素偶聯(lián)物第二代ADC重新平臺等。與此同時，公司已經(jīng)開發(fā)出十余款候選藥物，管線涵蓋多款血液病腫瘤及胰腺癌、肝癌等實體瘤，其中一款藥已經(jīng)進(jìn)入CMC生產(chǎn)和IND準(zhǔn)備階段。QYKA-001作為公司管線的先驅(qū)，采用全新的生物毒素偶聯(lián)技術(shù)開發(fā)的全新一代ADC偶聯(lián)藥物，前期的藥效實驗數(shù)據(jù)結(jié)果比市面上已經(jīng)批準(zhǔn)的同類血液病靶向藥物的效率高出不止10倍，且成本低一半，副作用低，具有重大的臨床價值和市場前景。

不畏艱難，

培養(yǎng)人才攻關(guān)科研

團(tuán)隊是盛劍鵬科研力量的源泉，也是支撐他不懈前行的背后力量。經(jīng)過多年的發(fā)展，盛劍鵬的團(tuán)隊已經(jīng)形成了11人的規(guī)模。團(tuán)隊成員有生物信息學(xué)研究者，還有臨床醫(yī)生以及流動技術(shù)人員，都在各自的研究方向中有著屬于自己的專業(yè)優(yōu)勢。多年來，盛劍鵬在團(tuán)隊合作中不斷成長、積淀，也形成了自己的團(tuán)隊管理之道。在盛劍鵬看來，團(tuán)隊合作不是一個“老板”去剝削團(tuán)隊成員，更多的是大家齊心協(xié)力，為了一個更大的目標(biāo)，對病人、對社會產(chǎn)生更多正面的影響。

在盛劍鵬的科研生涯中，對他產(chǎn)生影響最大的一位導(dǎo)師就是Klaus Erik博士。Klaus Erik博士最初是一名醫(yī)生，因為對科學(xué)研究比較感興趣，便奮不顧身地投入其中，在科研方面取得了十分優(yōu)秀的成果。從他身上，盛劍鵬看到了一位科研工作者自我驅(qū)動的力量。如今培養(yǎng)自己的學(xué)生，他也希望學(xué)生們能夠從自己的興趣出發(fā)，發(fā)揮主觀能動性，在自己擅長的研究領(lǐng)域中發(fā)揮最大潛能。盛劍鵬最大的愿望就是，希望每位學(xué)生或團(tuán)隊的工作人員都能夠通過自己的努力，在研究領(lǐng)域獨(dú)當(dāng)一面。而在日常的教學(xué)培養(yǎng)工作中，他除了單純的教學(xué)工作之外，也會深入實際的科研工作中，例如從一些科學(xué)論文的解讀及具體項目的規(guī)劃去指導(dǎo)學(xué)生，以促進(jìn)對學(xué)生科研素質(zhì)的全面培養(yǎng)。

科學(xué)研究的道路并非一帆風(fēng)順。至今盛劍鵬猶記得自己第一次進(jìn)實驗室的時候，他問自己的老師：“如果我每天做好幾個實驗，是不是只要成功一個實驗，就能很快畢業(yè)了?！崩蠋熁貜?fù)他說：“你每天只要做成功一個實驗，你不只能夠畢業(yè)，諾貝爾獎都有可能拿到?！鄙钊肟蒲刑剿髦兄螅i才深刻地感受到：科學(xué)實驗研究，大約90%都是不成功的，會遇到各種各樣的問題。而這時候不僅需要科研工作者們具有非常高的心理承受能力，還需要他們能夠從失敗的數(shù)據(jù)中找到經(jīng)驗，指引自己前行。

醫(yī)之為道，非精不能明其理，非博不能致其得。今后，盛劍鵬還將秉持著醫(yī)學(xué)的初心，和臨床專家進(jìn)行緊密合作，用團(tuán)隊的科研技術(shù)幫助病人更好地預(yù)測醫(yī)學(xué)的療效，開發(fā)一些新的靶向治療方案，讓病人有更多的個性化選擇余地。在腫瘤的免疫療法研究中，盛劍鵬依然任重而道遠(yuǎn)。

（責(zé)編：張聞）5BAF7BB8-EACE-4DB7-A10F-F7E9F868964E