氣滯胃痛顆粒聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑治療反流性食管炎的Meta分析

魏堰翀，劉富林，朱哲琴，夏旭婷

（湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208）

胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，是消化系統(tǒng)常見(jiàn)的多發(fā)性、難治性疾病。根據(jù)食管損傷表現(xiàn)一般將本病分為反流性食管炎（RE）、非糜爛性反流病（NERD）和barrett 食管三種類型，其中RE 在GERD 患者中最為常見(jiàn)，約占 30%～40%［1］。質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）是目前針對(duì) RE 治療的首選藥物，可有效緩解反流癥狀，促進(jìn)糜爛食管黏膜愈合，但仍有部分患者經(jīng)PPI 治療后癥狀無(wú)緩解，或者出現(xiàn)皮膚及其附件損害、消化系統(tǒng)及精神神經(jīng)系統(tǒng)方面的不良反應(yīng)［2］。聯(lián)合使用中藥可能比單獨(dú)使用PPI 更具優(yōu)勢(shì)。氣滯胃痛顆粒是由柴胡、延胡索、枳殼等組成的中藥制劑，有研究表明應(yīng)用氣滯胃痛顆粒聯(lián)合PPI 治療RE 療效顯著，但尚缺乏系統(tǒng)的分析評(píng)價(jià)。本研究對(duì)氣滯胃痛顆粒聯(lián)合PPI 治療RE 的臨床療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床實(shí)踐提供更有力的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized clinical trial，RCT），語(yǔ)種為中文或者英文。②研究對(duì)象：根據(jù)胃鏡確診為RE，并存在燒心、反酸、胸痛等不適癥狀的患者。③干預(yù)措施：觀察組采用氣滯胃痛顆粒聯(lián)合PPI 治療；對(duì)照組采用PPI 治療。④結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)包括臨床有效率、內(nèi)鏡下有效率；次要結(jié)局指標(biāo)包括復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)發(fā)生率、血清胃泌素（GAS）水平、血清胃動(dòng)素（MOT）水平。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①存在消化道潰瘍或既往有食管或胃部手術(shù)史的患者；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)（同一作者及團(tuán)隊(duì)的系列研究則選用納入數(shù)據(jù)更全面、隨訪時(shí)間更長(zhǎng)的研究）；③未提供原始數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)缺失，無(wú)法提取或轉(zhuǎn)化所需數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；④結(jié)局指標(biāo)不明確的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索CNKI、WanFang Data、VIP、CBM、PubMed 和The Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集氣滯胃痛顆粒治療RE 的RCT，檢索時(shí)間限定為建庫(kù)至2021 年7 月。中文檢索詞包括氣滯胃痛顆粒、反流性食管炎、反流性食道炎等；英文檢索詞包括Qizhi Weitong Granules、reflux esophagitis、gastroesophageal reflux、oesophagitis等。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2 名研究者獨(dú)立篩除不相關(guān)文獻(xiàn)，依據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)資料進(jìn)行提取并交叉核對(duì)，如有爭(zhēng)議，通過(guò)討論后由第三方協(xié)助解決。提取內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、例數(shù)、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、療程等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Revman 5.4 軟件進(jìn)行Meta 分析，二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%置信區(qū)間（95%CI）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，連續(xù)型變量采用均數(shù)差（MD）及其95%置信區(qū)間（95%CI）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。對(duì)納入文獻(xiàn)的研究數(shù)據(jù)以Q 檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，若P＞0.1 且I2＜50%，提示研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算效應(yīng)量；反之認(rèn)為各研究間異質(zhì)性較大，進(jìn)一步分析異質(zhì)性來(lái)源，若無(wú)明顯臨床異質(zhì)性的影響，則選取隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算效應(yīng)量。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 初步檢索共獲得文獻(xiàn)52篇，經(jīng)逐層篩選，最終納入12個(gè)RCT［3-14］，均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的12 篇文獻(xiàn)中，10篇提及隨機(jī)分配，其中，7 篇文章指出采用隨機(jī)數(shù)字法，1 篇文章采用雙盲法隨機(jī)，1 篇文章采用拋硬幣法隨機(jī)，其余1 篇未明確指出隨機(jī)方法。所有研究均完整記錄了結(jié)局指標(biāo)，均未描述分配隱藏方法，均無(wú)盲法、選擇性報(bào)告。納入研究基本情況見(jiàn)表1，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚評(píng)價(jià)

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

續(xù)表1

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床有效率 共11 篇RCT 分析了臨床有效率，包括1 226例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，11篇文獻(xiàn)間不存在明顯異質(zhì)性（I2=0%，P=0.51），選取固定效應(yīng)模型合并 效 應(yīng)量，結(jié) 果 RR=1.23，95%CI［1.17，1.29］，Z=8.22，P＜0.000 01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明氣滯胃痛顆粒聯(lián)合PPI 治療RE 的臨床有效率高于單純PPI治療。見(jiàn)圖3。

圖3 兩組臨床有效率的Meta分析結(jié)果

2.3.2 胃鏡有效率 共3 篇RCT 分析了胃鏡有效率，包括298 例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，3 篇文獻(xiàn)間不存在明顯異質(zhì)性（I2=1%，P=0.36），選取固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果 RR=1.25，95%CI［1.11，1.39］，Z=3.80，P=0.000 1，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明氣滯胃痛顆粒聯(lián)合PPI 治療RE 的胃鏡有效率高于單純PPI 治療。見(jiàn)圖4。

圖4 兩組胃鏡有效率的Meta分析結(jié)果

2.3.3 復(fù)發(fā)率 共4 篇RCT 分析了復(fù)發(fā)率，包括364例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，4 篇文獻(xiàn)間不存在明顯異質(zhì)性（I2=0%，P=0.60），選取固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果 RR=0.43，95%CI［0.29，0.65］，Z=4.06，P＜0.000 1，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明氣滯胃痛顆粒聯(lián)合PPI治療RE的復(fù)發(fā)率低于單純PPI治療。見(jiàn)圖5。

圖5 兩組復(fù)發(fā)率的Meta分析結(jié)果

2.3.4 不良反應(yīng)率 共5 篇RCT 分析了不良反應(yīng)率，包括650 例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，5 篇文獻(xiàn)間不存在明顯異質(zhì)性（I2=0%，P=0.77），選取固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果RR=0.62，95%CI［0.38，1.02］，Z=1.89，P=0.06，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明兩組不良反應(yīng)率相似。見(jiàn)圖6。

圖6 兩組不良反應(yīng)率的Mtea分析結(jié)果

2.3.5 血清胃泌素水平 共7 篇RCT 分析了血清胃泌素水平，包括862 例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，7篇文獻(xiàn)間不存在明顯異質(zhì)性（I2=0%，P=0.43），選取固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果MD=38.67，95%CI［35.31，42.04］，Z=22.54，P＜0.000 01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明氣滯胃痛顆粒聯(lián)合PPI 治療后的血清胃泌素水平高于單純PPI治療。見(jiàn)圖7。

圖7 兩組血清胃泌素的Meta分析結(jié)果

2.3.6 血清胃動(dòng)素水平 共8 篇RCT 分析了血清胃動(dòng)素水平，包括982 例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，8篇文獻(xiàn)間不存在明顯異質(zhì)性（I2=37%，P=0.13），選取固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果MD=37.55，95%CI［31.98，43.11］，Z=13.22，P＜0.000 01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明氣滯胃痛顆粒聯(lián)合PPI 治療后的血清胃動(dòng)素水平高于單純PPI治療。見(jiàn)圖8。

圖8 兩組血清胃動(dòng)素的Meta分析結(jié)果

2.4 發(fā)表性偏倚 選取臨床有效率為指標(biāo)，使用Revman 5.4 制作漏斗圖。漏斗圖顯示研究不完全對(duì)稱分布，提示可能存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖9。

圖9 納入文獻(xiàn)偏倚分析漏斗圖

3 討 論

有研究表明，目前我國(guó)人群RE 的總體患病率為4%［15］，且有逐年增高的趨勢(shì)。質(zhì)子泵抑制劑是RE 誘導(dǎo)緩解和維持治療的首選藥物，但停藥后復(fù)發(fā)率高，且質(zhì)子泵抑制劑單藥治療RE 的療效難以達(dá)到理想的狀態(tài)，臨床上多主張采用聯(lián)合用藥方案。中西醫(yī)結(jié)合治療RE 具有降低復(fù)發(fā)率、縮短治療療程等優(yōu)勢(shì)。本病歸屬于中醫(yī)學(xué)“吞酸”“食管癉”等范疇［16］。中醫(yī)認(rèn)為本病以胃失和降、胃氣上逆為基本病機(jī)［17］，以疏肝理氣，使中焦氣機(jī)平衡為基本治療原則。氣滯胃痛顆粒由《傷寒論》四逆散化裁而成，主要成分為白芍、炙甘草、香附、柴胡、延胡索、枳殼，其中，白芍、炙甘草緩急止痛，柴胡疏肝解郁，延胡索、枳殼、香附行氣提神，諸藥合用，共奏疏肝理氣、和胃止痛之功效［18］。臨床觀察表明，氣滯胃痛顆粒聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑治療RE，可明顯提高胃動(dòng)力，改善胃反流癥狀，降低復(fù)發(fā)率，但尚缺乏系統(tǒng)的分析和評(píng)價(jià)。本Meta 分析納入12 項(xiàng)氣滯胃痛顆粒聯(lián)合PPI治療RE的RCT，結(jié)果顯示氣滯胃痛顆粒聯(lián)合PPI 治療RE 較單獨(dú)PPI 治療能顯著提高臨床有效率、胃鏡有效率、胃動(dòng)力，降低復(fù)發(fā)率，且不會(huì)增高不良反應(yīng)發(fā)生率。

但本系統(tǒng)評(píng)價(jià)尚存在一定局限性：①各項(xiàng)研究的原始數(shù)據(jù)均來(lái)自中國(guó)，缺乏針對(duì)其他國(guó)家或地區(qū)的研究，可能存在一定局限性；②缺乏高質(zhì)量、大樣本、多中心的RCT 數(shù)據(jù)，本Meta 分析納入的研究均未明確隱藏分配、干預(yù)盲法和測(cè)量盲法，可能存在偏倚；③各研究應(yīng)用的PPI種類及劑量不同，用藥療程不同，部分研究聯(lián)合使用了促胃動(dòng)力藥，可能導(dǎo)致臨床異質(zhì)性。

綜上所述，氣滯胃痛顆粒聯(lián)合PPI治療RE比單獨(dú)應(yīng)用PPI 治療的臨床療效及胃鏡下療效更顯著，復(fù)發(fā)率更低，且不增高不良反應(yīng)率。由于納入分析的文獻(xiàn)質(zhì)量及樣本量的局限性，上述結(jié)論仍需大樣本、多中心、高質(zhì)量雙盲試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。