帕博利珠單抗聯(lián)合放化療治療晚期非小細胞肺癌患者的臨床療效與安全性

許德穎

0 引言

局部進展期非小細胞肺癌(NSCLC)占新診斷NSCLC的20%～25%[1]。同步放化療(CCRT)仍然是手術(shù)無法根治的局部晚期NSCLC的標準治療策略，然而，CCRT治療的5年總生存率(OS)僅為15%～20%[2]。有研究指出，與單純CCRT相比，化療后使用PD-L1抑制劑可顯著改善無進展生存率(PFS)和3年OS (43.5%vs. 57.0%)[3]。帕博利珠單抗(Pembrolizumab，可瑞達)是一種選擇性人源化PD-1抗體，可直接阻斷T細胞表面PD-1與其配體PD-L1和PD-L2的結(jié)合。一項臨床Ⅲ期試驗中，與常規(guī)化療相比，帕博利珠單抗可顯著改善晚期NSCLC患者的總生存期[4-5]。此外，放射治療可以在輻照區(qū)域外產(chǎn)生抑制腫瘤效應，也稱為脫靶效應。盡管新的證據(jù)表明免疫治療和放療(放療聯(lián)合免疫治療，iRT)之間存在良好的相互作用，但各種免疫治療藥物與放療聯(lián)合是否會產(chǎn)生不同的效果目前尚不清楚[6]。本試驗中評估了PD-1抑制帕博利珠單抗聯(lián)合放化療治療晚期NSCLC的安全性和耐受性,現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年9月至2020年6月來我院就診的73例晚期NSCLC患者為研究對象，隨機分為同步放化療組和帕博利珠單抗組。其中，同步放化療組37例，年齡53.0～75.0歲，平均(62.5±6.3)歲；帕博利珠單抗組年齡49.0～76.0歲，平均(64.1±5.7)歲。

1.1.1 納入標準 ①經(jīng)過病理活檢或計算機斷層掃描(CT)確診為NSCLC，臨床分期為Ⅲ、Ⅳ期；②年齡≥18歲；③卡氏功能狀態(tài)(Karnofsky performance status，KPS)評分≥70分；④美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分為0～2分；⑤預計生存時間>3個月；⑥器官功能水平必須符合下列要求：中性粒細胞數(shù)>1 200/μl，血小板計數(shù)≥7.5×104/μl，血紅蛋白≥8.0 g/dl，總膽紅素≤1.5 mg/dl，AST/ALT≤100 IU/L。

1.1.2 排除標準 ①對順鉑或吉西他濱過敏者；②心、肝、肺等重要器官嚴重功能障礙者；③正在進行其他抗癌治療者；④預計生存時間<3個月者。由于本研究屬于前瞻性研究，且帕博利珠單抗未納入醫(yī)保報銷名錄，故本研究中帕博利珠單抗組的患者均為免費使用該藥。納入研究的73例患者均簽署了知情同意書。

1.2 研究方法 同步放化療組：實施三維適形放射治療(Three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)。以大體腫瘤靶區(qū)(Gross tumor volume，GTV)幾何中心為治療中心，進行共面等中心照射，照射期間適當調(diào)整照射權(quán)重、入射角度及楔形板高度，以確保高劑量區(qū)和靶區(qū)適形。放療總劑量為 65～70Gy/30～33 f，5次/周，1.8～2.0 Gy/次?；煟河诜暖煹?～3天給予靜脈滴注順鉑80 mg/m2；于放療第1天和第8天給予靜脈滴注吉西他濱1 000 mg/m2。21 d為1個周期，最多進行4個治療周期。帕博利珠單抗組：放化療基礎(chǔ)上，于放化療實施時，每3周1次靜脈滴注帕博利珠單抗200 mg，最多進行4個治療周期。

1.3 療效觀察指標 依據(jù)iRECIST標準(Modified RECIST1.1for immune based therapeutics)對2種治療方式的近期療效進行評估。其中，總有效率(Overall response rate，ORR)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率(Disease control rate，DCR)=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%。短期預后情況評估：比較兩組患者無疾病進展生存率(Progression free survival，PFS)和總生存率(Overall survival，OS)。生活質(zhì)量評價：治療前及治療3個月后采用癌癥治療性功能評價量表-肺癌(Functional assessment of cancer therapy-lung cancer，F(xiàn)ACT-L)評價患者生活質(zhì)量。量表分別從社會/家庭狀況(7個條目)、情感狀況(6個條目)、生理狀況(7個條目)、功能狀況(7個條目)和附加關(guān)注(9個條目)5個維度36個條目進行評分，每個條目均采用5級評分制(0～4分)，得分越高提示生活質(zhì)量越高。

1.4 不良事件評價 依據(jù)不良事件常用術(shù)語標準(Common Terminology Criteria for Adverse Events,version 3.0)對治療相關(guān)不良反應事件的等級及發(fā)生率進行評估。

1.5 統(tǒng)計學方法 GraphPad Prism7.0軟件和SPSS20.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，其中，符合正態(tài)分布的計量資料的組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料的組間比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較 同步放化療組和帕博利珠單抗組患者的一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

2.2 兩組患者近期療效比較 近期療效方面，帕博利珠單抗組ORR顯著高于同步放化療組(83.33%vs.51.35%，P<0.01)。兩組DCR比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.57)。見表2。

2.3 兩組患者生存狀況對比 本研究評價了同步放化療組和帕博利珠單抗組患者的1年生存結(jié)果。帕博利珠單抗組患者的1年P(guān)FS率顯著高于同步放化療組(83.43%vs. 55.47%,P<0.05)，見圖1；而兩組的1年OS率比較差異無統(tǒng)計學意義(88.30%vs.76.08%，P>0.05)，見圖2。

圖1 兩組患者PFS比較

圖2 兩組患者OS比較

2.4 兩組患者生活質(zhì)量改善情況比較 治療后，兩組患者FACT-L各維度(社會/家庭狀況、情感狀況、生理狀況、功能狀況和附加關(guān)注)評分及總分均較治療前上升(P<0.05)，且帕博利珠單抗組各維度評分升高幅度均高于同步放化療組(表3)。

2.5 兩組患者不良反應發(fā)生比較 兩組患者均未出現(xiàn)Ⅳ度治療相關(guān)不良反應。兩組不良反應的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

3 討論

大多數(shù)臨床Ⅲ、Ⅳ期患者已失去手術(shù)治療的最佳時機，臨床常多采用化療或靶向治療，然而患者局部控制率和生存率仍較差[7]。多項臨床試驗證實，免疫檢查點抑制劑如PD-1/PD-L1 等對晚期 NSCLC 具有一定療效，但是僅20%～27%的患者對免疫治療有效[8-9]。從作用機制看，放療可以促進腫瘤細胞釋放特異性抗原，激活細胞免疫。同時，免疫治療可以增強放療的免疫誘導效應，增加遠隔效應的發(fā)生率。因此，通過放療和免疫治療相結(jié)合的方法可能會使晚期 NSCLC 患者獲益[6]。本研究結(jié)果說明，帕博利珠單抗同步放化療用于治療晚期NSCLC的可行性，且一般耐受性良好。臨床有效性包括ORR 顯著高于單純放化療組，1年無進展生存率顯著高于單純放化療組。Rudin等[10]的針對帕博利珠單抗聯(lián)合依托泊苷和鉑類(EP)一線治療小細胞肺癌(SCLC)的臨床研究顯示，與安慰劑+EP組相比，帕博利珠單抗+EP顯著改善了患者的PFS。雖然帕博利珠單抗聯(lián)合EP組可改善OS，但不具有統(tǒng)計學意義。帕博利珠單抗聯(lián)合 EP 組顯著提高了患者ORR、12個月PSF及24個月OS。該結(jié)果與本研究結(jié)果基本一致，由于本研究最長隨訪時間為18個月，故不能對24個月的PSF和OS進行統(tǒng)計分析。不良反應發(fā)生率方面，兩組均無Ⅳ度治療相關(guān)不良反應發(fā)生，帕博利珠單抗組的放射性食管炎、放射性肺炎和惡心/嘔吐發(fā)生率顯著低于對照組；而其他不良反應如白細胞減少、腹瀉、口腔潰瘍、肝功能異常、貧血和血小板減少方面，兩組間無統(tǒng)計學差異。最近一項I期臨床研究發(fā)現(xiàn)，23例患者同時進行帕博利珠單抗與CRT治療后，2級及以上肺炎的發(fā)生率為26%[10]。同時關(guān)于納武利尤單抗的ETOP NICOLAS II期臨床試驗的中期安全性分析得到相似的肺炎發(fā)生率[11]。然而，上述兩項試驗肺炎發(fā)生率均高于PACIFIC和 DETERRED 2項試驗，也高于本研究的16.67%。一種解釋是使用抗PD-1和抗PD-L1藥物的差異導致的。近期的2項針對在轉(zhuǎn)移性NSCLC的Meta分析表明，抗PD-1藥物的肺炎發(fā)生率略高于抗PD-L1藥物：3%～4%：1%～2%[12-13]。此外，KPS評分表明，帕博利珠單抗治療可顯著改善患者生活質(zhì)量。

綜上所述，對不能行手術(shù)的晚期NSCLC患者，采用帕博利珠單抗免疫治療同步放化療可顯著改善患者的近期療效和1年P(guān)FS，表明帕博利珠單抗聯(lián)合放化療治療晚期NSCLC具有良好的安全性和耐受性。