臨床相關(guān)疾病血清IgG4的表達(dá)水平及其對(duì)IgG4-RD的診斷價(jià)值*

宛傳丹，許曄瓊，許國(guó)華，張紅星，戈惠麗(常熟市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所臨床免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室，江蘇常熟 215500)

IgG系列抗體中以IgG4結(jié)構(gòu)與功能最特別，正常平均值僅為0.003～0.004 g/L[1]。文獻(xiàn)報(bào)道，血清IgG4對(duì)自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)與慢性胰腺炎、胰腺癌的鑒別診斷具有重要價(jià)值[2]。近年IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-related disease, IgG4-RD)逐漸被認(rèn)知，并被定義為一種免疫介導(dǎo)的纖維炎癥，可累及多種器官，好發(fā)于胰腺、淚腺、腹膜組織及淋巴結(jié)等[3]。IgG4-RD以血清中IgG4顯著升高并伴隨相關(guān)組織器官損傷，IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化等為主要病征。早期表現(xiàn)為單一器官受累，疾病持續(xù)進(jìn)展會(huì)導(dǎo)致多器官受累[4]。目前缺乏統(tǒng)一的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，起病隱蔽，病理標(biāo)本取材困難，起病之初因其炎癥彌漫性腫大酷似腫瘤，影像學(xué)特征不明顯而容易誤診。本研究旨在通過(guò)回顧性研究臨床相關(guān)疾病組中血清IgG4的表達(dá)水平，提高臨床對(duì)IgG4-RD的認(rèn)知，為臨床準(zhǔn)確診斷及治療IgG4-RD提供參考。

1 資料與方法

1.2儀器與試劑 特定蛋白分析儀BN-II系統(tǒng)，N Latex IgG4散射比濁法測(cè)定試劑盒(德國(guó)西門(mén)子醫(yī)學(xué)診斷公司)。

1.3方法 設(shè)備均經(jīng)過(guò)校準(zhǔn)，試劑盒由本實(shí)驗(yàn)室性能驗(yàn)證通過(guò)，所有測(cè)試均在廠家定標(biāo)和質(zhì)控品檢測(cè)在控情況下進(jìn)行，實(shí)驗(yàn)室其他可能影響質(zhì)量因素均符合相關(guān)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)。所有樣本4 000 r/min(離心半徑10 cm)離心10 min。使用樣本稀釋液1∶2 000自動(dòng)稀釋標(biāo)本，4 h內(nèi)完成檢測(cè)。以血清IgG4>1.35 g/L判斷為該指標(biāo)升高。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行。正態(tài)分布資料以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布資料以中位數(shù)(四分位數(shù))[M(P25，P75)]表示，多組樣本間比較采用方差分析，多重比較采用Levene檢驗(yàn)。各組陽(yáng)性率比較采用χ2檢驗(yàn)。繪制受試者工作特征曲線(ROC曲線)，評(píng)估血清IgG4指標(biāo)對(duì)IgG4-RD的診斷效能，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1IgG4-RD組與非IgG4-RD組血清IgG4結(jié)果比較 IgG4-RD組患者血清IgG4水平[(2.73±1.56)g/L]較非IgG4-RD組血清IgG4水平[(0.78±0.17)g/L]明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-17.002,P=0.000)。以IgG4>1.35 g/L為陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)，IgG4-RD組陽(yáng)性率為90.9%(10/11)，非IgG4-RD組陽(yáng)性率12.7%(202/1 590)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=58.903，P=0.000)。IgG4陽(yáng)性患者中，男性占66.5%(141/212)，女性占33.5%(71/212)。見(jiàn)表1。

表1 血清IgG4在不同分組中的性別分布[n(%)]

2.2ROC曲線分析 以IgG4-RD為實(shí)驗(yàn)組，當(dāng)血清IgG4取1.35 g/L為臨界值時(shí)，敏感性為90.9%，特異性87.2%，Youden′s index(尤登指數(shù)，敏感性+特異性-1)為0.780。取最優(yōu)尤登指數(shù)0.858時(shí)，血清IgG4-RD最佳臨界值為1.38 g/L，ROC曲線下面積為0.933，95%置信區(qū)間為0.905～0.961，顯著性0.000，敏感性為90.9%(10/11)，特異性88.4%(1 405/1 590)。見(jiàn)圖1。

2.3非IgG4-RD疾病組類型分析 根據(jù)非IgG4-RD疾病組主要受累器官系統(tǒng)進(jìn)行疾病類型分組，比較不同類型疾病間IgG4水平差異，結(jié)果見(jiàn)表2。雖然各類型之間血清IgG4值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=4.853，P<0.01)，Levene檢驗(yàn)多重比較發(fā)現(xiàn)，其他組與自身免疫疾病、腫瘤相關(guān)疾病兩組差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。去除此兩組后方差顯示F=1.067，P=0.384，其他各組IgG4值間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。多組間率的χ2檢驗(yàn)顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=217.013,P=0.000)。

圖1 血清IgG4診斷IgG4-RD的ROC曲線

表2 非IgG4-RD疾病中不同疾病類型血清IgG4水平比較

3 討論

IgG4-RD發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，臨床需要適宜的鑒別監(jiān)測(cè)指標(biāo)。IgG4-RD在臨床上以腫塊或壓迫為主要癥狀，影像學(xué)表現(xiàn)與腫瘤較為相似，病理檢測(cè)證實(shí)表現(xiàn)為IgG4陽(yáng)性淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)。IgG4-RD對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)良好，經(jīng)激素治療可顯著改善纖維化及腫脹壓迫癥狀，早期診斷和干預(yù)具有重要臨床意義[6]。

本研究發(fā)現(xiàn)在自身免疫病與腫瘤疾病患者中IgG4陽(yáng)性率較高，這與以前研究發(fā)現(xiàn)IgG4在自身免疫病，特別是自身免疫性胰腺炎中表達(dá)較高的結(jié)論相一致。IgG4-RD與腫瘤患者的血清IgG4均存在高表達(dá)現(xiàn)象，但I(xiàn)gG4指標(biāo)需結(jié)合臨床影像學(xué)或病理學(xué)檢查加以鑒別診斷[7]。各類型之間血清IgG4值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Levene檢驗(yàn)多重比較發(fā)現(xiàn)，其他組主要與自身免疫病、腫瘤相關(guān)疾病兩組差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而其他疾病類型之間IgG4值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在各類型疾病中存在血清IgG4升高的病例，但不全符合IgG4-RD診斷標(biāo)準(zhǔn)。IgG4高值涉及多類疾病，有研究指出在多種疾病如肝膽相關(guān)疾病、胰腺炎、自身免疫性相關(guān)疾病中存在異常高值，或者在正常體檢中也存在陽(yáng)性高值[8]。本研究分析亦顯示血清IgG4可能是一個(gè)高敏感性，但缺高特異性的診斷指標(biāo)。ROC曲線分析顯示，最佳尤登指數(shù)為0.858，其IgG4最佳臨界值為1.38 g/L，較文獻(xiàn)報(bào)道的臨界值2.49 g/L為低[2,9]。其原因一方面地區(qū)人群可能存在差異性，二是本研究IgG4-RD確診病例數(shù)較少，結(jié)果可能存在偏倚。

IgG4陽(yáng)性高值在男性中的比例高于女性，與國(guó)內(nèi)報(bào)道一致[10]。IgG4陽(yáng)性高值與IgG4-RD發(fā)病患者年齡均在60歲以上，與國(guó)外報(bào)道發(fā)病年齡相近[11]。臨床診斷出IgG4-RD相對(duì)較少的原因，一是臨床醫(yī)生對(duì)IgG4-RD認(rèn)知度有待提高，僅有研究自身免疫病的醫(yī)師能準(zhǔn)確意識(shí)到IgG4-RD的存在與治療處理方式；二是IgG4-RD沒(méi)有明確的統(tǒng)一受累器官，容易被其他類型的疾病所掩蓋[12]。在非IgG4-RD疾病類型分組中，腦部系統(tǒng)疾病中醫(yī)師開(kāi)具IgG4檢驗(yàn)項(xiàng)目較多，但其陽(yáng)性率僅為11.31%，而檢出率相對(duì)較高的是外傷與呼吸系統(tǒng)疾病、腎臟系統(tǒng)疾病以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。究其原因，IgG4累及器官?gòu)V泛，涉及多種疾病而未被確診為IgG4-RD的可能性較大。

IgG4-RD另一典型臨床表現(xiàn)為大多數(shù)對(duì)糖皮質(zhì)激素治療有反應(yīng)。對(duì)于在治療前無(wú)法行組織病理學(xué)診斷的病例，若患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療迅速起效可進(jìn)一步確認(rèn)IgG4-RD[13]；若反應(yīng)不佳者應(yīng)提高對(duì)腫瘤疾病的警惕[14]。臨床各科醫(yī)生應(yīng)充分認(rèn)識(shí)這種疾病，特別外科醫(yī)生、腎內(nèi)科與神經(jīng)內(nèi)科等，對(duì)IgG4-RD更早地作出明確診斷能有效防止誤診，及時(shí)開(kāi)展針對(duì)性的治療可避免更嚴(yán)重的器官損害。