小青龍顆粒聯(lián)合沙美特羅丙酸氟替卡松干粉對(duì)支氣管哮喘患者的療效及血清sCD86、S100A4水平的影響

吳 艷 ,董忠堯 ,沙春梅

1.山東省棗莊市婦幼保健院內(nèi)科,山東棗莊 277100;2.山東省棗莊市精神衛(wèi)生中心內(nèi)科,山東棗莊 277100

支氣管哮喘是一類氣道慢性炎性反應(yīng),是常見呼吸道疾病之一,通常伴有廣泛且多變的氣流阻塞,通常表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的氣促、喘息、胸悶及咳嗽等,常發(fā)生于凌晨和夜間。哮喘的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,迄今為止尚未完全明確?，F(xiàn)階段認(rèn)可度較高的觀點(diǎn)為哮喘是由氣道炎性細(xì)胞、結(jié)構(gòu)細(xì)胞及細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病[1-4]。既往研究指出,嗜酸性粒細(xì)胞是哮喘發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵炎性細(xì)胞,可作為抗原提呈細(xì)胞參與哮喘發(fā)生,其中可溶性白細(xì)胞分化抗原86(sCD86)發(fā)揮協(xié)同刺激分子的作用[5]。鈣離子結(jié)合蛋白A4(S100A4)屬于鈣離子結(jié)合蛋白S100家族,是其中重要的一員,在成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞和組織中均有不同程度表達(dá)。既往研究顯示,S100A4在CD4+T細(xì)胞中表達(dá),在B 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞等過(guò)敏相關(guān)的細(xì)胞中的表達(dá)水平也較高[6]。由此可見,監(jiān)測(cè)以上兩項(xiàng)水平對(duì)于哮喘患者的病情評(píng)估、療效監(jiān)測(cè)具有重要意義。中醫(yī)關(guān)于支氣管哮喘的治療歷史悠久,《傷寒雜病論》中的小青龍湯已在臨床當(dāng)中廣泛應(yīng)用,其臨床療效確切。沙美特羅丙酸氟替卡松粉吸入劑的主要成分包括美特羅和氟替卡松,兩藥聯(lián)用可顯著抑制炎性反應(yīng),減輕哮喘癥狀[7]。目前已有相關(guān)報(bào)道證實(shí)兩藥聯(lián)合對(duì)支氣管哮喘的臨床效果較好,但對(duì)血清sCD86、S100A4水平影響的研究較少?；诖?本文旨在探討小青龍顆粒聯(lián)合沙美特羅丙酸氟替卡松干粉對(duì)支氣管哮喘患者血清sCD86、S100A4 水平變化及哮喘控制測(cè)試評(píng)分(ACT 評(píng)分)、免疫功能的影響,為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年12月至2020年12月本院收治的64例支氣管哮喘急性發(fā)作期患者作為研究對(duì)象,通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組,每組32例。兩組患者均給予西醫(yī)內(nèi)科常規(guī)治療,對(duì)照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予沙美特羅丙酸氟替卡松干粉吸入劑吸入治療,研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合小青龍顆?？诜委?均治療1周。研究組年齡24～75歲,平均(48.65±6.87)歲;男18 例,女14 例;病程1～16年,平均(7.28±2.56)年;中度患者15例,重度患者17例。對(duì)照組年齡22～74 歲,平均(50.02±7.43)歲;男20 例,女12 例;病 程1～15 年,平 均(7.54±2.63)年;中度患者14 例,重度患者18 例。兩組患者的性別構(gòu)成、年齡、病程等一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。所有患者均知曉本研究方案且簽署同意書,本方案通過(guò)本院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)入組患者均符合《支氣管哮喘防治指南(2020年版)》[8]中關(guān)于哮喘的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)臨床癥狀表現(xiàn)為發(fā)作性哮喘、反復(fù)發(fā)作及胸悶;(3)病情為哮喘中度、重度,不需要急救措施;(4)臨床資料完整,依從性良好;(5)患者及其家屬均充分知情同意,且自愿簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并嚴(yán)重心功能不全者;(2)合并肝、腎功能異常者;(3)合并惡性腫瘤、嚴(yán)重器官損傷者;(4)存在凝血功能障礙、心理障礙及精神障礙者;(5)存在研究藥物過(guò)敏史者。

1.3 方法 兩組患者均給予西醫(yī)內(nèi)科常規(guī)治療,對(duì)照組在此基礎(chǔ)上給予沙美特羅丙酸氟替卡松干粉[Glaxo Wleecome production(法國(guó)),批準(zhǔn)文號(hào):H20 150325;規(guī)格:50 μg盒)]吸入劑吸入治療,每次1吸,2次/天。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)用小青龍顆粒(湖北紐蘭藥業(yè)有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字Z42 021013;規(guī)格:每袋13 g)口服治療,每次1 袋,3次/天,治療時(shí)間均為1周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效評(píng)價(jià) 制訂療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]。顯效:氣急、喘息及肺部鳴音等臨床癥狀基本消失,輕度發(fā)作不需要用藥便可自行緩解;有效:氣急、喘息及肺部鳴音等臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn),輕度發(fā)作用藥后便可緩解;無(wú)效:氣急、喘息及肺部鳴音等臨床癥狀無(wú)明顯改善,甚至加重?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4.2 患者肺功能指標(biāo)的檢測(cè) 采用哮喘電子檢測(cè)儀(NK360)檢測(cè)兩組患者治療前后的肺功能指標(biāo),包括第1 秒用力呼氣容積(FEV1)、最大呼氣流量(PEF)。

1.4.3 免疫功能指標(biāo)及血清sCD86及S100A4水平檢測(cè) 兩組患者分別于治療前后采集清晨空腹肘靜脈血,EDTA 抗凝處理后,3 000 r/min離心10 min,取上清液凍存于-80 ℃待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)患者血清中免疫球蛋白(Ig)A、IgD、sCD86、S100A4 水平。試劑盒均購(gòu)自美國(guó)R&D 公司,嚴(yán)格按照說(shuō)明書的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行操作,控制批內(nèi)差異<10%,批間差異<15%。

1.4.4 ACT 評(píng)分 詢問(wèn)患者近4周內(nèi)有關(guān)哮喘癥狀及其生活質(zhì)量的5個(gè)問(wèn)題,答案采用5級(jí)評(píng)分法進(jìn)行評(píng)分,每個(gè)問(wèn)題分值為0～5分,滿分25分。完全控制:25分;部分控制:20～24分;未控制:≤19分。

1.4.5 不良反應(yīng) 統(tǒng)計(jì)記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示,組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用百分?jǐn)?shù)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn);等級(jí)資料的比較采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 研究組治療有效率為93.75%(30/32),明顯高于對(duì)照組的78.13%(25/32),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.267,P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者ACT 評(píng)分的比較 治療前,兩組患者的ACT 評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組ACT 評(píng)分均升高(P<0.05),且研究組ACT 評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者ACT 評(píng)分比較()

表2 兩組患者ACT 評(píng)分比較()

2.3 兩組患者肺功能指標(biāo)比較 治療前,兩組患者的FEV1、PEF 比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組患者的FEV1、PEF 均明顯增加(P<0.05),且研究組FEV1、PEF高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者肺功能指標(biāo)比較()

表3 兩組患者肺功能指標(biāo)比較()

2.4 兩組IgA、IgG 水平的比較 治療前,兩組患者的IgA、IgG 水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組患者的IgA、IgG 水平升高,其中研究組治療后IgA、IgG 水平與治療前比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療后研究組患者IgA、IgG 水平高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者IgA、IgG 水平比較(g/L,)

表4 兩組患者IgA、IgG 水平比較(g/L,)

2.5 兩組患者血清sCD86及S100A4水平的比較 治療前,兩組患者血清sCD86及S100A4水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組患者血清sCD86及S100A4水平均明顯下降(P<0.05),且研究組血清sCD86 及S100A4 水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者血清sCD86及S100A4水平的比較()

表5 兩組患者血清sCD86及S100A4水平的比較()

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 兩組患者在治療期間均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng),血常規(guī)、肝腎功能及凝血指標(biāo)等檢查均未見異常。

3 討論

支氣管哮喘屬于常見呼吸道疾病,主要是由嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞及T 淋巴細(xì)胞等多種細(xì)胞參與的慢性氣道炎癥,其發(fā)病與氣道高反應(yīng)性的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。此類疾病長(zhǎng)期持續(xù)反復(fù)發(fā)作極易導(dǎo)致肺源性心臟病、呼吸衰竭等并發(fā)癥的發(fā)生,若在急性發(fā)作期未及時(shí)給予干預(yù)措施,則會(huì)對(duì)患者的生命安全造成嚴(yán)重威脅。哮喘急性發(fā)作時(shí)機(jī)體存在免疫功能紊亂和炎癥因子水平升高[10-13]。現(xiàn)階段西醫(yī)臨床針對(duì)此類支氣管哮喘急性發(fā)作期的患者,國(guó)內(nèi)外指南均推薦優(yōu)先給予糖皮質(zhì)激素和β2 受體激動(dòng)劑進(jìn)行聯(lián)合治療,可有效緩解疾病發(fā)作時(shí)的臨床癥狀,且不良反應(yīng)較少。而在我國(guó)中醫(yī)醫(yī)學(xué)范疇,支氣管哮喘屬于“哮證”,認(rèn)為此類疾病急性發(fā)作是由飲食不節(jié)、外感六邪、情志補(bǔ)償、勞累疲倦等外因誘發(fā),導(dǎo)致痰阻氣滯,滯于氣道,風(fēng)盛攣急,肺失宣降,進(jìn)而使喘息哮鳴急性發(fā)作。遵循“發(fā)時(shí)指標(biāo)”的治療原則,治療以宣肺、化痰平喘為先。針對(duì)小青龍湯的相關(guān)藥理學(xué)研究已證實(shí)小青龍湯對(duì)于哮喘急性發(fā)作的療效確切,可有效調(diào)節(jié)氣道炎性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng),有利于氣道重塑[14]。

沙美特羅和氟替卡松為沙美特羅丙酸氟替卡松粉吸入劑的主要組成部分,其中沙美特羅是一種長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑,對(duì)平滑肌細(xì)胞有著一定的作用,可舒張支氣管,有效抑制氣道反應(yīng)性,此外,在有效炎性遞質(zhì)釋放的同時(shí)可提升氟替卡松的抗炎活性。氟替卡松作為一類吸入型糖皮質(zhì)激素,具有抗感染、抗過(guò)敏的臨床效果[15]。兩類藥物聯(lián)合后對(duì)氣道炎性細(xì)胞滲出抑制作用更佳,舒張支氣管的效果更佳,可有效緩解患者的氣道炎性癥狀,但無(wú)法改善患者免疫水平。小青龍顆粒是借助現(xiàn)代工藝技術(shù)加工制備而成的中成藥制劑,相較于傳統(tǒng)的中醫(yī)湯劑,服用方式更為簡(jiǎn)便,患者的接受度更高,依從性更佳。

目前臨床有研究證實(shí)小青龍湯劑聯(lián)用沙美特羅丙酸氟替卡松干粉治療支氣管哮喘急性發(fā)作的療效顯著[10]。本研究結(jié)果顯示,研究組治療有效率為93.75%,明顯高于對(duì)照組的78.13%(P<0.05);治療后,研究組ACT 評(píng)分明顯高于對(duì)照組(P<0.05);治療后,研究組FEV1、PEF 高于對(duì)照組(P<0.05)。進(jìn)一步比較兩組免疫功能相關(guān)指標(biāo)發(fā)現(xiàn),研究組患者的IgA 和IgG 水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。提示小青龍湯劑聯(lián)用沙美特羅丙酸氟替卡松干粉治療可對(duì)哮喘患者急性發(fā)作期炎癥因子的釋放有著顯著的抑制作用,可有效抑制氣道的高反應(yīng)性并改善其呼吸功能,提高其哮喘控制水平,有效緩解其急性期臨床癥狀。分析其原因?yàn)橄牟±砩頇C(jī)制在于患者的平滑肌功能出現(xiàn)異常及氣道發(fā)生炎性反應(yīng),沙美羅特主要作用于平滑肌細(xì)胞,其親脂性較高,可被細(xì)胞膜完全吸收,與β2受體充分結(jié)合后,使β2受體興奮度增加,進(jìn)而起到松弛平滑肌的效果,對(duì)支氣管產(chǎn)生療效持久的舒張作用,此外,還可有效抑制氣道高反應(yīng)性及炎癥介質(zhì)的釋放。丙酸氟替卡松則可與細(xì)胞內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞受體結(jié)合形成具有活性的受體類固醇復(fù)合物,以二聚體的形式與細(xì)胞核特異DNA 序列相結(jié)合,修飾炎性基因的轉(zhuǎn)錄,提升其抗炎活性,進(jìn)而抑制炎性細(xì)胞的滲出、基底膜的增厚及上皮細(xì)胞的增生,緩解氣道炎癥。兩類藥物的作用靶點(diǎn)和機(jī)制各不相同,聯(lián)合應(yīng)用表現(xiàn)出較好的互補(bǔ)效果[16-17]。因小青龍顆粒具有較好止咳、平喘的功效,因此其也可在較短時(shí)間內(nèi)有效改善哮喘的相關(guān)癥狀,改善患者的呼吸功能。姜水菊等[18]研究證實(shí),在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上增加小青龍顆粒聯(lián)合沙美特羅丙酸氟替卡松治療支氣管哮喘急性發(fā)作的臨床療效較好,治療組在調(diào)控炎癥因子及改善肺功能方面均優(yōu)于對(duì)照組,且無(wú)不良反應(yīng),這與本文結(jié)論基本一致。

支氣管哮喘主要是由于Th1/Th2細(xì)胞失去平衡所致,哮喘患者Th2型免疫反應(yīng)較Th1型反應(yīng)更為顯著。CD86是最早研究且研究最為全面的協(xié)同刺激分子之一,在抗原提呈細(xì)胞與T 淋巴細(xì)胞之間起著重要的溝通作用。協(xié)同刺激分子CD86的表達(dá)水平異?；驎r(shí)間異常均可導(dǎo)致免疫功能減弱或過(guò)于強(qiáng)烈,與自身免疫性疾病的發(fā)生關(guān)系密切。多項(xiàng)體外試驗(yàn)已證實(shí)哮喘患者的樹突細(xì)胞CD86 表達(dá)水平升高,誘導(dǎo)Th2型反應(yīng)增強(qiáng)。sCD86作為CD86的可溶性形式,亦已被證實(shí)其具有生物活性,可在抗-CD3 單克隆抗體刺激下,誘導(dǎo)T 細(xì)胞活化。既往研究顯示,兒童及成人過(guò)敏性哮喘急性發(fā)作期其血清中sCD86水平升高,經(jīng)口服潑尼松治療后,其水平明顯下降[15]。S100A4是鈣離子結(jié)合蛋白S100家族中的成員之一,與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān),在腫瘤細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及免疫細(xì)胞中均有所表達(dá)。S100蛋白在細(xì)胞增殖、存活、遷移、分化及蛋白磷酸化等生物進(jìn)程中均發(fā)揮著極為重要的作用。體內(nèi)外研究均已證實(shí),S100A4 對(duì)多種促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)存在抑制作用。本研究結(jié)果顯示治療后,兩組患者血清sCD86及S100A4水平均明顯下降,且研究組血清sCD86及S100A4水平顯著低于對(duì)照組。婁月研等[19]研究顯示,哮喘患者血清中S100A4表達(dá)水平較高,且其表達(dá)水平與FEV1呈負(fù)相關(guān),在哮喘的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要的作用。陳兆毅等[20]研究提示沙美特羅丙酸氟替卡松吸入治療可有效緩解支氣管哮喘患者的臨床表征,降低其血清中sCD86的表達(dá)水平,安全性較高。

綜上所述,小青龍顆粒聯(lián)合沙美特羅丙酸氟替卡松干粉對(duì)支氣管哮喘患者臨床療效較好,可有效改善支氣管哮喘患者臨床癥狀,提高其肺功能,降低血清sCD86及S100A4水平,減輕炎癥損傷情況,改善氣道重塑,且安全性較好。受樣本量限制,本研究結(jié)果有待大樣本、多中心試驗(yàn)證實(shí)。