梁德治療退變性腰椎管狹窄癥用藥規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘

招文華，余翔，任輝，沈耿楊，方志超，吳智華，張志達(dá)，唐晶晶，江曉兵（指導(dǎo)：梁德）

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510006；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405）

退變性腰椎管狹窄癥（degenerative lumbar spinal stenosis，DLSS）為常見(jiàn)的脊柱疾病，是指由于后天退變因素如關(guān)節(jié)突增生、韌帶肥厚等所導(dǎo)致的椎管、側(cè)隱窩或椎間孔狹窄，從而引起脊髓及脊神經(jīng)根受壓而出現(xiàn)的一系列慢性進(jìn)行性神經(jīng)功能障礙癥候群[1-2]。神經(jīng)源性間歇性跛行是DLSS的典型臨床表現(xiàn)。罹患該疾病的主要人群為中老年人。隨著我國(guó)老齡化進(jìn)程的加快，DLSS發(fā)病率逐年攀升，國(guó)家由此投入的醫(yī)療及護(hù)理費(fèi)用亦大大增加。中醫(yī)學(xué)將DLSS歸于“腰腿痛”“痹證”范疇。近年來(lái)的研究[3-4]報(bào)道，中藥內(nèi)服、外敷或推拿、針灸等中醫(yī)藥療法治療DLSS均取得了較好的臨床療效；臨床上不少患者在確診DLSS后，因不愿采取手術(shù)治療而選用中醫(yī)藥等保守治療方法，也均顯示中醫(yī)藥能顯著緩解患者的癥狀。因此，目前除了手術(shù)治療外，中醫(yī)藥等保守治療方法也成為治療DLSS的常規(guī)方法。

梁德教授是廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院脊柱專(zhuān)科創(chuàng)始人及學(xué)術(shù)帶頭人，從事脊柱疾病領(lǐng)域醫(yī)學(xué)臨床、教學(xué)與科研30余年，采用中西醫(yī)結(jié)合診治脊柱疾病頗有心得，對(duì)DLSS的中醫(yī)藥治療具有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。本研究收集梁德教授治療DLSS的門(mén)診處方，應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件進(jìn)行錄入、整理及分析，總結(jié)其用藥規(guī)律，以期為臨床診治DLSS提供參考。

1 資料與方法

1.1 處方資料來(lái)源收集2016年6月30日至2020年12月31日梁德教授診治DLSS患者的處方。DLSS的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照北美脊柱外科協(xié)會(huì)（NASS）循證醫(yī)學(xué)指南[2]，共篩選出治療DLSS的處方133首，且這133首處方均為有效病案的處方。

1.2 處方資料納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①篩選診斷為DLSS的診治處方；②診治處方中患者的重要信息如姓名、性別、年齡等無(wú)遺漏；③處方的中藥名稱(chēng)及具體用量記錄完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除急性腰扭傷、腰椎壓縮性骨折、腰椎滑脫癥、腰椎間盤(pán)突出癥、腰椎腫瘤、腰椎結(jié)核等非退變性腰椎管狹窄癥患者；②剔除重復(fù)處方，同一患者均診斷為DLSS的處方僅納入患者第一次就診時(shí)的處方。

1.3 中藥名稱(chēng)的規(guī)范化依據(jù)2015年版的《中華人民共和國(guó)藥典》，對(duì)DLSS處方的中藥名稱(chēng)進(jìn)行規(guī)范處理，如將“北芪”統(tǒng)一錄入為“黃芪”，“川續(xù)斷”統(tǒng)一錄入為“續(xù)斷”。

1.4 數(shù)據(jù)處理與分析方法采用中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所的中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件（TCMISS V2.5）進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。由一名研究者將納入處方進(jìn)行信息錄入，再由另一名研究者逐一核對(duì)錄入信息。采用軟件的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、改進(jìn)互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)等數(shù)據(jù)挖掘方法，即平臺(tái)的“頻次統(tǒng)計(jì)”“組方規(guī)律”“新方分析”功能，統(tǒng)計(jì)梁德教授治療DLSS的處方中各藥物的使用頻次、藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則等，最終得到潛在的新方組合。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次分析梁德教授診治DLSS的133首處方中，共包含了73味藥物。按照藥物使用頻次由高到低進(jìn)行排序，藥物使用頻次在20次以上的有26味，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 梁德治療退變性腰椎管狹窄癥處方中使用頻次＞20次的藥物Table 1 Herbs used more than 20 times in the formulae prescribed by LIANG De in treating degenerative lumbar spinal stenosis

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析設(shè)置支持度個(gè)數(shù)為26（支持度≥30%），置信度為0.60，按照藥物組合頻次由高到低排序，得到常用藥對(duì)及藥物組合48個(gè)，結(jié)果見(jiàn)表2。對(duì)處方藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，結(jié)果見(jiàn)表3。關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示圖見(jiàn)圖1。

圖1 梁德治療退變性腰椎管狹窄癥處方中的中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示圖Figure 1 Network diagram of herbal association rules in the formulae prescribed by LIANG De in treating degenerative lumbar spinal stenosis

表2 梁德治療退變性腰椎管狹窄癥處方中的藥物組合模式（支持度個(gè)數(shù)≥26）Table 2 Herbal combinations in the formulae prescribed by LIANG De in treating degenerative lumbar spinal stenosis（quantity of support≥26）

表3 梁德治療退變性腰椎管狹窄癥處方中的藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度＞0.94）Table 3 Association rules of herbal combinations in the formulae prescribed by LIANG De in treating degenerative lumbar spinal stenosis（confidence＞0.94）

2.3 基于熵聚類(lèi)的方劑組合規(guī)律分析

2.3.1 基于改進(jìn)互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析

設(shè)置相關(guān)度為5，懲罰度為2，進(jìn)行聚類(lèi)分析，得到方劑中兩藥物間的關(guān)聯(lián)度，將關(guān)聯(lián)系數(shù)≥0.05的藥對(duì)列表，結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 梁德治療退變性腰椎管狹窄癥處方中的藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果（關(guān)聯(lián)系數(shù)≥0.05）Table 4 Results of correlation analysis of the herbs in the formulae prescribed by LIANG De in treating degenerative lumbar spinal stenosis（correlation coefficient≥0.05）

2.3.2 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)藥物核心組合分析以改進(jìn)互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，按照相關(guān)度和懲罰度約束及基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)，得到3~4味藥的核心組合6個(gè)，見(jiàn)表5。

表5 用于治療退變性腰椎管狹窄癥的新方聚類(lèi)的核心組合中藥Table 5 Core combination of Chinese medicines used for clustering of new prescriptions in treating degenerative lumbar spinal stenosis

2.3.3 基于無(wú)監(jiān)督熵層次聚類(lèi)新方分析在以上核心組合提取的基礎(chǔ)上，運(yùn)用無(wú)監(jiān)督熵層次聚類(lèi)算法，挖掘出3個(gè)潛在的新方組合，結(jié)果見(jiàn)表6。

表6 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)的用于治療退變性腰椎管狹窄癥的潛在新方組合Table 6 Potential new recipes in treating degenerative lumbar spinal stenosis based on complex system entropy clustering

3 討論

中醫(yī)將DLSS歸屬于“腰腿痛”“痹證”范疇，認(rèn)為DLSS的病機(jī)特點(diǎn)可概括為本虛標(biāo)實(shí)，以腎虛為本，風(fēng)寒濕邪侵襲、痰濕瘀阻滯經(jīng)絡(luò)等為標(biāo)[5]。嶺南地區(qū)由于長(zhǎng)年受東南暖濕氣流影響，氣候炎熱多雨，空氣濕度大，濕受熱蒸，常成非時(shí)之氣侵犯人體，故嶺南地區(qū)六淫致病以“濕”邪最為常見(jiàn)[6-7]。受區(qū)域濕熱氣候的影響，涼茶或冷飲在嶺南地區(qū)盛行，服用日久，脾陽(yáng)易受損而致脾虛濕盛[8]。加之現(xiàn)今社會(huì)空調(diào)使用頻繁，久處空調(diào)環(huán)境之中，腠理常開(kāi)，使寒濕之邪乘虛而入，導(dǎo)致寒濕體質(zhì)之人日益增多。因此，嶺南地區(qū)DLSS的發(fā)病特點(diǎn)有其獨(dú)特的致病因素，其中濕邪尤為重要。

本研究對(duì)梁德教授診治DLSS的處方用藥規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘。用藥頻次分析結(jié)果顯示，梁德教授治療DLSS使用頻次居前10位的中藥依次為炙甘草、牛膝、續(xù)斷、杜仲、獨(dú)活、桃仁、白芍、川芎、黨參、當(dāng)歸。處方中使用頻次在20次以上的藥物有26味，主要可分為以下6類(lèi)：（1）補(bǔ)肝腎強(qiáng)筋骨類(lèi)：牛膝、續(xù)斷、杜仲；（2）祛濕類(lèi)：獨(dú)活、羌活、蠶砂、茯苓、蒼術(shù)、薏苡仁；（3）活血止痛類(lèi)：桃仁、當(dāng)歸、川芎、三棱、丹參；（4）補(bǔ)氣健脾類(lèi)：黨參、黃芪、白術(shù)、炙甘草、甘草、陳皮；（5）滋陰疏肝類(lèi)：生地黃、白芍、酒山茱萸肉、熟地黃；（6）行氣理氣類(lèi)：厚樸、柴胡。由此可見(jiàn)，梁德教授治療DLSS以補(bǔ)肝腎強(qiáng)筋骨、祛濕、活血止痛、補(bǔ)氣健脾、滋陰疏肝、行氣理氣法為主。

進(jìn)一步進(jìn)行藥物組合頻次和藥物間關(guān)聯(lián)度分析，發(fā)現(xiàn)頻次居前10位的藥物組合依次為：杜仲-續(xù)斷，炙甘草-牛膝，續(xù)斷-獨(dú)活，炙甘草-續(xù)斷，川芎-當(dāng)歸，杜仲-獨(dú)活，炙甘草-黨參，炙甘草-杜仲，牛膝-續(xù)斷，杜仲-續(xù)斷-獨(dú)活。由于炙甘草具有調(diào)和諸藥的作用，在各種處方中屬常規(guī)應(yīng)用，因此不做贅述。續(xù)斷的使用頻率最高，而杜仲、獨(dú)活、黨參則為各藥物組合之要藥，提示梁德教授治療DLSS注重治病求本，在補(bǔ)益肝腎的基礎(chǔ)上，常加補(bǔ)助后天之脾及兼顧祛濕止痹之品。

在以上分析的基礎(chǔ)上，采用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)及改進(jìn)的互信息法挖掘出6個(gè)核心藥物組合及3首治療DLSS的潛在新方。核心藥物組合反映了梁德教授治療DLSS的用藥特征：核心組合1（黨參，蒼術(shù)，生地黃）及核心組合2（黨參，甘草，炙甘草，白術(shù)）為健脾運(yùn)濕組合，且核心組合1為防蒼術(shù)之燥而配伍生地黃以清熱涼血，核心組合3（山藥，枸杞子，澤瀉）在補(bǔ)益脾胃及滋補(bǔ)肝腎的基礎(chǔ)上加澤瀉以祛濕除熱，核心組合4（桃仁，酒山茱萸肉，山藥，枸杞子）在補(bǔ)益肝脾腎的基礎(chǔ)上加桃仁以活血化瘀，核心組合5（續(xù)斷，杜仲，獨(dú)活）補(bǔ)肝腎且以獨(dú)活祛濕除痹，核心組合6（杜仲，獨(dú)活，金銀花）則在補(bǔ)肝腎、祛濕除痹的基礎(chǔ)上予以清熱解毒之金銀花。以上核心藥物組合提示梁德教授治療DLSS用藥以補(bǔ)益肝腎或健脾運(yùn)濕為基礎(chǔ)，隨證加減。

基于核心組合所篩選出的3首潛在新方可反映梁德教授治療DLSS的用藥組方規(guī)律。潛在新方1（黨參，蒼術(shù)，生地黃，甘草，炙甘草，白術(shù)）的組成為類(lèi)四君子湯，加入燥濕健脾之蒼術(shù)，且為防蒼術(shù)之溫燥，輔以清熱涼血之生地黃。本方中應(yīng)用炙甘草-甘草之組合，調(diào)和補(bǔ)益及清熱之偏頗，使全方得以更好地發(fā)揮健脾益氣運(yùn)濕之功效。潛在新方2（山藥，枸杞子，澤瀉，桃仁，酒山茱萸肉）以枸杞子及酒山茱萸肉補(bǔ)益肝腎，山藥加強(qiáng)補(bǔ)脾腎之功，同時(shí)輔以澤瀉利水滲濕瀉熱，桃仁活血化瘀，該候選新方體現(xiàn)了標(biāo)本兼治的組方特點(diǎn)，在補(bǔ)肝腎的基礎(chǔ)上，同時(shí)兼顧祛濕活血化瘀。潛在新方3（續(xù)斷，杜仲，獨(dú)活，金銀花）以續(xù)斷、杜仲補(bǔ)益肝腎為主，同時(shí)以獨(dú)活祛濕除痹，兼以金銀花清熱解毒。3首潛在新方均同時(shí)兼顧了清熱與除濕，此組方規(guī)律契合嶺南地區(qū)濕熱為患的致病特點(diǎn)[9]，也體現(xiàn)了梁德教授重視因地制宜而化裁加減處方的“三因”治病思想。

以上數(shù)據(jù)挖掘分析結(jié)果提示，梁德教授在臨床上治療DLSS的用藥以補(bǔ)益肝腎為主，常輔以健脾行氣、清熱除濕、活血化瘀等藥。同時(shí)，本研究結(jié)果體現(xiàn)了梁德教授診治DLSS多從肝、脾、腎三臟入手，兼顧先后天之本，重視祛濕除熱的臨證經(jīng)驗(yàn)和“筋骨并重”的治療原則。但因數(shù)據(jù)挖掘分析的結(jié)果存在一定的局限性，潛在新方的合理性仍需進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證。