類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并抗ENA抗體異常患者的中西醫(yī)臨床特征

陳淑琳，林昌松

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性炎性自身免疫性疾病，臨床主要表現(xiàn)為全身中小關(guān)節(jié)對稱性腫痛、僵硬，晚期可致關(guān)節(jié)畸形與活動受限，中醫(yī)又稱之為“尪痹”[1]。類風(fēng)濕因子（RF）與抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（anti-CCP）陽性為RA的特征性血清學(xué)表現(xiàn)，然而，部分RA患者的血清中存在抗可提取核抗原（ENA）抗體異常，其與RA的相關(guān)性有待進一步明確[2]。本研究通過回顧2019年1月至2021年3月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科住院的RA患者信息，收集100例抗ENA抗體異常的RA患者病歷資料，以了解抗ENA抗體與RA的相關(guān)性，并分析RA合并抗ENA抗體異常患者的中西醫(yī)臨床特征?，F(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象收集2019年1月至2021年3月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科住院，且確診為RA合并伴有抗ENA抗體異常的100例患者為研究對象。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準參照2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會（American College of Rheumatology，ACR）和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（European League Against Rheumatism，EULAR）聯(lián)合制定的RA診斷和分類標準[3]。本研究涉及的抗ENA抗體包括：抗SSA抗體（anti-SSA），抗SSB抗體（anti-SSB），抗Sm抗體（anti-Sm），抗Jo-1抗體（anti-Jo-1），抗nRNP抗體（anti-nRNP），抗SCL-70抗體（anti-scl70），抗著絲點抗體（anti-CenpB），抗rRNP抗體（anti-rRNP），抗核小體抗體（AnuA），抗組蛋白抗體（AHA），抗Ro52抗體（anti-Ro52）。以上任一抗體陽性即視為抗ENA抗體異常。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準依據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標準》[4]中“尪痹”的證候，結(jié)合臨床實際，分為風(fēng)寒濕痹證、濕熱痹阻證、痰瘀痹阻證、氣血兩虛證、肝腎不足證等5種證型。

1.3 納入標準①年滿18歲；②符合上述RA的診斷和分類標準及中醫(yī)證候診斷標準；③抗ENA抗體異常的患者。

1.4 排除標準①不滿足納入標準的患者；②臨床資料不完善的患者；③合并有嚴重臟器功能受損、腫瘤和血液病的患者。

1.5 研究方法通過廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院病歷系統(tǒng)篩查2019年1月至2021年3月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科住院，且確診為RA合并伴有抗ENA抗體異常的患者，收集患者的性別、年齡、病程、中醫(yī)診斷與辨證分型、西醫(yī)診斷、合并免疫病與實驗室檢查結(jié)果。實驗室檢查項目包括：白細胞總數(shù)、中性粒細胞總數(shù)、淋巴細胞總數(shù)、紅細胞總數(shù)、血紅蛋白量、血小板總數(shù)、血沉（ESR）、尿酸、RF、anti-CCP、C反應(yīng)蛋白（CRP）、抗核抗體（ANA）、抗dsDNA抗體（ds-DNA）、補體3（C3）、補體4（C4）及抗ENA抗體譜（定性）。探討抗ENA抗體與RA相關(guān)實驗室指標的相關(guān)性，并觀察RA合并抗ENA抗體異?；颊叩闹嗅t(yī)證型分布及證型間血清學(xué)表現(xiàn)的差異。

1.6 統(tǒng)計方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)±標準差（）表示，符合正態(tài)分布和方差齊性的計量資料，組間比較采用單因素ANOVA檢驗與獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗；相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)因素分析法，多變量分析采用多元線性回歸分析法。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者性別、年齡、病程、合并免疫病及中醫(yī)證型分布情況本研究共收集RA合并抗ENA抗體異?；颊?00例，其中，男13例，女87例，男∶女=1∶6.7；年齡為24~84歲，平均（55.87±11.35）歲；病程為2個月～35年，平均（9.29±8.24）年；在合并其他免疫疾病方面，10例患者合并干燥綜合征（Sjogren’s syndrome，SS），5例患者合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE），2例患者合并硬皮?。╯cleroderma，SCL），1例患者合并皮肌炎（dermatomyositis，DM）及SS；中醫(yī)證型方面，肝腎不足證36例（36.0%），風(fēng)寒濕痹證31例（占31.0%），濕熱痹阻證15例（占15.0%），痰瘀痹阻證10例（占10.0%），氣血兩虛證8例（占8.0%）。

2.2 各因素與抗ENA抗體異常計數(shù)的相關(guān)性本研究抗ENA抗體譜共包含11種抗體檢測，累計同一患者的抗ENA抗體異?？倲?shù)，記為抗ENA抗體異常計數(shù)。其中，出現(xiàn)1種抗ENA抗體異常的患者63例，出現(xiàn)2種抗ENA抗體異常的患者21例，出現(xiàn)3種抗ENA抗體異常的患者12例，出現(xiàn)4種抗ENA抗體異常的患者2例，出現(xiàn)5種抗ENA抗體異常的患者2例。

在合并其他免疫疾病的患者中，10例合并SS的RA患者中，5例出現(xiàn)1種抗ENA抗體異常，3例出現(xiàn)2種抗ENA抗體異常，1例出現(xiàn)3種抗ENA抗體異常，1例出現(xiàn)5種抗ENA抗體異常；5例合并SLE的患者中，1例出現(xiàn)1種抗ENA抗體異常，2例出現(xiàn)2種抗ENA抗體異常，1例出現(xiàn)3種抗ENA抗體異常，1例出現(xiàn)5種抗ENA抗體異常；2例合并SCL的患者中，分別出現(xiàn)1種與3種抗ENA抗體異常；1例合并DM與SS的患者出現(xiàn)2種抗ENA抗體異常。

共96例患者ANA陽性，6例患者ds-DNA陽性，49例患者anti-SSA陽性，31例患者anti-Ro52陽性，15例患者AHA陽性，14例患者anti-nRNP陽性，11例患者anti-SSB陽性，8例患者AnuA陽性，7例患者anti-Jo-1陽性，7例患者anti-scl70陽性，6例患者anti-CenpB陽性，6例患者anti-rRNP陽性，5例患者anti-Sm陽性。

采用Spearman相關(guān)因素分析法分析各因素與抗ENA抗體異常計數(shù)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)抗ENA抗體異常計數(shù)與C3、C4、血紅蛋白量、紅細胞總數(shù)、淋巴細胞總數(shù)呈負相關(guān)，結(jié)果見表1；但與RF、anti-CCP、CRP、ESR、中性粒細胞總數(shù)、白細胞總數(shù)、血小板總數(shù)、尿酸、病程、年齡無關(guān)。

表1 各因素與抗ENA抗體異常計數(shù)的Spearman相關(guān)性分析結(jié)果Table 1 Spearman correlation analysis results of various factors and abnormal count of anti-ENA antibodies

采用多元線性回歸分析法對抗ENA抗體異常計數(shù)與C3、C4、血紅蛋白量、紅細胞總數(shù)、淋巴細胞總數(shù)進行多變量分析，結(jié)果顯示抗ENA抗體異常計數(shù)與C3、C4、血紅蛋白量、紅細胞總數(shù)、淋巴細胞總數(shù)具備整體相關(guān)性，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.006＜0.01）。結(jié)果見表2。

表2 各因素與抗ENA抗體異常計數(shù)的多元線性回歸分析結(jié)果Table 2 Multivariate linear regression analysis of various factors and the abnormal count of anti-ENA antibodies

2.3 各中醫(yī)證型組患者的一般情況與實驗室結(jié)果比較采用單因素ANOVA檢驗和獨立樣本t檢驗，對風(fēng)寒濕痹證、濕熱痹阻證、痰瘀痹阻證、氣血兩虛證、肝腎不足證等5種中醫(yī)證型患者的一般情況與實驗室結(jié)果進行比較，發(fā)現(xiàn)5種證型間的年齡、病程、白細胞總數(shù)、淋巴細胞總數(shù)、紅細胞總數(shù)、血紅蛋白量、中性粒細胞總數(shù)、血沉、RF、anti-CCP、CRP、C3、C4比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

5種證型間的尿酸比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.117），但風(fēng)寒濕痹證與痰瘀痹阻證、肝腎不足與痰瘀痹阻證比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。5種證型間的中性粒細胞總數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.214），但氣血兩虛證和濕熱痹阻證比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.019）。5種證型間的血沉比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.074），但風(fēng)寒濕痹證與痰瘀痹阻證比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.039）。5種證型間的CRP比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.108），但風(fēng)寒濕痹證與氣血兩虛證、肝腎不足證與氣血兩虛證、濕熱痹阻證與氣血兩虛證、痰瘀痹阻證與氣血兩虛證比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。

5種證型間的血小板總數(shù)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.025），其中，風(fēng)寒濕痹證與濕熱痹阻證、風(fēng)寒濕痹證與痰瘀痹阻證比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。結(jié)果見表3。

表3 各中醫(yī)證型組患者的血小板總數(shù)比較Table 3 Comparison of total platelet count among various TCM syndrome type groups[±s，（×109·L-1）]

表3 各中醫(yī)證型組患者的血小板總數(shù)比較Table 3 Comparison of total platelet count among various TCM syndrome type groups[±s，（×109·L-1）]

①P＜0.05，②P＜0.01，與風(fēng)寒濕痹證比較

中醫(yī)證型肝腎不足風(fēng)寒濕痹濕熱痹阻痰瘀痹阻氣血兩虛血小板總數(shù)278.28±84.04 252.23±79.33 331.47±102.69②334.20±105.13①283.50±87.33例數(shù)/例36 31 15 10 8

3 討論

目前，國內(nèi)有關(guān)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者合并抗ENA抗體異常的研究較少。本研究共收集100例抗ENA抗體異常的RA患者，患者以女性為主，男∶女=1∶6.7。臨床研究表明，男性RA患者合并干燥綜合征（SS）的患病率較女性更低，約為13.68%[5]。本研究中男性患者的SS患病率為15.38%，女性患者的患病率為10.34%，較男性患者低，但女性患者合并免疫疾病的整體患病率較男性更高，為18.39%，合并疾病的種類較男性更多。并非所有抗ENA抗體陽性的患者都達到免疫疾病診斷標準，確診合并其他免疫疾病的患者共18例，占總患者數(shù)的18.0%，其中抗SSA抗體（anti-SSA）為陽性率最高的抗ENA抗體?；仡櫺匝芯匡@示，RA患者中SS患病率達22.2%，anti-SSA陽性率為31.5%，認為這可能與促炎細胞因子、趨化因子、基質(zhì)金屬蛋白酶參與的輔助性T細胞浸潤腺體有關(guān)[6-7]。患者的抗ENA抗體異常計數(shù)與類風(fēng)濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（anti-CCP）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、血沉（ESR）、中性粒細胞總數(shù)、白細胞總數(shù)、血小板總數(shù)、尿酸、病程、年齡無關(guān)，提示RA疾病活動以及炎癥、病程、年齡并非導(dǎo)致合并其他免疫疾病的主要原因，但亦可能因病例數(shù)較少，差異性不顯著所致?；颊叩目笶NA抗體異常計數(shù)與C3、C4、血紅蛋白量、紅細胞總數(shù)、淋巴細胞總數(shù)呈負相關(guān)，即多種抗ENA抗體異常與以上實驗室指標的降低程度有關(guān)。在對以上指標進一步的多變量分析中，整體P=0.006，而單因素P＞0.05，提示抗ENA抗體異常數(shù)目可能為以上多個實驗室指標協(xié)同作用的結(jié)果而非單一因素影響。SS與系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）均可見C3、C4、血紅蛋白量、紅細胞總數(shù)、淋巴細胞總數(shù)的下降，這兩種疾病亦是本研究中RA患者合并最多的免疫疾病[8-9]。SS患者的血清C4結(jié)合蛋白（C4BP）水平與抗SSB抗體（anti-SSB）呈負相關(guān)，這可能與補體的耗竭有關(guān)。另有研究[10-11]表明，anti-SSA與anti-SSB參與了SLE患者中循環(huán)免疫復(fù)合物介導(dǎo)的經(jīng)典補體激活途徑。Ro復(fù)合物存在于紅細胞中，這可能為anti-SSA導(dǎo)致紅細胞下降的原因之一[12]。同時，SS中anti-SSA陽性的患者存在淋巴細胞亞群失衡，淋巴細胞對anti-SSA的異常反應(yīng)導(dǎo)致了外分泌腺的上皮破壞[13-14]?？筊o52抗體（anti-Ro52）與抗nRNP抗體（anti-nRNP）均可誘導(dǎo)淋巴細胞凋亡，而anti-Ro52與抗Jo-1抗體（anti-Jo-1）在特發(fā)性炎性肌病患者中常伴隨出現(xiàn)[15-16]?？菇M蛋白抗體（AHA）通過與C4的相互作用抑制補體系統(tǒng)的激活，AHA去乙?；c調(diào)節(jié)性T細胞功能失調(diào)相關(guān)[17-18]?？购诵◇w抗體（AnuA）為SLE的早期疾病活動標志之一，AnuA陽性的患者更易出現(xiàn)C3、C4降低[19]。在系統(tǒng)性硬化癥患者中，抗SCL-70抗體（anti-SCl70）參與了B細胞的細胞凋亡[20]。另外，SLE患者中存在針對抗Sm抗體（anti-Sm）的特異性B細胞，且anti-Sm可能與抗血紅蛋白抗體產(chǎn)生分子交叉反應(yīng)，從而增強炎癥反應(yīng)[21-22]。綜上所述，補體下降、貧血以及淋巴細胞總數(shù)的下降可能為多種ENA抗體共同作用的結(jié)果。

中醫(yī)證型方面，肝腎不足證與風(fēng)寒濕痹證為抗ENA抗體異常的RA患者最常見的兩種證型，分別有36例（36.0%）與31例（31.0%）。風(fēng)寒濕邪乘衛(wèi)氣虛弱侵襲人體，留于關(guān)節(jié)，阻滯經(jīng)絡(luò)，導(dǎo)致氣血不通則痛，此為痹病的主要病機，治以祛濕散寒為法；至疾病后期，肝腎虧虛，肝血不能榮筋，腎髓不能養(yǎng)骨，筋骨空虛而痛，當(dāng)治以舒肝養(yǎng)血、補益腎精[23]。在肝腎不足證、風(fēng)寒濕痹證、濕熱痹阻證、氣血兩虛證、痰瘀痹阻證5種證型中，各證型患者的尿酸、中性粒細胞總數(shù)、血沉、CRP水平均未見統(tǒng)計學(xué)差異，但個別證型間存在組間差異，需進一步擴大病例數(shù)以明確相關(guān)結(jié)果。5種證型間的血小板總數(shù)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其中以濕熱痹阻證、痰瘀痹阻證的血小板總數(shù)為最高?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為，血小板升高與炎癥活動及凝血功能相關(guān)。濕熱痹阻證常出現(xiàn)在RA的活動期，寒濕郁于關(guān)節(jié)，久而化熱，濕熱阻滯，導(dǎo)致關(guān)節(jié)紅腫疼痛難忍，此為炎癥表現(xiàn)；另一方面，痹病日久，痰濁瘀血凝結(jié)，關(guān)節(jié)腫大畸形，亦與血小板聚集相類似，提示了中西醫(yī)在病理機制上的共通性。

本研究存在一定的局限性：本研究為橫斷面研究，未能揭示RA患者在長期病程中抗ENA抗體的動態(tài)變化規(guī)律，且病例來源于同一醫(yī)院，收集結(jié)果可能受地域因素影響；同時，在中醫(yī)證候方面，個別證型間的實驗室指標存在組間差異，而整體未見差異，需開展進一步研究以明確相關(guān)結(jié)果，從而為RA患者合并其他免疫病的預(yù)防及治療提供更多依據(jù)。