周 兵,段 婷,曹 杰
小細胞癌是一類具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化特征的高侵襲性惡性腫瘤,好發(fā)于肺,極少數(shù)的小細胞癌發(fā)生于肺外,其中原發(fā)于前列腺的小細胞癌(small cell carcinoma of the prostate, SCCP)不足前列腺惡性腫瘤的1%[1]。由于SCCP起病隱匿,臨床癥狀不典型,前列腺特異性抗原(PSA)數(shù)值常不增高,易漏診或誤診為其他前列腺疾病,確診需要病理活檢[2]。本文回顧性分析6例原發(fā)性SCCP的臨床病理學特征、影像學表現(xiàn)、免疫表型、診斷及鑒別診斷、治療及預后,以提高臨床和病理醫(yī)師的認識水平。
1.1 材料收集2014年6月~2020年12月江西省九江市第一人民醫(yī)院和浙江省人民醫(yī)院確診的6例SCCP活檢標本,復習患者的臨床、病理學及影像學資料。
1.2 方法標本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定,取材,脫水,包埋,4 μm厚連續(xù)切片,行常規(guī)HE染色。免疫組化染色采用EnVision兩步法,一抗vimentin、CKpan、S-100、CD56、Syn、CgA、SSTR2、p53、P504S、PSA、PAP、TTF-1、CD45、p63、Ki-67和EnVision試劑盒等,均購自福州邁新公司。設立陰、陽性對照,所有切片均經(jīng)兩位高年資病理醫(yī)師采用雙盲法閱片。
1.3 隨訪對6例SCCP患者進行電話隨訪,以術后時間為開始時間,以患者死亡時間為終止時間,截止日期為2020年12月28日。
2.1 臨床特征6例SCCP患者年齡45~72歲,平均63.5歲;臨床癥狀主要表現(xiàn)為進行性加重排尿困難伴肉眼血尿入院,直腸指診示前列腺Ⅱ~Ⅲ°腫大,實驗室檢查示PSA值升高不明顯。MRI檢查示前列腺增大伴彌漫不均勻信號(圖1)。6例患者均行病理活檢,其中電切標本3例,粗針穿刺標本3例。6例SCCP經(jīng)病理確診后均行化療,其中2例患者同時輔以姑息性放療(表1)。
表1 6例SCCP患者的臨床資料
圖1 MRI示前列腺彌漫占位
2.2 眼觀送檢前列腺粗針穿刺組織:灰白色穿刺組織6~14條不等,左右數(shù)目對稱,長0.3~1.5 cm,直徑0.05~0.1 cm。送檢經(jīng)尿道前列腺電切組織:送檢灰白、灰紅色條索狀碎組織1堆,合計2 cm×1.6 cm×0.5 cm~7 cm×5 cm×3 cm,部分呈魚肉狀及見少許壞死、出血。
2.3 鏡檢前列腺穿刺組織中見高核質(zhì)比的瘤細胞浸潤性生長(圖2)。前列腺電切組織中腺體及平滑肌組織間見瘤細胞彌漫片狀排列(圖3);瘤細胞體積稍小,形態(tài)較一致,短梭形,胞質(zhì)少,核深染,核仁不明顯,部分細胞擠壓嚴重,可見壞死(圖4);部分區(qū)域瘤細胞體積稍大,圓形或卵圓形,呈裸核狀,核分裂可見(圖5)。
圖2 前列腺穿刺組織中見瘤細胞浸潤性生長 圖3 腺體及平滑肌組織間見瘤細胞彌漫片狀排列 圖4 瘤細胞體積較小、形態(tài)一致,胞質(zhì)少,部分擠壓嚴重 圖5 瘤細胞體積稍大,圓形、卵圓形,部分呈裸核狀 圖6 瘤細胞CgA彌漫陽性,EnVision兩步法 圖7 瘤細胞CD56彌漫陽性,EnVision兩步法
2.4 免疫表型瘤細胞CgA(圖6)、CD56(圖7)彌漫陽性,CKpan、Syn、SSTR2、p53灶性區(qū)域陽性,2例TTF-1灶陽性;vimentin、S-100、P504S、PSA、PAP、CD45和p63均陰性,Ki-67增殖指數(shù)85%~95%。
2.5 隨訪本組除1例患者轉(zhuǎn)院后失訪外,其余5例隨訪2~11個月,平均隨訪5.6個月,患者均死于SCCP多器官轉(zhuǎn)移。
SCCP最早于1977年由Wenk等[3]首次報道,迄今為止國內(nèi)外報道不足100例,由于其發(fā)病率極低,發(fā)病機制尚不完全清楚。Abusnina等[4]認為SCCP的發(fā)生與前列腺內(nèi)存在的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞有關,其參與前列腺的發(fā)育和腺體分泌調(diào)控,這也就可以解釋該腫瘤細胞特異性的表達神經(jīng)內(nèi)分泌標志物。Bhandari等[5]在接受雄激素去勢治療后激素抵抗的前列腺癌患者中,發(fā)現(xiàn)前列腺小細胞癌的發(fā)病率明顯上升,這可能與前列腺癌和前列腺小細胞癌之間存在大量的基因組重疊,當雄激素撤退導致非雄激素依賴性前列腺癌細胞系得到激活,與逃逸激素治療在誘導和維持細胞間進行性轉(zhuǎn)化狀態(tài)有關。Berman-Booty等[6]認為SCCP的發(fā)生機制與身體其它部位的小細胞癌類似,不僅部分表達免疫組化標志物TTF-1,分子學上也可出現(xiàn)抑癌基因RB-1表達缺失和TP53突變,同時在形態(tài)學上高核質(zhì)比的細胞結構及彌漫性的生長方式也存在一致性。
有報道認為SCCP多見于老年患者,本組患者發(fā)病年齡45~72歲,平均63.5歲,結果與報道相似[7]。SCCP起病不典型,早期無明顯癥狀,伴隨疾病的進展可出現(xiàn)前列腺增生所引起的排尿不暢,不易引起重視,當腫瘤侵及輸精管、膀胱和直腸引起相應癥狀時多已為晚期[8]。由于PSA由腺泡和導管分泌,而SCCP一般無以上結構的破壞,所以血清PSA通常在正常范圍或略高,本組6例實驗室檢查結果與此一致。影像學僅表現(xiàn)為前列腺片狀混雜低密度占位性病變,很難與其它占位性病變鑒別。在獲取病理活檢結果前,均不能正確診斷。
SCCP切面灰白、灰紅色,實性,質(zhì)地稍軟,魚肉狀,可見出血及壞死。鏡下正常前列腺結構被破壞,瘤細胞形態(tài)與其它發(fā)病部位的小細胞癌一致,腫瘤呈巢狀、彌漫片狀,瘤細胞較小、形態(tài)一致,呈圓形、卵圓形或短梭形,胞質(zhì)稀少,部分裸核狀,核嗜堿性,核仁不明顯,可見核分裂、人工擠壓現(xiàn)象和壞死。免疫組化在診斷SCCP中必不可少,瘤細胞特異性的表達神經(jīng)內(nèi)分泌標志物CD56、Syn、CgA、SSTR2,同時灶性表達CKpan和p53。由于該腫瘤激進的生物學行為,Ki-67增殖指數(shù)一般較高,本組6例Ki-67增殖指數(shù)平均為90%,與文獻報道一致[9]。同時,需與發(fā)生于前列腺的以下腫瘤鑒別:(1)低分化腺泡腺癌,Gleason5級的腺泡腺癌未形成腺腔樣結構,瘤細胞呈彌漫排列,與SCCP類似,但血清PSA明顯升高,且免疫組化標記P504S、PSA和PAP均陽性。(2)淋巴瘤,異型的淋巴細胞彌漫片狀排列,核仁通??梢?,表達淋巴細胞來源的標記。(3)其它軟組織惡性腫瘤(橫紋肌肉瘤和原始神經(jīng)外胚層腫瘤),組織學形態(tài)與SCCP類似,但一般可有軟組織分化特征,瘤細胞胞質(zhì)較豐富,且表達間葉源性免疫組化標記。(4)肺小細胞癌前列腺轉(zhuǎn)移,組織學形態(tài)和免疫組化標記較難鑒別,TTF-1陽性對診斷肺轉(zhuǎn)移有一定幫助,但部分SCCP也可呈TTF-1灶陽性,需結合臨床病史和肺部影像學表現(xiàn)綜合判斷。本組6例SCCP無其它部位的小細胞癌病史,且組織學形態(tài)和免疫組化標記均支持原發(fā)性SCCP的診斷。
目前,對于SCCP的治療參考肺小細胞經(jīng)驗,當腫瘤局限于前列腺內(nèi)時,推薦手術完整切除,預后較好[9]。由于該腫瘤發(fā)病隱匿,且具有侵襲性高和轉(zhuǎn)移能力強特點,確診時患者多為晚期,失去了手術機會,早期聯(lián)合化療,同時輔以足夠劑量的放療能夠有效的延長患者生存期,提高生活質(zhì)量[10]。但SCCP預后較差,約60%患者在確診時已發(fā)生了肺、大腦、肝臟或骨骼轉(zhuǎn)移,中位生存期不足1年[11]??傊缙诎l(fā)現(xiàn),早期診斷并行手術切除或早期聯(lián)合放、化療是治療SCCP的關鍵,能夠有效的延長患者生存時間。