產前診斷47,XN,-18,+inv(18)(p11q21.1),+inv(18)(p11q21.1)一例

李燕青，傅婉玉，莊建龍

胎兒染色體核型分析技術是20世紀70年代以來世界范圍內廣泛應用的臨床一線產前診斷技術，該技術能準確診斷胎兒染色體數(shù)目和結構異常，被認為是產前診斷的“金標準”[1]。染色體倒位是染色體結構畸變中的一種，屬于染色體平衡重排，攜帶者通常無異常表型，形成配子時容易出現(xiàn)重組型非平衡配子[2]。相較于9號染色體，18號染色體倒位的病例十分罕見[3]。筆者采用傳統(tǒng)的染色體核型分析技術對1例產前血清學篩查18-三體高風險、超聲提示多發(fā)畸形的胎兒進行家系遺傳學病因分析，明確胎兒為罕見18-三體兒，報告如下。

1 病例報告

患者 女，31歲。因孕20+3周妊娠中期血清學篩查18-三體高風險，于2017年2月16日就診于福建省泉州市婦幼保健院·兒童醫(yī)院（我院）產前診斷中心?；颊咴?產1，于2014年足月剖宮產一健康男嬰，孕婦父母、妹妹及三個同父異母哥哥均表型正常，均未行染色體檢查；其中二哥育有一女，自述因出生窒息導致智力低下，生活不能自理，未行染色體檢查；否認丈夫家族遺傳病史。

本次妊娠為自然妊娠，孕期平順，否認妊娠期有毒有害物質接觸史。就診當日行腹部彩色超聲檢查示：胎兒雙頂徑3.99 cm，頭圍15.05 cm，腹圍11.64 cm，股骨徑2.84 cm，受胎兒孕周影響，部分切面顯示欠清。2017年3月20日患者孕24+5周在我院進一步行腹部Ⅲ級系統(tǒng)胎兒彩色超聲檢查示：胎兒雙頂徑5.5 cm，頭圍20.28 cm，腹圍16.24 cm，股骨徑3.35 cm，肱骨徑3.1 cm，超聲孕周約為21+3周，胎兒室間隔缺損、唇腭合并腭裂，胎兒右側脈絡叢囊腫?；颊呒捌浼覍俪浞种橥夂蠛炇鹆酥橥鈺?，行羊膜腔穿刺術。羊水染色體核型結果示：胎兒染色體核型為47, XN, -18, +inv(18)(p11q21.1), +inv(18)(p11q21.1)，見圖1A。夫妻染色體核型檢測結果示：丈夫染色體核型為46, XY，孕婦染色體核型為46, XX, inv(18)(p11q21.1)，見圖1B。胎兒為罕見18-三體綜合征，經過遺傳咨詢，孕婦及家屬決定終止妊娠，2017年孕27周在外院經羊膜腔利凡諾注射引產一女無生機兒，引產兒外觀見唇腭裂，因孕婦及家屬拒絕，未行尸檢。

圖1 染色體核型分析結果

隨訪結果如下，2020年2月7日該患者自然受孕（末次月經2019年6月11日）再次妊娠經羊水穿刺，染色體核型結果示：胎兒核型為46, XN, inv (18)(p11q21.1)。基于Affymetrix CytoScan 750K 芯片的單核苷酸多態(tài)性微陣列（singlenucleotide polymorphism array，SNP array）檢測結果顯示：胎兒基因組未見拷貝數(shù)變異。孕婦及家屬選擇繼續(xù)妊娠，2020年7月1日足月剖宮產一男嬰，出生體質量3.4 kg，隨訪至2021年12月1日，該男嬰已滿1周歲5個月，電話隨訪家屬自述生長發(fā)育、智力發(fā)育均正常，1歲2個月能走路，現(xiàn)在能叫“爸爸、媽媽”，目前仍在隨訪中。

2 討論

18-三體綜合征，也稱為Edwards 綜合征，是一種常見的染色體疾病，可以是標準型、嵌合三體型或部分18q三體型[4]；其是繼21-三體（唐氏綜合征）之后最常見的常染色體三體[5]。近90%的18-三體胎兒在子宮內死亡，大多數(shù)病例與游離型的18-三體有關，一旦發(fā)生復發(fā)的風險約為1%，然而，在易位型18-三體的家庭中，如果父母之一是平衡易位的攜帶者，則復發(fā)風險更高[6]。18-三體的活產發(fā)生率估計為1/8 000～1/6 000，因為產前診斷后的流產和終止妊娠，估計總體發(fā)生率更高（1/2 600～1/2 500）[7]。

血清學三聯(lián)篩查是指檢測孕婦血清甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）、人絨毛膜促性腺激素β亞單位（β-human chorionic gonadotrophin，β-hCG）及游離雌三醇（unconjugted estriol，uE3）水平，為無創(chuàng)性檢查，該檢查操作簡單，具有經濟優(yōu)勢，能有效篩查胎兒染色體異常[8]。血清學三聯(lián)篩查聯(lián)合羊水穿刺行胎兒染色體檢查對預防18-三體綜合征、21-三體綜合征有較高的應用價值[9]。大多數(shù)18-三體綜合征病例都是因母親高齡、血清標志物篩查或妊娠中晚期超聲檢查異常在產前診斷過程中被發(fā)現(xiàn)[4-5]。本研究孕婦妊娠中期血清學篩查提示18-三體高風險進一步行介入性產前診斷，確診為18-三體綜合征。18-三體的臨床表型主要是產前產后發(fā)育遲緩、嚴重的結構畸形、特定的顱面特征以及明顯的精神運動和認知發(fā)育遲緩[10]。李東明[11]研究表明，90%的18-三體綜合征胎兒有超聲異常表現(xiàn)，最常見的為顱腦異常，其中脈絡叢囊腫最多，約占43.3%。本研究胎兒Ⅲ級系統(tǒng)胎兒彩色超聲檢查示右側脈絡叢囊腫、室間隔缺損、唇腭裂、胎兒生長受限（fetal growth restriction，F(xiàn)GR），與上述研究結論相符。研究顯示，80%～100%的18-三體綜合征患者有先天性結構性心臟缺陷，其中最常見的心臟異常是心室和房間隔缺損、動脈導管未閉和多瓣膜疾病[12]。胎兒室間隔缺損與染色體異常的相關性約為10%～30%，室間隔缺損可單獨存在或為綜合征的一部分[13]。本研究胎兒超聲表型與標準型18-三體臨床表型一致。

倒位是指某一染色體片段發(fā)生兩次斷裂后，兩斷點之間片段旋轉180°后重接，造成染色體上基因順序的重排，其分為臂間倒位和臂內倒位兩種[14]。染色體臂間倒位通常在第一次減數(shù)分裂中形成一個獨特的倒位環(huán)，產生4個不同的配子，包括1個正常染色體和1個倒位染色體，兩種染色體重組體，遠端區(qū)域缺失和重復[15]。因此，本病例再次妊娠時建議介入性產前診斷行胎兒染色體核型及SNP array檢測，排除因孕婦染色體18號染色體臂間倒位導致不平衡重排事件可能，同時建議行家系染色體檢查以明確孕婦18號染色體異常的來源，但其家屬未遵醫(yī)囑。

本研究報告了通過產前診斷確診的1例罕見的18-三體胎兒，胎兒攜帶1條正常18號染色體和2條18號染色體臂間倒位的衍生染色體。其中，2條18號衍生染色體應遺傳自母親，豐富了18-三體綜合征的染色體核型變異類型，為今后產前診斷臨床咨詢提供了參考數(shù)據(jù)。