用于應(yīng)對(duì)疝修補(bǔ)術(shù)后并發(fā)癥的經(jīng)編補(bǔ)片研究進(jìn)展

喬燕莎， 毛 迎， 徐丹瑤， 李 彥， 李紹杰， 王 璐， 唐健雄

(1. 東華大學(xué) 紡織學(xué)院， 上海 201620； 2. 東華大學(xué) 紡織面料技術(shù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 上海 201620； 3. 復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院普外科 疝與腹壁外科治療與培訓(xùn)中心， 上海 200040)

疝氣是指組織或器官通過缺損、薄弱點(diǎn)或孔隙到達(dá)其他解剖位置的疾病，可發(fā)生于腦、胸、腹等部位，其中以腹部最為高發(fā)，并以腹股溝疝最為常見。據(jù)統(tǒng)計(jì)，男性一生中的患病風(fēng)險(xiǎn)約為27%，女性為3%[1-2]。成人疝氣難以自愈，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)＜盎颊叩纳踩?。目前，手術(shù)是治愈疝氣的唯一可靠選擇。其中，最有效的方法是無張力疝修補(bǔ)術(shù)，即采用疝修補(bǔ)補(bǔ)片對(duì)薄弱或缺損部位進(jìn)行加強(qiáng)或修補(bǔ)。

世界首例采用補(bǔ)片材料修補(bǔ)疝氣的手術(shù)是在1919年由La Roque醫(yī)生完成的，所用補(bǔ)片由金屬絲構(gòu)成，因質(zhì)地堅(jiān)硬，柔軟性差等缺點(diǎn)逐漸被淘汰。當(dāng)前，疝補(bǔ)片根據(jù)材料來源可分為生物補(bǔ)片和合成補(bǔ)片。生物補(bǔ)片是取自同種(人)或異種(豬或牛)組織的脫細(xì)胞基質(zhì)，經(jīng)過降低免疫源性、交聯(lián)等工藝制成,其修復(fù)過程伴隨著缺損區(qū)域的重塑再生以及自體降解。當(dāng)存在缺損的組織在恢復(fù)過程中尚未形成足夠的強(qiáng)度，因個(gè)體差異使得生物補(bǔ)片完成自體降解，從而導(dǎo)致疝氣的復(fù)發(fā)。聚乳酸(PLA)、聚羥基乙酸(PGA)等人工合成的可降解補(bǔ)片同樣面臨自體重建和降解二者間的平衡問題。相比之下，聚酯(PET)、膨體聚四氟乙烯(e-PTFE)、聚丙烯(PP)等不可降解合成補(bǔ)片[3-4]的安全性和牢固度都大幅提高。盡管合成不可降解補(bǔ)片的植入降低了復(fù)發(fā)率，但因其帶來的微生物侵入和異物刺激會(huì)相應(yīng)引發(fā)有菌性炎癥和無菌性炎癥，繼而導(dǎo)致相關(guān)的術(shù)后并發(fā)癥，如感染、粘連、侵蝕、補(bǔ)片皺縮、慢性疼痛等[5]。

經(jīng)編作為不可降解補(bǔ)片的一種成形方式，其制備出的經(jīng)編補(bǔ)片具有輕質(zhì)多孔、力學(xué)各向異性、柔韌伏貼等特點(diǎn)，可在促進(jìn)組織長入和匹配腹壁彈性等方面發(fā)揮優(yōu)勢，被廣泛應(yīng)用于疝修補(bǔ)。本文簡要闡述并發(fā)癥的誘發(fā)因素，并以經(jīng)編補(bǔ)片為研究重點(diǎn)，概括了其為應(yīng)對(duì)并發(fā)癥采取的方法手段。

1 補(bǔ)片并發(fā)癥的誘發(fā)因素

1.1 病原菌

研究顯示，疝修補(bǔ)術(shù)后與補(bǔ)片相關(guān)感染的發(fā)生率高達(dá)8%[6]，并且約90%的感染案例顯示致病菌群包括金黃色葡萄球菌(SA)和表皮葡萄球菌(SE)[7]。這些微生物隨手術(shù)操作藏匿在補(bǔ)片的縫隙或小網(wǎng)孔中進(jìn)入體內(nèi)，并在補(bǔ)片上發(fā)生定植；補(bǔ)片周圍營養(yǎng)豐富的微環(huán)境既為細(xì)菌的生長繁殖提供了條件，又因細(xì)菌定植場所通道過小或補(bǔ)片卷曲帶來的無效腔，阻礙了免疫細(xì)胞浸潤，為細(xì)菌生長繁殖提供了“庇護(hù)所”。當(dāng)細(xì)菌繁殖形成生物膜，這種由纖維蛋白原、纖維連接蛋白、膠原及細(xì)菌分泌物構(gòu)成的復(fù)合結(jié)構(gòu)，可進(jìn)一步保護(hù)細(xì)菌不受機(jī)體免疫的攻擊，便會(huì)引發(fā)感染。

1.2 補(bǔ)片本體材料

補(bǔ)片作為異體植入物進(jìn)入機(jī)體內(nèi)會(huì)引發(fā)宿主免疫應(yīng)答，即異物反應(yīng)。這是一種炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，包括急性炎癥、慢性炎癥和瘢痕組織形成，具體過程[8-9]如下。

首先，補(bǔ)片植入體內(nèi)會(huì)帶來局部組織損傷，激活的中性粒細(xì)胞分泌出趨化因子，誘導(dǎo)單核細(xì)胞遷移和血管內(nèi)容物(如非特異性蛋白)滲透。非特異性蛋白會(huì)被快速地吸附到補(bǔ)片表面，并為由單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來的巨噬細(xì)胞提供黏附和促炎表型(M1)轉(zhuǎn)化的臨時(shí)基質(zhì)，由此急性炎癥開啟。

接著，M1可釋放多種促炎細(xì)胞因子來加劇炎癥；此外，M1還可分泌轉(zhuǎn)化生長因子β促進(jìn)成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化。肌成纖維細(xì)胞具有遠(yuǎn)大于成纖維細(xì)胞的膠原合成能力，可快速形成纖維囊包封，以隔離補(bǔ)片與機(jī)體的連接。巨噬細(xì)胞也可分化為促愈表型(M2)，分泌細(xì)胞外基質(zhì)以修復(fù)局部受損組織，進(jìn)一步增加補(bǔ)片周圍的纖維沉積。

最后，因合成補(bǔ)片不具備可降解性能，巨噬細(xì)胞無法通過內(nèi)吞效應(yīng)予以清除，多個(gè)巨噬細(xì)胞就會(huì)融合形成異物巨細(xì)胞貼附在長期駐留于體內(nèi)的補(bǔ)片表面，由此也標(biāo)志著慢性炎癥開啟。此后，補(bǔ)片基本被異物巨細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、(肌)成纖維細(xì)胞和纖維組織包裹，并因持續(xù)性的慢性炎癥，纖維化累積，最終形成僵硬且皺縮的瘢痕組織。

2 基于經(jīng)編補(bǔ)片的并發(fā)癥應(yīng)對(duì)手段

合成補(bǔ)片的生產(chǎn)技術(shù)包括機(jī)織、非織造和經(jīng)編等，其中經(jīng)編工藝已成為補(bǔ)片主流的加工方式[10]，故在針對(duì)補(bǔ)片并發(fā)癥的應(yīng)對(duì)手段上，將圍繞經(jīng)編補(bǔ)片展開論述。

2.1 經(jīng)編結(jié)構(gòu)調(diào)控

經(jīng)編是一種協(xié)調(diào)多根縱向紗線相互圈套形成網(wǎng)狀平片的工藝，故通過紡織加工技術(shù)改變紗線類型(單絲/復(fù)絲)和紗線之間的圈套方式，從而可改變補(bǔ)片的結(jié)構(gòu)參數(shù)(孔型、孔徑、孔隙率、厚度、面密度)和力學(xué)性能。近年來，針對(duì)并發(fā)癥引發(fā)的兩大因素，為降低微生物定植和異物量，在織造工藝中常采用單絲、大孔徑和高孔隙率、低厚度和小面密度等結(jié)構(gòu)[3,11]。

聚合物長絲種類對(duì)巨噬細(xì)胞的浸潤無顯著影響[12]，但使用單絲而非復(fù)絲織造的經(jīng)編補(bǔ)片可減少微生物的黏附面積，不易隱匿細(xì)菌，可降低感染概率[13-14]；另外，孔徑大于75 μm的經(jīng)編補(bǔ)片可允許巨噬細(xì)胞通過，使感染概率降低[15]，但若考慮纖維組織與經(jīng)編補(bǔ)片的整合情況，Klinge醫(yī)生曾對(duì)1 000例補(bǔ)片移出物進(jìn)行分析得出了補(bǔ)片的網(wǎng)孔尺寸設(shè)計(jì)的經(jīng)驗(yàn)法則：孔徑大于1 mm有利于防止組織“橋接”形成瘢痕板[10]。

輕質(zhì)的經(jīng)編補(bǔ)片通常具有大孔徑、高彈性與高順應(yīng)性的特點(diǎn)，理論上其與重型補(bǔ)片相比應(yīng)該具有更低的異物反應(yīng)，能夠減少瘢痕組織的形成，由瘢痕組織引起的慢性疼痛概率也會(huì)有所下降，組織整合性更好[16]，因此，設(shè)計(jì)異物含量更低的輕量化經(jīng)編補(bǔ)片成為研究者們一致推崇的優(yōu)化準(zhǔn)則。根據(jù)面密度，經(jīng)編補(bǔ)片可以分為4種：重量型補(bǔ)片(HWM，大于80 g/m2)、標(biāo)準(zhǔn)型補(bǔ)片(50～80 g/m2)、輕量型補(bǔ)片(LWM，35～50 g/m2)和超輕型補(bǔ)片(小于35 g/m2)，各大醫(yī)療器械公司基于該準(zhǔn)則相繼推出了輕量型補(bǔ)片：Ethicon公司的UltraproTM，Covidien公司的Prolene?Light等。相應(yīng)臨床研究也驗(yàn)證了術(shù)后存在異物感和不適感的輕量型補(bǔ)片使用患者比重量型補(bǔ)片顯著更少[17-19]：Carro等[18]的調(diào)查研究顯示，接受輕量型補(bǔ)片或重量型補(bǔ)片植入的患者在術(shù)后第1天和第7天的疼痛存在顯著差異，即輕量型補(bǔ)片能夠有效緩解早期疼痛；Bona等[19]對(duì)接受2種類型補(bǔ)片的原發(fā)性腹股溝疝的患者進(jìn)行隨訪，分析結(jié)果顯示，使用輕量型補(bǔ)片可顯著降低早期疼痛(1周)和慢性疼痛(6個(gè)月)，并可提高患者術(shù)后6個(gè)月的生活質(zhì)量。

2.2 表面修飾改性

2.2.1 應(yīng)對(duì)有菌性炎癥

若使補(bǔ)片主動(dòng)抗菌，可在補(bǔ)片中負(fù)載抗生素(左氧氟沙星、慶大霉素、米諾環(huán)素、利福平等)、防腐劑(三氯生、氯己定等)和無機(jī)納米粒子等藥劑。目前唯一出售的抗菌補(bǔ)片為Bard公司用利福平/米諾環(huán)素涂層的豬真皮生物補(bǔ)片XenMatrixTMAB。Gore公司已停產(chǎn)的合成材料型的抗菌補(bǔ)片DualMesh?Plus，是通過在e-PTFE補(bǔ)片上涂覆氯己定和碳酸銀所得。由PP制備的經(jīng)編補(bǔ)片具有質(zhì)輕價(jià)廉、化學(xué)性能穩(wěn)定、力學(xué)性能良好等優(yōu)點(diǎn)，在臨床中較為常用，因此，研究者主要通過上述常規(guī)抗菌劑對(duì)PP經(jīng)編補(bǔ)片進(jìn)行抗菌性修飾，近5年的研究報(bào)道如表1所示。這些抗菌方法通常存在一些問題，一般來說，生物膜對(duì)抗生素的抵抗力遠(yuǎn)高于游離細(xì)菌，只采用單一抗生素或防腐劑效果有限，且易引起耐藥菌感染，如Yabanoglu等[20]將浸泡過萬古霉素的PP補(bǔ)片植入患者體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組對(duì)降低感染并無有益作用；無機(jī)納米粒子可能存在潛在生物毒性，已是臨床使用的普遍共識(shí)[21]。基于此，具有廣譜抗菌性和低耐藥性的抗菌肽開始成為研究熱點(diǎn)，并應(yīng)用于補(bǔ)片的預(yù)防性感染治療上，但抗菌肽的生物活性和穩(wěn)定性還存在一定問題[22]。總之，目前使用的抗菌劑均有其各自弊端，繼續(xù)開發(fā)適用于補(bǔ)片的高效抗菌劑，將有望更好地解決術(shù)后感染問題[7]。

表1 抗菌經(jīng)編補(bǔ)片的相關(guān)研究Tab.1 Studies of anti-microbial warp-knitted meshes

鑒于術(shù)后數(shù)周仍會(huì)發(fā)生補(bǔ)片感染的風(fēng)險(xiǎn)，有人提出改性補(bǔ)片的抗菌周期應(yīng)達(dá)到2～3周，以盡可能防止遠(yuǎn)期感染[39],因此，將藥物先預(yù)封裝再負(fù)載到補(bǔ)片表面，是一種有效延長藥物釋放時(shí)間的手段。如Reinbold等[27]先將利福平裝載到PLGA微球中，再通過PP補(bǔ)片上的PLGA涂層熱融固定，由此實(shí)現(xiàn)體外30 d抵抗SA的性能。Fernandez等[29]同樣使用PLGA微球負(fù)載藥物，盡管負(fù)載氯己定的實(shí)驗(yàn)組只能持續(xù)7 d抗菌，但負(fù)載利福平的實(shí)驗(yàn)組可達(dá)到時(shí)間要求。Sanbhal等[25,31]則是利用環(huán)糊精的疏水腔將藥物封裝起來，且因環(huán)糊精分子是化學(xué)接枝到補(bǔ)片表面的，所以藥物的釋放行為更穩(wěn)定。綜上，開發(fā)抗菌補(bǔ)片，除了對(duì)抗菌劑的本身性能有要求外，改進(jìn)負(fù)載技術(shù)以延長疝修補(bǔ)片的抗菌性能，也有望降低感染的發(fā)生。

2.2.2 應(yīng)對(duì)無菌性炎癥

應(yīng)對(duì)無菌性炎癥誘發(fā)的腹腔粘連和纖維囊，可從降低膠原蛋白沉積入手，但腔內(nèi)或腔外的使用環(huán)境使得對(duì)合成補(bǔ)片的修飾路線略有不同。當(dāng)補(bǔ)片植入腹腔內(nèi)，一面是貼合在腹壁上，另一面朝向腔內(nèi)器官組織，故在朝內(nèi)的一面構(gòu)建防粘連屏障是常用手段。目前臨床常用的防粘連補(bǔ)片一般是在PP經(jīng)編補(bǔ)片的一面復(fù)合一層防粘連材料，如Bard公司的ComposixTME/X(e-PTFE膜/PP)和Sepramesh?(透明質(zhì)酸鈉水凝膠/PP)、Ethicon公司的ProceedTM(氧化纖維素膜/PP)、Covidien公司的ParieteneTM(膠原膜/PP)等。近5年的相關(guān)研究也都是在PP經(jīng)編補(bǔ)片的基礎(chǔ)上復(fù)合防粘連材料，如表2所示。采用各種親水性材料，以涂層、水凝膠、膜等形式復(fù)合到補(bǔ)片上，以形成“潤滑”表面，阻止PP和腹腔內(nèi)的組織或器官接觸。一般來說，涂層類屏障因保留經(jīng)編網(wǎng)孔的高滲透性，會(huì)比膜類屏障造成血清腫的概率低[40]，如Zhang等[41]在單絲表面接枝的聚乙烯醇，Hu等[42]在單絲表面沉積的聚多巴胺等。水凝膠類屏障則需重視穩(wěn)定性，以免造成遠(yuǎn)期粘連[43]。盡管上述防粘連屏障在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)良好，但粘連由炎癥引發(fā)，所以屏障的“潤滑性”是一部分，其在炎性反應(yīng)進(jìn)程中的作用也值得關(guān)注，即屏障的開發(fā)不單只著眼于材料的親水性，也應(yīng)分析屏障的免疫效力；另外，實(shí)現(xiàn)基材和屏障的良好復(fù)合，以保證防粘連效果和時(shí)效也是該領(lǐng)域的發(fā)展目標(biāo)。

在腹腔外使用的PP經(jīng)編補(bǔ)片，為削弱炎癥，需對(duì)其表面的“異體”信號(hào)進(jìn)行修飾或直接調(diào)節(jié)局部免疫反應(yīng)。目前一些具有抗炎效果的補(bǔ)片產(chǎn)品，如Atrium Medical公司的C-Qur?(Omega-3脂肪酸/PP)和PFM Medical公司的TiMesh?(鈦合金/PP)，主要是采用具有免疫調(diào)節(jié)作用的材料對(duì)補(bǔ)片進(jìn)行涂層。在近5年的相關(guān)研究中，抗炎材料可分為仿生材料、抗污材料和免疫調(diào)控分子，具體如表3所示。

表2 防粘連經(jīng)編補(bǔ)片的相關(guān)研究Tab.2 Studies of anti-adhesion warp-knitted meshes

表3 抗炎經(jīng)編補(bǔ)片的相關(guān)研究Tab.3 Studies of anti-inflammatory warp-knitted meshes

細(xì)胞療法是近年生物新興的免疫調(diào)控手段，盡管其涂層手段不影響細(xì)胞活性[49]，但細(xì)胞的提取和保存仍存在難度；大分子蛋白，即膠原蛋白，因可能的免疫原性，易引發(fā)不可預(yù)知的炎性反應(yīng)[53]；多糖類，如硫酸軟骨素相比之下就較為安全，且具有高抗炎活性[62]；兩性離子聚合物(如磷酰膽堿基)被證實(shí)是目前抗污最佳的材料，改進(jìn)固定工藝以實(shí)現(xiàn)惰性表面長期抗污性仍是該領(lǐng)域要解決的難題[63]；免疫調(diào)控分子種類多樣，相比前面2種途徑，在降低炎癥的機(jī)制上更偏向于“主動(dòng)”，即直接抑制M1或促進(jìn)M2，故免疫調(diào)控分子的釋放需根據(jù)其功能性進(jìn)行控制。

3 結(jié)束語

目前合成補(bǔ)片是疝修補(bǔ)術(shù)中的常用材料，但因其植入過程中引入的病原菌和本體材料的異物性質(zhì)，導(dǎo)致了有菌性炎癥和無菌性炎癥，繼而引發(fā)了相關(guān)并發(fā)癥。本文基于經(jīng)編補(bǔ)片，將應(yīng)對(duì)并發(fā)癥的手段分為經(jīng)編結(jié)構(gòu)調(diào)控和表面修飾改性。其中，對(duì)于經(jīng)編結(jié)構(gòu)調(diào)控，大孔、單絲、輕質(zhì)的經(jīng)編合成補(bǔ)片臨床使用偏好。對(duì)于表面修飾改性，采用新型材料或現(xiàn)有材料對(duì)經(jīng)編補(bǔ)片進(jìn)行功能性修飾是必然的發(fā)展趨勢，且在不損害基材性能和無其他不良影響的基礎(chǔ)上，優(yōu)化修飾手段以實(shí)現(xiàn)高效的附加功能是持之以恒的研究方向。