冠狀動(dòng)脈慢性完全閉塞病變行PCI對(duì)于潛在獲益人群的臨床應(yīng)用

謝富燕，黃穎

慢性完全閉塞性病變（CTO）經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）是介入領(lǐng)域面臨的主要挑戰(zhàn)之一。在接受診斷性冠狀動(dòng)脈（冠脈）造影的人群中，CTO的患病率約為18%～52%，僅占所有PCI的3.8%。盡管冠脈介入的相關(guān)技術(shù)已獲得了極大進(jìn)展，但目前CTO的PCI成功率及手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率仍不理想；同時(shí)CTO的PCI實(shí)際臨床獲益存在很大不確定性。因此，本文根據(jù)患者不同臨床表現(xiàn)（心絞痛、心肌缺血及左心功能不全）探討可能獲益于CTO血運(yùn)重建的患者人群。

1 CTO病變

1.1 CTO病變的定義及形成冠狀動(dòng)脈慢性完全閉塞（CTO）是指持續(xù)至少3個(gè)月的冠脈100%閉塞，冠脈造影血流分級(jí)（TIMI）為0級(jí)的病變[1]。CTO病變最常累及的血管是右冠（43%～55%），其次是左前降支（24%）和左回旋支（17%～20%）。大多數(shù)CTO病變是在嚴(yán)重狹窄的病變基礎(chǔ)上由軟斑塊破裂形成，其次是血栓性冠脈閉塞和血栓機(jī)化，少數(shù)為動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的結(jié)果[2]。

1.2 CTO病變與側(cè)支超過(guò)50%的CTO患者的閉塞血管供血區(qū)域內(nèi)沒(méi)有梗死心肌，可能與以下因素相關(guān)：①側(cè)支循環(huán)的保護(hù)作用。冠脈慢性狹窄或閉塞所致的壓力梯度刺激預(yù)先存在的側(cè)支小血管（關(guān)閉狀態(tài)）逐漸成熟為功能性肌性動(dòng)脈（側(cè)支血管）[3]，90%以上的CTO患者伴有Rentrop≥2級(jí)的側(cè)支循環(huán)。側(cè)支主要位于心外膜表面及室間隔，連接另一支供血?jiǎng)用}與CTO病變遠(yuǎn)端血管以代償性供應(yīng)遠(yuǎn)端心肌血流，避免心肌梗死。②78%的冠脈造影CTO病變?cè)诮M織學(xué)上為非完全閉塞[2]。CTO病變內(nèi)大量新生的毛細(xì)血管通道可直接從CTO病變的近端連接到遠(yuǎn)端，且隨著閉塞時(shí)間的延長(zhǎng)，新生的內(nèi)皮化微通道的直徑及數(shù)量逐漸增加[4]。上述兩種自身保護(hù)機(jī)制有效避免了急性冠脈事件的發(fā)生。但大量研究證實(shí)側(cè)支血管的功能有限，不足10%的側(cè)支有正常的功能儲(chǔ)備，90%以上的側(cè)支血管僅能供應(yīng)靜息時(shí)的心肌需求，而無(wú)法滿足運(yùn)動(dòng)時(shí)的心肌氧耗[5]。由此認(rèn)為側(cè)支血管或許能避免心肌梗死，但無(wú)法預(yù)防心肌缺血。

2 CTO的PCI成功率及并發(fā)癥發(fā)生率

2.1 CTO的PCI成功率CTO的PCI成功在很大程度上取決于術(shù)者經(jīng)驗(yàn)和專業(yè)知識(shí)。近年來(lái)數(shù)個(gè)多中心研究的數(shù)據(jù)表明，在全世界經(jīng)驗(yàn)豐富的中心，CTO的PCI具有理想的成功率（85%～90%）和較低的并發(fā)癥發(fā)生率（0.5%～2.6%）[6]。但CTO的PCI在所有注冊(cè)中心的成功率并非如此（54%～80%），手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率更高（1%～4.3%）[7]。

2.2 CTO的PCI并發(fā)癥發(fā)生率盡管CTO的PCI成功率有了顯著提高，但越來(lái)越多復(fù)雜病變進(jìn)行介入治療，導(dǎo)致在降低CTO的PCI并發(fā)癥發(fā)生率方面進(jìn)展有限。其中，最常見(jiàn)也是最嚴(yán)重的并發(fā)癥是冠狀動(dòng)脈穿孔，發(fā)生率高達(dá)9%[8]。Moroni等[9]發(fā)現(xiàn)在發(fā)生冠脈穿孔的患者中，約50%的患者需行介入手術(shù)治療，11%～20%的冠脈穿孔患者因發(fā)生心包填塞需急診心包穿刺引流，與冠脈穿孔相關(guān)的住院死亡率高達(dá)10%。其次，CTO的PCI增加了造影劑相關(guān)性急性腎損傷（CAAKI）風(fēng)險(xiǎn)，總發(fā)生率約9.1%，慢性腎臟疾病患者的CAAKI發(fā)生率更高（15.0% vs. 7.8%）[10]。這些潛在并發(fā)癥與手術(shù)相關(guān)不良心臟事件相關(guān)。最近一項(xiàng)薈萃分析[11]納入了5項(xiàng)研究，共6769例CTO患者，結(jié)果顯示CTO的PCI住院期間的死亡率約0.3%～0.9%。

3 CTO的PCI潛在獲益人群

CTO患者臨床表現(xiàn)包括心肌缺血、心絞痛和缺血性心力衰竭，在沒(méi)有PCI技術(shù)困難的情況下，重點(diǎn)應(yīng)放在選擇最有可能從經(jīng)皮介入治療中獲益的患者，如緩解癥狀、減輕心肌缺血負(fù)荷、改善心功能及減少遠(yuǎn)期不良心血管事件。下文將根據(jù)患者不同的臨床表現(xiàn)，探討可能獲益于CTO的PCI的人群。

3.1 心絞痛患者研究發(fā)現(xiàn)9%的CTO患者無(wú)心絞痛癥狀，83%的患者表現(xiàn)為穩(wěn)定型心絞痛，僅7%的表現(xiàn)為急性冠脈綜合征[12]。穩(wěn)定型缺血性心臟病患者治療的主要目標(biāo)之一是減輕心絞痛、呼吸困難和疲勞等癥狀。目前的研究廣泛使用西雅圖心絞痛問(wèn)卷（SAQ）評(píng)分評(píng)估患者心絞痛發(fā)作頻率、活動(dòng)耐量、生活質(zhì)量的改善情況。

3.1.1 癥狀改善觀察性研究OPEN CTO注冊(cè)中心[12]隨訪了1000例CTO患者PCI術(shù)后癥狀改善情況。首先，研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后1個(gè)月全體患者的心絞痛發(fā)作頻率、活動(dòng)耐量、生活質(zhì)量評(píng)分較基線時(shí)明顯改善（P＜0.05）；其次，對(duì)于單支血管病變患者，與手術(shù)失敗的患者相比，成功接受PCI治療的患者（592例）以上三方面改善的程度更為顯著（P＜0.001）。隨機(jī)對(duì)照研究也證明了CTO的PCI對(duì)患者癥狀可顯著改善。IMPACTOR-CTO隨機(jī)試驗(yàn)[13]納入了72例單純右冠CTO病變患者（其余血管無(wú)明顯狹窄），比較成功CTO的PCI（39例）與最佳藥物治療（33例）患者的活動(dòng)耐量及生活質(zhì)量的改善情況，2～12個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)6 min步行距離及生活質(zhì)量評(píng)分均在PCI組患者中改善更明顯（P＜0.01）。ISCHEMIA隨機(jī)試驗(yàn)[14]也證明了對(duì)于有癥狀的中-重度心肌缺血的穩(wěn)定型冠心病患者，相對(duì)于單純藥物治療，接受PCI患者3年后的心絞痛程度、活動(dòng)耐量及生活質(zhì)量評(píng)分改善更為顯著。同時(shí)發(fā)現(xiàn)患者基線癥狀越重、心絞痛發(fā)作頻率越高，SAQ評(píng)分改善程度越顯著。

3.1.2 非CTO病變的影響以上試驗(yàn)主要研究對(duì)象為單支血管病變CTO患者，但在CTO病變?nèi)巳褐校瑔窝懿∽兓颊邇H占20%，多血管病變患者占80%[15]。EURO CTO試驗(yàn)[16]納入了396例穩(wěn)定型心絞痛CTO患者，比較了最佳藥物治療（137例）與CTO的PCI（259例）對(duì)患者心絞痛及生活質(zhì)量的影響。隨訪12個(gè)月發(fā)現(xiàn)PCI組患者的心絞痛發(fā)作頻率、活動(dòng)耐量、生活質(zhì)量較藥物治療組患者改善顯著（P＜0.01），心絞痛癥狀完全緩解率在PCI組也明顯更高（71.6% vs. 57.8%），但兩組患者的主要不良心臟事件發(fā)生率無(wú)顯著差異（6.7% vs. 5.2%）。而Decision-CTO試驗(yàn)[17]則得出了相反結(jié)論。Decision-CTO隨機(jī)試驗(yàn)[17]比較了單純藥物治療（398例）與CTO行PCI（417例）對(duì)CTO患者長(zhǎng)期臨床預(yù)后差異，其中無(wú)癥狀患者占14%，心絞痛患者占80%。1～36個(gè)月的隨訪結(jié)果均顯示兩組患者的心絞痛發(fā)作頻率、活動(dòng)耐量、生活質(zhì)量評(píng)分改善程度無(wú)顯著差異，長(zhǎng)達(dá)4年的隨訪發(fā)現(xiàn)兩組患者的不良心臟事件發(fā)生率無(wú)明顯差異（P=0.86）。上述兩項(xiàng)研究結(jié)論的不一致可能與多血管病變相關(guān)，多血管病變不僅增加了臨床和手術(shù)的復(fù)雜性，還影響了對(duì)CTO是否是患者癥狀真正原因的評(píng)估。在EURO CTO試驗(yàn)[16]中，多血管病變患者（52%）在基線評(píng)估和隨機(jī)化前4周首先接受了任何其他顯著非CTO的治療，因此只有CTO治療的差異會(huì)影響SAQ變化。相比之下，在DECISION-CTO試驗(yàn)[17]中，77%的患者有多支血管病變，并在隨機(jī)化和基線評(píng)估后接受了非CTO的PCI。導(dǎo)致70%的藥物治療組患者接受了PCI，這解釋了兩組患者SAQ改善程度相似的原因。以上證據(jù)表明非CTO的PCI比CTO的PCI對(duì)患者癥狀改善的影響可能更大，因此對(duì)于有癥狀的多血管病變CTO患者應(yīng)首先治療缺血性非CTO區(qū)域，如患者仍有癥狀，應(yīng)考慮進(jìn)一步的PCI。

3.2 無(wú)癥狀心肌缺血患者無(wú)論CTO患者有無(wú)癥狀，均存在不同程度的心肌缺血。對(duì)于有癥狀的CTO患者來(lái)說(shuō)，癥狀緩解已被證明是PCI的唯一明確益處；而對(duì)于無(wú)癥狀缺血的CTO患者來(lái)說(shuō)，目標(biāo)是減少心肌缺血負(fù)荷及遠(yuǎn)期不良心臟事件。

3.2.1 改善心肌缺血負(fù)荷COURAGE試驗(yàn)[18]發(fā)現(xiàn)心肌缺血程度與不良心臟事件風(fēng)險(xiǎn)存在級(jí)聯(lián)關(guān)系，死亡率或心肌梗死發(fā)生率的范圍從無(wú)缺血患者的0%到缺血心肌≥10%患者的39.3%，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)心肌缺血負(fù)荷改善5%以上與生存率改善顯著相關(guān)。一項(xiàng)對(duì)接受CTO PCI的患者進(jìn)行的單中心觀察性研究[19]發(fā)現(xiàn)術(shù)后整體患者的心肌缺血負(fù)荷從13.1%±11.9%降低至6.9%±6.5%（平均降低6.2%±6.0%）。但基線缺血負(fù)荷＜5%的患者PCI術(shù)后心肌缺血負(fù)荷反而增加了5.39%；缺血負(fù)荷范圍在5%～9.9%的患者術(shù)后降低了1.7%；心肌缺血負(fù)荷在10%～16%的患者PCI后降低了6.32%；缺血負(fù)荷＞16%的患者術(shù)后降低了16.26%。心肌缺血負(fù)荷改善的患者，隨訪6年的生存率也明顯提高（P=0.018）。因此研究認(rèn)為基線缺血負(fù)荷≥12.5%是預(yù)測(cè)CTO的PCI成功后缺血負(fù)荷降低5%以上的最佳截?cái)嘀?。IMPACTOR隨機(jī)試驗(yàn)[13]隨訪1年發(fā)現(xiàn)成功CTO的PCI組患者心肌缺血負(fù)荷從基線的27.7%±8.5%降至16.1%±8.6%（平均降低13.9%±6.1%，P＜0.01），而藥物治療組則無(wú)明顯變化（從基線的28.4%±8.6%降至27.0%±8.0%；0.3%±4.2%，P=0.83）。

3.2.2 遠(yuǎn)期不良心臟事件對(duì)于無(wú)癥狀心肌缺血CTO患者，遠(yuǎn)期臨床預(yù)后能直接證明其獲益程度。SWISSI Ⅱ試驗(yàn)[20]10年的隨訪發(fā)現(xiàn)接受血運(yùn)重建的無(wú)癥狀心肌缺血冠心病患者主要不良心臟事件（心源性死亡、非致死性心肌梗死和癥狀驅(qū)動(dòng)的血運(yùn)重建）發(fā)生率降低了6.3%（P＜0.001）。但OAT隨機(jī)試驗(yàn)[21]卻得出了相反的結(jié)論，發(fā)現(xiàn)與單純藥物治療相比，心肌梗死后3～28 d內(nèi)對(duì)梗死相關(guān)閉塞血管進(jìn)行PCI并未降低3年內(nèi)心肌梗死、死亡及心力衰竭再住院風(fēng)險(xiǎn)，反而PCI組有增加心肌再梗死風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)（P=0.05）。兩項(xiàng)研究均沒(méi)有定量評(píng)估心肌缺血負(fù)荷的變化情況，結(jié)論不一致的原因可能是前者研究中僅PCI組處理了非罪犯血管，而后者研究中兩組患者均處理了非罪犯血管，且OAT研究排除了靜息心絞痛和嚴(yán)重心肌缺血的患者（更可能獲益于血運(yùn)重建的患者人群）。Hachamovitch等[22]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)穩(wěn)定型冠心病患者存在無(wú)/輕度缺血（心肌缺血負(fù)荷＜10%）的情況下，接受藥物治療的患者比接受血運(yùn)重建的患者具有生存優(yōu)勢(shì)；而當(dāng)存在中至重度缺血（心肌缺血負(fù)荷≥10%）時(shí)，接受血運(yùn)重建的患者比接受單純藥物治療患者的生存獲益更明顯。但最近的ISCHEMIA隨機(jī)試驗(yàn)[23]卻得出了不同結(jié)論，該研究比較了伴有中重度心肌缺血的冠心病患者接受介入治療（2588例）與藥物治療（2591例）的長(zhǎng)期預(yù)后。介入治療組患者均進(jìn)行了完全血運(yùn)重建，3年的隨訪發(fā)現(xiàn)介入治療并不能降低心肌缺血相關(guān)的不良心臟事件。Song等[24]還發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀CTO患者（13%）或無(wú)存活心肌的CTO患者（6.2%）接受PCI與遠(yuǎn)期死亡及心肌梗死高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。綜合以上研究表明，對(duì)于無(wú)癥狀的CTO患者，無(wú)論心肌缺血程度，PCI后的遠(yuǎn)期無(wú)不良心臟事件生存率仍無(wú)明確獲益證據(jù)。

血運(yùn)重建與單純藥物治療相比似乎更有效的減少了心肌缺血負(fù)荷，但不引起癥狀的心肌缺血負(fù)荷與未來(lái)不良心血管事件的關(guān)系不明確，且缺血負(fù)荷的減少是否能顯著降低未來(lái)不良心臟事件也尚無(wú)定論。因此，對(duì)于無(wú)癥狀患者，單純基于缺血證據(jù)向患者提供CTO的PCI的決定仍存在爭(zhēng)議。

3.3 左心功能不全的患者Fefer等[25]連續(xù)納入了1697例CTO患者，其中50%的患者左室功能正常（射血分?jǐn)?shù)≥55%），17%的患者左室功能顯著降低(射血分?jǐn)?shù)≤30%)。左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低是預(yù)測(cè)冠心病患者未來(lái)不良心血管事件的最有力指標(biāo)之一，在射血分?jǐn)?shù)＜35%的患者中，CTO病變的存在與不良臨床預(yù)后密切相關(guān)[26]。

3.3.1 改善左室射血分?jǐn)?shù)最近Megaly等的薈萃分析[27]納入了15項(xiàng)觀察性研究，共1248例CTO患者，平均7.9個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)PCI成功的患者LVEF提高了4.3%（P＜0.0001），左室收縮末容積減少了4 ml（P＜0.0001），但PCI失敗的患者左心功能無(wú)明顯改善。該研究還發(fā)現(xiàn)與基線LVEF≥50%的患者相比，LVEF＜50%的患者左心功能改善更顯著（5.0% vs. 2.6%，P=0.003）。既往研究證明LVEF提高5%以上可顯著降低死亡率，提示左心功能不全的患者更可能獲益于成功的PCI。Galassi等[28]發(fā)現(xiàn)在LVEF＜35%的患者中，成功的PCI術(shù)后6個(gè)月LVEF從29.1%±3.4%提高到41.6%±7.9%（P＜0.001）。Cardona等研究[29]納入了29例射血分?jǐn)?shù)＜40%的CTO患者，同樣發(fā)現(xiàn)成功的PCI后LVEF從31.3%±7.4%增加至37.7%±8.0%（P＜0.001），左室收縮末期容積從160±54 ml減少至143±58 ml（P=0.029）。Gerber等[30]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于LVEF＜35%的患者，與藥物治療相比，有存活心肌（跨壁梗死范圍≤50%）的患者明顯獲益于血運(yùn)重建，而無(wú)存活心?。绫诠Ｋ婪秶?0%）的患者則無(wú)明顯獲益，說(shuō)明缺乏心肌活性將限制CTO血運(yùn)重建的心功能改善。REVASC隨機(jī)試驗(yàn)[31]比較了CTO患者單純藥物治療與PCI后左室功能改善的情況，其中僅納入了63例LVEF≤50%的患者，6個(gè)月的隨訪并未發(fā)現(xiàn)兩組患者左室功能改善程度的差異。該結(jié)果的原因可能為：未進(jìn)行術(shù)前心肌缺血/活性的評(píng)估；納入患者總體基線LVEF為42%～65%，改善程度受限。

因此，對(duì)于左心功能不全（尤其是LVEF＜35%）的CTO患者，在心肌存活的基礎(chǔ)上，成功開(kāi)通CTO病變可顯著改善LVEF，減少負(fù)性重構(gòu)，從而可能改善遠(yuǎn)期臨床預(yù)后。但目前還缺乏在左心功能不全的CTO患者中比較單純藥物治療與經(jīng)皮血運(yùn)重建治療的隨機(jī)對(duì)照研究。

3.3.2 室性心律失常嚴(yán)重的心功能不全（LVEF＜35%）是室性心律失常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是指導(dǎo)植入式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫儀（ICD）一級(jí)預(yù)防治療的主要指標(biāo)[32]，因此ICD相關(guān)研究并不涉及射血分?jǐn)?shù)保留或輕度受損的患者。大型多中心VACTO初級(jí)研究[33]納入了162例患者（CTO患者占44%）接受ICD一級(jí)預(yù)防治療（平均LVEF 29%±9%）。在26個(gè)月的隨訪期間29例（18%）患者發(fā)生了室性心律失常，且接受了成功的ICD電復(fù)律，其中CTO患者約為非CTO患者的2倍（33% vs. 15%，P=0.01）。因此，研究認(rèn)為CTO病變是嚴(yán)重心功能不全患者植入ICD一級(jí)預(yù)防的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（P=0.003）。另兩項(xiàng)研究專門針對(duì)猝死或持續(xù)性室性心律失常的幸存者（二級(jí)預(yù)防），評(píng)估CTO病變引起室性心律失常復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。YAP等[34]納入了217例接受ICD治療的猝死幸存者（CTO患者占33%），其中52%的患者LVEF＜35%。5年隨訪發(fā)現(xiàn)，與非CTO患者相比，發(fā)生室性心律失常并接受成功電轉(zhuǎn)復(fù)的比例在CTO患者中更高（37% vs. 25%，P=0.002）。這一結(jié)果得到了大型多中心VACTO二級(jí)研究[35]的證實(shí)，該研究納入了來(lái)自8個(gè)中心的425例患者（50%的患者伴CTO），他們均發(fā)生過(guò)室性心律失常，并接受了ICD二級(jí)預(yù)防，其中63%的患者LVEF≤40%。4年隨訪中，180例（42.3%）患者發(fā)生了至少1次室性心律失常，并接受了成功的電復(fù)律。其中，CTO患者比例明顯高于非CTO患者（51% vs. 36%，P=0.001）。上述研究均證明CTO病變和LVEF＜35%是植入ICD一級(jí)或二級(jí)預(yù)防的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

CTO病變?cè)黾邮倚孕穆墒СｏL(fēng)險(xiǎn)可能與以下因素相關(guān)：①CTO病變血管供應(yīng)的心肌慢性缺血導(dǎo)致電重構(gòu)、動(dòng)作電位延長(zhǎng)（主要表現(xiàn)為QT間期延長(zhǎng)）；②側(cè)支循環(huán)可在缺血心肌和正常心肌之間產(chǎn)生電不均勻性，從而增加交界區(qū)心律失常的易感性；③心肌瘢痕形成。有研究發(fā)現(xiàn)成功的CTO行PCI可顯著縮短T峰-T尾間期[36]。由于缺乏大型隨機(jī)對(duì)照研究的驗(yàn)證，目前對(duì)于CTO血運(yùn)重建是否會(huì)降低死亡率及室性心律失常風(fēng)險(xiǎn)仍不清楚。未來(lái)需要更多研究以確定CTO血運(yùn)重建對(duì)室性心律失常、左心室功能和死亡率的影響。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，對(duì)于伴有藥物控制欠佳的難治性心絞痛、中-重度心肌缺血、嚴(yán)重心功能不全的CTO患者，可以考慮積極嘗試經(jīng)皮血運(yùn)重建；而對(duì)于無(wú)癥狀、無(wú)/輕度心肌缺血、射血分?jǐn)?shù)保留的CTO患者，應(yīng)在最佳藥物方案保守治療的基礎(chǔ)上，謹(jǐn)慎選擇血運(yùn)重建。