沙庫(kù)巴曲纈沙坦在老年急性失代償性心力衰竭合并肺動(dòng)脈高壓患者中早期應(yīng)用的臨床觀(guān)察

楊晨，張華巍，潘黎明，李佳丹，王軍

心力衰竭（心衰，HF）已成為危害健康的全球性疾病，我國(guó)35歲以上成年人中心衰患病率達(dá)1.3%[1]，而心衰患者中4年死亡率高達(dá)50%[2]。射血分?jǐn)?shù)減低（HFrEF）患者的心排血量顯著下降，進(jìn)而導(dǎo)致肺循環(huán)淤血、動(dòng)脈灌注不足，嚴(yán)重影響預(yù)后。其中心衰的發(fā)生與交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和腦鈉肽系統(tǒng)等多個(gè)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過(guò)度激活與調(diào)節(jié)異常相關(guān)[3]，對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)已成為心衰藥物治療的基礎(chǔ)[4]和核心環(huán)節(jié)，而沙庫(kù)巴曲纈沙坦（SV）同時(shí)具有腦啡肽酶抑制劑與血管緊張素Ⅱ受體抑制劑的作用[5]，對(duì)于慢性心衰的多項(xiàng)研究表明，血管緊張素Ⅱ受體和腦啡肽酶雙重抑制劑（ARNI，如SV）可有效降低此類(lèi)患者的心血管病死率、全因死亡率和心衰再住院率[6]。

對(duì)于心衰患者而言，長(zhǎng)期肺淤血可導(dǎo)致肺靜脈壓力升高，傳導(dǎo)至肺動(dòng)脈引起繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓，同時(shí)由于缺氧導(dǎo)致肺小動(dòng)脈痙攣等因素共同作用，導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓的形成[7]。對(duì)于心衰合并肺動(dòng)脈高壓患者，傳統(tǒng)的利尿、擴(kuò)血管等糾正心衰藥物效果欠佳。有研究表明，ARNI治療慢性心衰合并肺動(dòng)脈高壓患者的臨床療效顯著[8]。由于A(yíng)RNI的雙重抑制作用，其臨床應(yīng)用過(guò)程中需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓、血鉀、腎功能等指標(biāo)，對(duì)于老年ADHF合并肺動(dòng)脈高壓患者，基礎(chǔ)疾病較多，目前針對(duì)此類(lèi)人群的研究證據(jù)尚不充足，本研究針對(duì)老年急性失代償性心力衰竭合并肺動(dòng)脈高壓且血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的患者早期應(yīng)用ARNI的有效性及安全性進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與分組納入2019年6月至2020年12月因射血分?jǐn)?shù)減低急性失代償性心衰合并肺動(dòng)脈高壓于北京市門(mén)頭溝區(qū)醫(yī)院心內(nèi)科住院的87例患者，其中男性40例，女性47例，年齡65～87（72.62±5.94）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥65歲；②急性心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[9]，肺動(dòng)脈高壓診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)肺高血壓診斷和治療指南2018》[10]，采用經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖測(cè)量的肺動(dòng)脈收縮壓（PASP）分為輕度（40～50 mmHg）、中度（50～70 mmHg）和重度（≥70 mmHg）三級(jí)；③左室射血分?jǐn)?shù)＜40%，且有心衰的癥狀或體征；④NYHAⅡ～Ⅳ級(jí)，急性心衰入院；⑤藥物治療前血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，入院8 h內(nèi)收縮壓不低于100 mmHg，且無(wú)需通過(guò)調(diào)整利尿劑用量緩解心衰癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：①高鉀血癥，血鉀≥5.5 mmol/L；②嚴(yán)重肝腎功能不全；③合并嚴(yán)重感染；④臨床資料不全及隨訪(fǎng)過(guò)程中失訪(fǎng)或停用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI，如培哚普利）、ARNI（如SV）類(lèi)藥物者。根據(jù)住院期間的用藥情況分為ACEI組49例和ARNI組38例。入選患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 治療ACEI組患者服用培哚普利叔丁胺片（天津施維雅制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)H20103382），起始劑量為2 mg qd；ARNI組服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片（北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)J20190002），起始劑量為25 mg bid，兩組患者均聯(lián)合β受體阻滯劑、螺內(nèi)酯等常規(guī)心衰治療藥物。

1.2.2 資料收集收集并記錄患者臨床基線(xiàn)資料，包括年齡、性別、NYHA分級(jí)、體重、收縮壓、舒張壓、心率及既往病史，包括冠心病、高血壓、糖尿病、既往心衰、心房顫動(dòng)等，實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)、心臟超聲指標(biāo)，用藥情況。

1.2.3 隨訪(fǎng)通過(guò)電話(huà)、門(mén)診或住院等方式進(jìn)行隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)時(shí)間節(jié)點(diǎn)為用藥后2周及3個(gè)月。有效性指標(biāo)包括兩組患者用藥后BNP水平、心臟超聲指標(biāo)、PASP分級(jí)、NYHA分級(jí)情況、心衰再住院占比情況。安全性指標(biāo)包括腎功能惡化、低血壓、高鉀血癥、血管神經(jīng)性水腫、咳嗽、全因死亡等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（Q1，Q3）表示，兩組間的比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床基線(xiàn)資料比較兩組患者在年齡、性別、NYHA心功能分級(jí)、體重、收縮壓、舒張壓、心率、既往病史、實(shí)驗(yàn)室檢查、心臟超聲指標(biāo)、用藥情況方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表1。

表1 兩組患者臨床基線(xiàn)資料比較

2.2 兩組患者用藥2周及3個(gè)月時(shí)血清學(xué)指標(biāo)及心臟結(jié)構(gòu)指標(biāo)比較用藥2周時(shí)，ARNI組LVEF與ACEI組相比明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），ARNI組BNP與ACEI相比升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），ARNI組LVEDD及RVEDD與ACEI組相比降低，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表2。在用藥3個(gè)月時(shí)，ARNI組BNP、LVEDD、RVEDD與ACEI組相比明顯減少，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），ARNI組LVEF與ACEI組相比明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表3。

表2 兩組患者用藥2周時(shí)血清學(xué)指標(biāo)及心臟超聲指標(biāo)比較

表3 兩組患者治療3月時(shí)血清學(xué)指標(biāo)及心臟超聲指標(biāo)比較

2.3 兩組治療3個(gè)月不良反應(yīng)及隨訪(fǎng)結(jié)果3個(gè)月隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)，兩組患者均未發(fā)生血管神經(jīng)性水腫不良反應(yīng)，發(fā)生腎功能惡化、低血壓、高鉀血癥、咳嗽的占比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組患者全因死亡占比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），ARNI組LVEF恢復(fù)正常、PASP降低1級(jí)及NYHA分級(jí)改善1級(jí)、心衰再住院占比，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)及隨訪(fǎng)結(jié)果

3 討論

心力衰竭（心衰）是多種病因?qū)е碌呐R床綜合征，是一種不完全可逆并且能夠進(jìn)展的疾病。當(dāng)其進(jìn)入急性失代償期，全因死亡率和再住院率可高達(dá)17.4%和43.9%[11]。心衰的進(jìn)展與RAAS系統(tǒng)與交感系統(tǒng)的過(guò)度激活密切相關(guān)，兩大系統(tǒng)的失衡導(dǎo)致縮血管系統(tǒng)相關(guān)的血管緊張素-醛固酮的過(guò)度分泌，在心衰的發(fā)生中起到核心作用[12]。抑制縮血管系統(tǒng)的過(guò)度激活成為治療心衰的重要靶點(diǎn)，除了傳統(tǒng)ACEI及管緊張素受體阻滯劑（ARB）、β受體組織及類(lèi)藥物以外，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉作為首個(gè)ANRI類(lèi)藥物，通過(guò)調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)作用，阻斷血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）受體抑制收縮，且減少腦鈉肽降解，從而起到抗心室重塑、利尿排鈉、抑制RAAS系統(tǒng)過(guò)度激活的作用，以緩解心衰癥狀、改善心功能[13]。

心衰失代償期往往合并肺動(dòng)脈高壓，而肺動(dòng)脈高壓又是心衰加重的一個(gè)重要標(biāo)志，對(duì)于慢性心衰合并肺動(dòng)脈高壓患者，ARNI在有效改善心功能的同時(shí)可降低肺動(dòng)脈高壓[8]。但對(duì)于急性失代償性心衰合并肺動(dòng)脈高壓患者，此類(lèi)人群發(fā)病急、病情不穩(wěn)定，尚缺乏ARNI早期在上述人群中應(yīng)用的有效性及安全性數(shù)據(jù)。本研究針對(duì)年齡≥65歲的老年人群ADHF且合并肺動(dòng)脈高壓血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后早期應(yīng)用ARNI類(lèi)藥物患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)治療2周開(kāi)始，ARNI可提高患者的左室射血分?jǐn)?shù)，但BNP水平與ACEI組比較并無(wú)明顯下降，可能與ARNI類(lèi)藥物通過(guò)發(fā)揮腦啡肽酶抑制劑的作用，減少腦鈉肽降解有關(guān)；且LVEDD、RVEDD雖有下降，但與ACEI組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與治療時(shí)間較短有關(guān)。治療3個(gè)月后，ARNI與ACEI相比，可明顯降低BNP、LVEDD和RVEDD水平，并明顯改善患者的左室射血分?jǐn)?shù)，約26.3%患者的LVEF恢復(fù)至正常水平，NYHA分級(jí)也明顯改善，降低了心衰再住院的比例，同時(shí)PASP降低1級(jí)占比明顯高于A(yíng)CEI組，表明短期內(nèi)使用ARNI雖對(duì)心功能有一定改善，但長(zhǎng)期應(yīng)用的效果優(yōu)于短期應(yīng)用，尤其是在改善左調(diào)節(jié)BNP水平與改善LVEDD、RVEDD等方面，說(shuō)明臨床中在可耐受ARNI藥物的情況下應(yīng)長(zhǎng)期服藥。此外本研究還顯示，與ACEI類(lèi)藥物比較，兩組的全因死亡比例無(wú)明顯差異，可能與本研究樣本量較小、隨訪(fǎng)時(shí)間較短有關(guān)。本研究結(jié)果與2019年歐洲心衰學(xué)會(huì)專(zhuān)家共識(shí)推薦新診斷的或因ADHF住院患者使用ARNI，以降低近期發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)的推薦一致[14]。

ARNI在老年急性失代償性心衰患者中的應(yīng)用中存在一定的風(fēng)險(xiǎn)。ARNI通過(guò)擴(kuò)張血管降低血管外周阻力，從而引起血壓下降，另外老年且既往合并心衰患者往往入院后血壓偏低，導(dǎo)致臨床應(yīng)用ARNI類(lèi)藥物受到一定限制，而本研究結(jié)果表明，在入院8 h內(nèi)收縮壓＞100 mmHg的患者使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉后，血壓無(wú)進(jìn)一步明顯下降，說(shuō)明其在血壓方面有較高的安全性。ARNI通過(guò)抑制AngⅡ活性導(dǎo)致腎出球小動(dòng)脈收縮功能減低，進(jìn)一步造成腎小球?yàn)V過(guò)壓降低，鉀離子排出減少，從而導(dǎo)致腎功能不全及血清鉀濃度升高[15]，本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用ARNI并沒(méi)有增加腎功能惡化及高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)，可能與左室射血功能提高，使得心輸出量增加，腎臟獲得更佳的灌注有關(guān)；另外在心臟負(fù)荷減輕后，部分患者利尿劑減量，也減輕了利尿劑對(duì)于腎功能的影響。本研究表明ARNI與ACEI類(lèi)藥物相比，并未增加上述不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性較高。

本研究的局限性在于：本研究為單中心回顧性研究且樣本量較少，后續(xù)應(yīng)進(jìn)行前瞻性、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究，同時(shí)增加樣本量；另外本研究中部分患者未規(guī)律復(fù)查血肌酐及血鉀濃度，造成部分?jǐn)?shù)據(jù)缺失。本研究通過(guò)觀(guān)察發(fā)現(xiàn)ARNI可有效降低肺動(dòng)脈高壓，可能通過(guò)左室功能的改善使肺血管壓力降低、擴(kuò)張肺血管等機(jī)制發(fā)揮作用，但未對(duì)其具體機(jī)制進(jìn)一步研究。

綜上所述，對(duì)于老年急性失代償心力衰竭合并肺動(dòng)脈高壓患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后早期應(yīng)用ARNI在改善心室重塑、心功能及心衰癥狀同時(shí)可有效降低肺動(dòng)脈高壓，長(zhǎng)期應(yīng)用效果優(yōu)于短期應(yīng)用，同時(shí)具有較好的安全性。