新型口服抗凝劑與維生素K拮抗劑對經(jīng)導管主動脈瓣置換術(shù)合并長期抗凝指征患者預后影響比較的Meta分析

馬國棟，高翔宇，姚道闊，沈愛東，李虹偉,2

主動脈瓣狹窄（AS）是老年人中比較常見的疾病之一。對于外科手術(shù)中高風險的AS患者，經(jīng)導管主動脈瓣置換術(shù)（TAVR）優(yōu)于外科換瓣[1,2]，術(shù)后不僅左室功能改善，部分患者左室重構(gòu)也可以得到逆轉(zhuǎn)[3]。接受TAVR手術(shù)的患者中，15%～50%需要長期抗凝，其中絕大部分為心房顫動（房顫）患者[4]。2021年歐洲心臟協(xié)會瓣膜性心臟病診療指南推薦接受TAVR手術(shù)合并其他疾病有抗凝指征的患者終身抗凝治療，主要包括房顫、深靜脈血栓栓塞癥、高凝狀態(tài)、左室射血分數(shù)＜35%的患者[5]。而這部分患者往往栓塞和出血風險均較高，使用維生素K拮抗劑（VKAs）治療窗較窄，受多種食物和藥物影響，需要患者有較好的依從性，這些都限制了VKAs的使用。新型口服抗凝劑（NOACs）較少受到食物和其他藥物影響，不需要頻繁監(jiān)測凝血指標，為此類患者提供了一種備選方案。但兩種治療方案孰優(yōu)孰劣，目前研究結(jié)論尚不一致，上述指南也沒有明確推薦。本文就近年來的研究進行了系統(tǒng)評價及Meta分析，以進一步探討此類患者的最佳治療方案。

1 資料與方法

1.1 納入標準納入文獻必須滿足以下條件：①隊列研究或隨機對照研究；②研究對象為接受TAVR治療合并長期抗凝指征的患者；③干預措施：NOACs；對照組為VKAs；④預后指標：（至少報告下列預后指標之一）術(shù)后30 d、6個月、1年及1年以上的全因死亡、卒中、大出血或危及生命的出血發(fā)生率。

1.2 排除標準存在下列情況的文獻將被排除：①通過各種途徑無法獲得文獻的原始數(shù)據(jù)；②經(jīng)過雙人核對確定文獻為重復發(fā)表。

1.3 檢索策略系統(tǒng)檢索了EMbase、MedLine和Cochrane數(shù)據(jù)庫，檢索時間范圍為建庫至2021年9月，采用計算機和手工相結(jié)合的檢索方法，必要時向研究作者索取原始數(shù)據(jù)。檢索關鍵詞為：transcatheter aortic valve replacement、nonvitamin K-dependent oral anticoagulants、vitamin K antagonists。限定的研究類型為隊列研究或隨機對照研究，不設定語言限制。

1.4 文獻篩選2位研究者分別對檢索得到的全部文獻進行篩選和評價，最后進行匯總及核對，如果存在不同意見，則向第3位研究者咨詢，得出最后結(jié)論。

1.5 資料提取2位研究者分別對篩選出的全部文獻進行數(shù)據(jù)提取，最后進行匯總及核對，如果存在不同意見，則向第3位研究者咨詢，得出最后結(jié)論。所提取數(shù)據(jù)包括：納入研究類型及病例數(shù)，納入研究人口學、臨床資料、手術(shù)資料、干預方案、對照方案、預后及隨訪時間等。提取的結(jié)局指標包括：全因死亡、卒中、大出血或危及生命的出血（LT/MB）。

1.6 質(zhì)量評估2位研究者分別對納入的全部隊列研究使用NOS量表進行偏倚風險的評估，主要從病例選擇、隊列可比較性、預后三個方面共計8個條目進行評價。采用GRADE進行證據(jù)質(zhì)量的評價，主要從偏倚風險、結(jié)果不一致性、間接證據(jù)、精確度、發(fā)表偏倚五個方面進行評價。如果存在不同意見，則向第3位研究者咨詢，得出最后結(jié)論。由兩位研究者獨立應用Cochrane偏倚風險評估工具對所納入的全部研究進行偏倚風險評估，如果存在爭議，則向第3位研究者咨詢并討論，然后最終決定處理方案。

1.7 統(tǒng)計學分析所有的統(tǒng)計分析通過Stata（version 12.0. StataCorp LP，USA.）完成。分類變量用百分比表示，連續(xù)變量用均數(shù)±標準差表示。預后包括：術(shù)后30 d、6個月、1年及1年以上的全因死亡、卒中、LT/MB。統(tǒng)計學異質(zhì)性通過I2判斷（0～40%：可能不重要；30%～60%：可能存在中度異質(zhì)性；50%～90%：可能存在顯著異質(zhì)性；75%～100%：可能存在巨大異質(zhì)性）。I2＜50%時以固定效應模型分析，I2＞50%時以隨機效應模型分析。效應量以相對危險度（RR）及其95%可信區(qū)間（CI）表示。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果共有8篇文獻需要通過全文判斷是否符合納入標準，其中2篇文獻被排除，最終有6篇文獻符合納入標準[6-11]（圖1）。

圖1 研究篩選流程圖

2.2 納入研究和患者特征最終納入6項研究，全部為隊列研究，總計2358例患者，隨訪時間為6個月～2年（表1～3）。

表1 納入研究特征

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 兩組人群全因死亡率比較對于接受TAVR手術(shù)合并抗凝指征的患者，使用NOACs抗凝與VKAs抗凝治療相比，兩組全因死亡率在30 d（RR=1.20，95%CI：0.55～2.64）、6～12個月（RR=1.06，95%CI：0.86～1.31）及2年（RR=1.11，95%CI：0.94～1.30）隨訪中無明顯差異，兩組總體全因死亡率也無明顯差異（RR=1.09，95%CI：0.95～1.24），（圖2）。

圖2 兩組人群全因死亡率森林圖

表2 納入患者特征-1

2.3.2 兩組人群LT/MB發(fā)生率比較對于接受TAVR手術(shù)合并抗凝指征的患者，使用NOACs抗凝與VKAs抗凝治療相比，兩組LT/MB發(fā)生率在30 d（RR=0.87，95%CI：0.68～1.13）、6～12個月（RR=0.91，95%CI：0.74～1.11）及2年（RR=1.16，95%CI：0.99～1.35）隨訪中無明顯差異，兩組總體LT/MB發(fā)生率也無明顯差異（RR=0.98，95%CI：0.87～1.10），（圖3）。

圖3 兩組人群LT/MB發(fā)生率森林圖

2.3.3 兩組人群卒中發(fā)生率比較對于接受TAVR手術(shù)合并抗凝指征的患者，使用NOACs抗凝與VKAs抗凝治療相比，兩組卒中發(fā)生率在30 d（RR=0.87，95%CI：0.41～1.82）、6～12個月（RR=0.93，95%CI：0.69～1.27）及2年（RR=1.15，95%CI：0.98～1.35）隨訪中無明顯差異，兩組總體卒中發(fā)生率也無明顯差異（RR=1.05，95%CI：0.91～1.22），（圖4）。

圖4 兩組人群卒中發(fā)生率森林圖

3 討論

經(jīng)過檢索文獻發(fā)現(xiàn)，目前尚無相關隨機對照研究發(fā)表，我們納入的6項研究全部為隊列研究，總計2358例患者。研究發(fā)現(xiàn)，對于接受TAVR手術(shù)合并長期抗凝指征的患者，使用VKAs或NOACs兩種治療方案在2年隨訪中全因死亡率、LT/MB及卒中發(fā)生率方面均無明顯統(tǒng)計學差異。

表3 納入患者特征-2

接受TAVR手術(shù)的患者，相當一部分合并長期抗凝指征。從TAVR技術(shù)開始應用到目前為止，由于缺乏可靠的循證依據(jù)，TAVR術(shù)后合并長期抗凝指征的最佳抗凝方案目前仍不明確[5,12]。主動脈瓣機械瓣置換術(shù)后毋庸置疑是需要VKAs治療的，但TAVR手術(shù)使用的是生物瓣膜，為我們在抗凝治療方案的選擇上提供了更多的可能。相對于VKAs，NOACs在非瓣膜性心房顫動、深靜脈血栓栓塞癥等疾病長期抗凝有效性方面不劣于VKAs，出血風險更低[13-15]。TAVR術(shù)后需要長期抗凝的患者常存在出血風險較高的情況，需要仔細權(quán)衡其栓塞和出血風險，而使用NOACs治療更方便，患者依從性也更高，如果NOACs用于TAVR術(shù)后長期抗凝在有效性和安全性上與VKAs相當，對這部分患者使用NOACs抗凝治療是不錯的選擇。

Geis等[10]對326例接受TAVR手術(shù)合并抗凝指征患者6個月的隨訪中發(fā)現(xiàn)，NOACs和VKAs相比，在術(shù)后死亡、卒中、栓塞及嚴重出血組成的復合終點方面沒有顯著差異，說明NOACs應用于TAVR術(shù)后抗凝治療安全有效。Seeger等[11]研究發(fā)現(xiàn)，接受TAVR手術(shù)合并房顫的患者，應用阿哌沙班抗凝治療1年的全因死亡率和卒中發(fā)生率與VKAs相比無明顯差異。Jochheim等[9]發(fā)現(xiàn)，TAVR術(shù)后合并抗凝指征的患者，應用NOACs和VKAs相比，隨訪1年時全因死亡率、心肌梗死、腦血管事件組成的復合終點方面，NOACs組更高（21.2% vs. 15.0%，95%CI：1.00～2.07，P=0.050）。

因此，我們進行了全面系統(tǒng)的文獻檢索，在符合篩選標準的條件下，盡量納入相關研究，根據(jù)隨訪時間的不同進行了亞組分析，得出的結(jié)論更為合理和可靠。從我們的分析結(jié)果來看，接受TAVR手術(shù)且合并長期抗凝指征的患者，使用NOACs抗凝治療，在有效性和安全性方面，都與傳統(tǒng)VKAs治療類似，且NOACs治療更加方便，患者依從性更高，可以作為VKAs治療的合理替代方案?？紤]到NOACs抗凝治療本身相對于VKAs具有較低的出血風險，對于高出血風險人群，可能會更加適合。

本研究的不足之處在于，納入病例數(shù)相對較少，目前也尚無相關隨機對照研究結(jié)果發(fā)布。但隨著時間進展，相關研究會不斷完善，期待新的研究進一步驗證我們的結(jié)論。

4 結(jié)論

我們研究發(fā)現(xiàn)，對于接受TAVR手術(shù)合并長期抗凝指征的患者，與使用VKAs相比，使用NOACs抗凝治療不會增加全因死亡率、LT/MB及卒中發(fā)生率。提示我們，對于這部分患者，除了傳統(tǒng)的VKAs治療之外，可采用NOACs進行抗凝治療，不會增加患者主要不良預后的風險。