下咽鱗狀細(xì)胞癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險因素及其對治療策略的參考價值△

陶磊 林瀚青 衡宇 袁曉輝 復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院頭頸外科

(復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院耳鼻喉科 上海 200031)

下咽鱗狀細(xì)胞癌（hypopharyngeal squamous cell carcinoma,HPSCC）占所有頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC）的5%以下，是一種較為罕見的惡性腫瘤[1]，其預(yù)后是所有HNSCC 中最差的，5 年總生存率僅為30%～35%[2]。HPSCC 預(yù)后不佳的主要原因之一是其頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例較高，60%～80%的患者在初診時存在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[3]，因此頸部淋巴結(jié)的處理在HPSCC 的治療中至關(guān)重要。

在我國，以手術(shù)為主的綜合治療依然是HPSCC的主要治療方式，包括手術(shù)切除原發(fā)灶和頸部淋巴結(jié)，以及聯(lián)合術(shù)前的誘導(dǎo)化學(xué)治療（簡稱化療）或術(shù)后的輔助放射治療（簡稱放療）/放射化學(xué)治療（簡稱放化療）。本文結(jié)合近年來國內(nèi)外的研究進展，對頸部淋巴結(jié)清掃方式選擇以及頸部淋巴結(jié)病理學(xué)特征對患者預(yù)后以及輔助治療策略的指導(dǎo)作用進行討論。

1 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況與清掃方式選擇

HPSCC的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移模式以單側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和雙側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為主，單純對側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移極為罕見[4-5]。其中術(shù)前臨床未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（clinically N0,cN0）的患者與臨床發(fā)現(xiàn)單側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（ipsilateral lymph node metastasis,iLNM）的患者在頸部淋巴結(jié)清掃的適用、清掃范圍等問題上還存在一定爭議，因此這里主要對cN0以及iLNM患者淋巴結(jié)清掃的研究進展進行討論。

1.1 術(shù)前臨床cN0 患者的頸部淋巴結(jié)處理

1.1.1 發(fā)生隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險因素 由于HPSCC 惡性程度高，且該解剖部位淋巴管網(wǎng)十分豐富，因此即便是cN0 的患者也可能存在隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。既往不同團隊的研究結(jié)果表明，cN0 的HPSCC 患者術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例為15%～50%[6-8]。由于當(dāng)前缺乏有效檢測隱匿性頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的手段，因此能夠基于患者的臨床病理信息篩選出患者隱匿性頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險因素是目前的一個研究方向。

既往文獻(xiàn)[9-11]認(rèn)為HPSCC 的病理分級、腫瘤浸潤深度以及腫瘤原發(fā)部位等因素可能與隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在一定關(guān)系。我們團隊在預(yù)測cN0 患者隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面也做了一定的研究。首先回顧分析了2001～2014 年在我科進行手術(shù)治療的154例cN0/cN1 的HPSCC 患者臨床資料，結(jié)果顯示在63 例cN0 患者中有9 例術(shù)后病理證實為pN+，經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)腫瘤原發(fā)部位、T 分期、周圍器官侵犯等臨床因素對隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無顯著影響[7]。因此我們后續(xù)研究納入78 例臨床分期為cT1-2N0M0 的HPSCC 患者，分析了患者的臨床和術(shù)后病理特征與隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤深度、腫瘤分化程度、患者年齡以及飲酒史與隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，并基于這些結(jié)論構(gòu)建了cT1-2N0 的HPSCC 患者隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險預(yù)測模型[8]。然而上述研究的一些病理學(xué)特征需要術(shù)后病理檢測方能取得，如何提升影像學(xué)檢查的準(zhǔn)確性或者基于術(shù)前各項檢驗指標(biāo)預(yù)測患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，都是我們將來探索的方向。

1.1.2 cN0 患者的治療策略 cN0 的HPSCC 患者隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高，因此目前國內(nèi)的臨床指南建議對于分期為cN0 的HPSCC 患者術(shù)中應(yīng)當(dāng)行預(yù)防性頸部淋巴結(jié)清掃，清掃范圍一般為同側(cè)Ⅱ～Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)[12]。而對于是否清掃同側(cè)Ⅰ區(qū)、Ⅴ區(qū)淋巴結(jié)或?qū)?cè)淋巴結(jié)等問題仍然存在爭議。

國外學(xué)者針對這些問題也進行了一些討論。Katilmi? 等[13]的研究表明，在HNSCC 患者中，Ⅴ區(qū)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)十分罕見，因此對于cN0 的患者并不需要對Ⅴ區(qū)淋巴結(jié)進行常規(guī)清掃。Wiegand 等[14]的研究則發(fā)現(xiàn)，不管是cN0 患者還是cN+患者，Ⅰ區(qū)和ⅡB 區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例都遠(yuǎn)低于ⅡA 區(qū)，故不建議對Ⅰ區(qū)和ⅡB 區(qū)淋巴結(jié)進行預(yù)防性清掃。Shin等[15]的研究未發(fā)現(xiàn)cN0 患者存在對側(cè)Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，基于此結(jié)果他們認(rèn)為cN0 患者只需要對同側(cè)淋巴結(jié)進行選擇性清掃。綜上所述，目前的臨床研究均不建議將預(yù)防性頸部淋巴結(jié)清掃范圍擴大到同側(cè)Ⅰ、Ⅴ區(qū)以及對側(cè)淋巴結(jié)，除非原發(fā)腫瘤較大或位置靠近中線如咽后壁、環(huán)后隙或梨狀窩內(nèi)側(cè)壁時[12]。

1.2 術(shù)前臨床iLNM 患者的頸部淋巴結(jié)處理

1.2.1 術(shù)前臨床iLNM 患者出現(xiàn)對側(cè)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險 對于術(shù)前檢查提示存在iLNM 的患者，需要警惕同時存在對側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（contralateral lymph node metastasis,cLNM）的可能。根據(jù)Chung 等[4]和Koo 等[5]的研究，臨床發(fā)現(xiàn)iLNM 的患者術(shù)后病理證實對側(cè)淋巴結(jié)存在轉(zhuǎn)移的比例分別為5.2%和16%。我們團隊的回顧性分析結(jié)果與之相似，在我科治療的患者中，對側(cè)隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例約為19%[16]。

在預(yù)測對側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險上，上述2 個研究都發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤范圍超過中線是提示對側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要因素[4-5]，但這2 個研究的對象均限于梨狀窩癌，因此并非適用于所有HPSCC 患者。我們團隊的回顧性研究納入了462 例術(shù)前評估為iLNM 的HPSCC 患者，分析術(shù)前臨床信息、影像學(xué)參數(shù)在預(yù)測對側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的價值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在術(shù)前檢測指標(biāo)中，患者年齡、腫瘤原發(fā)部位、影像學(xué)評估的腫瘤大小以及同側(cè)淋巴結(jié)大小是預(yù)測對側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要因素。同時為術(shù)后輔助治療策略的制訂提供參考，我們還建立了術(shù)后預(yù)測模型，將轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量和淋巴結(jié)壞死情況納入該模型[16]。上述模型對于術(shù)前評估以及術(shù)后是否需要進行輔助放化療提供了一定的參考。

1.2.2 臨床發(fā)現(xiàn)iLNM 患者的治療策略 由于雙側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃會導(dǎo)致術(shù)后出血、乳糜漏以及神經(jīng)損傷等并發(fā)癥的風(fēng)險增加，所以并不推薦對所有存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者均進行預(yù)防性對側(cè)淋巴結(jié)清掃。但同時在實踐中存在僅進行單側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃后對側(cè)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的情況[17]。因此如何避免低風(fēng)險患者接受不必要的對側(cè)淋巴結(jié)清掃，同時對高風(fēng)險患者的術(shù)后輔助治療提供指導(dǎo)，是目前臨床醫(yī)師面臨的一個問題。

我們團隊的研究根據(jù)術(shù)前、術(shù)后的風(fēng)險模型對HPSCC 患者進行了分層，建議對于術(shù)前評估為高風(fēng)險的患者行雙側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)，而術(shù)后評估為中-高風(fēng)險的患者則應(yīng)當(dāng)進行輔助治療以降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險[16]。具體評估策略參見圖1。

圖1 HPSCC患者對側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險預(yù)測模型 A.術(shù)前風(fēng)險預(yù)測模型；B.術(shù)后風(fēng)險預(yù)測模型；C.基于術(shù)前/術(shù)后預(yù)測模型的評估策略。

2 頸部淋巴結(jié)病理學(xué)特征對HPSCC輔助治療策略的提示作用

除手術(shù)治療外，放化療等手段在HPSCC的治療中逐漸占據(jù)重要的地位。根據(jù)目前的NCCN(National Comprehensive Cancer Network)指南以及CSCO(Chinese Society of Clinical Oncology) 指南，存在高危因素的HPSCC 患者在術(shù)后應(yīng)當(dāng)接受輔助治療，而在高危因素中，N 分期、包膜外侵犯（extranodal extension,ENE）均為淋巴結(jié)相關(guān)的風(fēng)險因素，體現(xiàn)了淋巴結(jié)病理學(xué)特征的重要價值。因此在這一部分中，我們將討論頸部淋巴結(jié)的病理特征對HPSCC 術(shù)后輔助治療的提示作用。

2.1 轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量 在目前的TNM 分期中，對于轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)量僅做出了單個/多個的區(qū)分，而當(dāng)前許多臨床研究則發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量對于HPSCC 患者預(yù)后有著重要的預(yù)測價值。例如Allen Ho 課題組的2 項研究[18-19]發(fā)現(xiàn)在N 分期的幾個相關(guān)指標(biāo)中，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量比淋巴結(jié)大小和是否存在雙側(cè)轉(zhuǎn)移更能有效預(yù)測患者預(yù)后，且術(shù)后接受輔助放化療能夠明顯改善轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量多的患者的生存質(zhì)量。無獨有偶，Choi 等[20]的研究也發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量是喉癌、HPSCC 患者預(yù)后的有效預(yù)測指標(biāo)；而Roberts 等[21]的研究比較了轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)比率（lymph node ratio,LNR）對預(yù)后的預(yù)測價值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量的預(yù)測效果優(yōu)于LNR。我們的前期研究也認(rèn)為轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量是影響HPSCC 患者預(yù)后的風(fēng)險因素之一，因此認(rèn)為對于存在風(fēng)險因素的患者術(shù)后行輔助治療，尤其是輔助放化療能夠明顯改善患者的預(yù)后[16,22]。

當(dāng)然，以轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量進行患者分層的研究仍然存在一些缺陷，最主要的不足是如何明確不同風(fēng)險組的截斷值。Allen Ho 課題組的2 項研究[18-19]對于患者的分層就采取了不同的方法，而Choi 等[20]的研究則認(rèn)為其分層策略優(yōu)于Allen Ho 課題組的分層策略。這提示我們單純依靠轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量進行風(fēng)險分層和治療指導(dǎo)可能并非最優(yōu)方案。

2.2 轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)區(qū)域 除轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量外，也有研究表明轉(zhuǎn)移區(qū)域的不同與患者預(yù)后相關(guān)。HPSCC頸部淋巴結(jié)常見的轉(zhuǎn)移范圍為Ⅱ～Ⅲ區(qū)淋巴結(jié)，Ⅳ區(qū)、Ⅴ區(qū)的轉(zhuǎn)移比例相對較少，因此有學(xué)者將Ⅳ～Ⅴ區(qū)淋巴結(jié)劃分為低位淋巴結(jié)進行討論。

目前的研究認(rèn)為低位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移這個指標(biāo)并不能單獨用來預(yù)測患者預(yù)后[18,23]，但將該指標(biāo)納入患者的風(fēng)險預(yù)測模型中則能夠提高預(yù)測模型的準(zhǔn)確性。例如Xing 等[23]分析了公開數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)低位淋巴結(jié)侵犯并不是影響HNSCC 預(yù)后的因素，但經(jīng)遞歸分析后得到的模型提示低位淋巴結(jié)侵犯是判斷患者風(fēng)險分層的主要節(jié)點。我們的前期研究也發(fā)現(xiàn)低位淋巴結(jié)侵犯在pN+患者中是判斷復(fù)發(fā)風(fēng)險的重要指標(biāo)，對于這一部分患者建議術(shù)后進行輔助治療[24]。

2.3 轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)包膜外侵犯 在第8 版AJCC HPSCC分期中改動最大的部分是將轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)ENE 納入N 分期的評估[25]。ENE 是指腫瘤轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)，并突破其包膜侵犯周圍結(jié)締組織。前期許多研究[26-28]認(rèn)為ENE是一個明確的預(yù)后風(fēng)險因素。因此各指南均推薦對于ENE+的患者行術(shù)后輔助治療，我們的前期研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)輔助放化療的效果優(yōu)于術(shù)后單純放療[22,27]。

3 展望

HPSCC 的頸部淋巴結(jié)處理仍然是目前臨床治療中非常關(guān)鍵的一環(huán)，如何在徹底清掃淋巴結(jié)和減少并發(fā)癥之間尋得平衡，以及如何更好地通過輔助治療改善患者預(yù)后，都是頭頸外科醫(yī)師需要繼續(xù)深入研究的方向。相信隨著治療手段以及影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，未來能夠從精準(zhǔn)評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移范圍以及減少治療并發(fā)癥這兩方面入手，改善HPSCC 患者的預(yù)后和生存質(zhì)量。

科室簡介：復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院頭頸外科，成立于2002年，是目前上海市頭頸腫瘤醫(yī)學(xué)重點學(xué)科，在前任主任、全國著名頭頸外科專家周梁教授及現(xiàn)任陶磊主任的帶領(lǐng)下已完成了學(xué)科梯隊建設(shè)?，F(xiàn)有主任醫(yī)師5 名，副主任醫(yī)師7 名，博士生導(dǎo)師2 名，碩士生導(dǎo)師2 名。設(shè)置汾陽、浦江2 個病區(qū)，開設(shè)正式床位60 張。學(xué)科年門急診患者4 萬余人次，年手術(shù)量4 000 余例，其中各種喉癌及下咽癌手術(shù)約800 例。2012 年獲得上海市“重中之重”臨床重點學(xué)科建設(shè)項目，2015 年開設(shè)“頭頸腫瘤MDT 多學(xué)科聯(lián)合門診”。2021 年獲得上海市申康項目《喉癌、下咽癌專病隊列數(shù)據(jù)庫建設(shè)和推廣應(yīng)用研究》。

喉癌、下咽癌診治一直是本科傳統(tǒng)強項。早期喉癌、下咽癌以微創(chuàng)和功能保全為治療重點，在切除腫瘤的基礎(chǔ)上注重功能的保留。晚期喉癌、下咽癌則以多學(xué)科團隊參與的綜合治療為主，通過術(shù)前輔助治療（誘導(dǎo)化療/免疫治療）、手術(shù)切除與修復(fù)重建，以及術(shù)后輔助治療（放化療/免疫/靶向治療）來提高患者的生存率和生活質(zhì)量。此外，腮腺、頜下腺、甲狀腺等良惡性腫瘤以及頸部各類先天性腫塊的診治也是本科的傳統(tǒng)強項。2018～2022 年，周梁教授擔(dān)任中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）頭頸腫瘤組副組長，和陶磊主任共同為頭頸腫瘤診療指南的喉癌診療指南執(zhí)筆。多年來，MDT 團隊在頭頸腫瘤的規(guī)范/個體化診治方面積累了豐富的經(jīng)驗，綜合診治水平和規(guī)模位居全國前列。