下尿路神經(jīng)控制的研究進(jìn)展

劉曉霞 楊凡妮

正常人體排尿反射過程是一個開-關(guān)系統(tǒng)，而開-關(guān)之間的相互轉(zhuǎn)換是一系列高度協(xié)調(diào)且復(fù)雜的生理過程，需要整合大腦各部和脊髓各層對于排尿控制的神經(jīng)信息，同時也需要協(xié)調(diào)膀胱上各類感受器的傳入信息。當(dāng)膀胱尿量充盈到一定程度時（400～500 mL），膀胱壁的牽張感受器受到刺激而興奮，神經(jīng)沖動沿傳入神經(jīng)上傳，到達(dá)骶髓的排尿反射初級中樞；隨后，神經(jīng)沖動繼續(xù)上傳到達(dá)腦干的腦橋排尿中樞（PMC）區(qū)和大腦皮層的排尿反射高級中樞，從而產(chǎn)生排尿感。若此時排尿時機(jī)不成熟，大腦皮層產(chǎn)生指令抑制排尿，使膀胱暫時擴(kuò)張儲尿；待排尿時機(jī)成熟后，大腦皮層發(fā)出排尿指令下行至脊髓排尿中樞，由傳出神經(jīng)纖維傳至效應(yīng)器，傳出纖維包括交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)和軀體神經(jīng)，分別分布于膀胱逼尿肌、尿道內(nèi)外括約肌及尿道，使膀胱逼尿肌收縮、尿道括約肌松弛，尿液沿尿道經(jīng)尿道外口排出。

1 下尿路感受器

1.1 膀胱的機(jī)械性感受器 膀胱壁上的機(jī)械感受器可感受膀胱壁內(nèi)的壓力，當(dāng)膀胱排空時，膀胱上的機(jī)械感受器處于沉默狀態(tài)；當(dāng)膀胱充盈或被動擴(kuò)張時，牽張感受器受到刺激而興奮，通過多種離子通道的激活和蛋白的表達(dá)等途徑將信號轉(zhuǎn)換，使物理刺激轉(zhuǎn)化為生物化學(xué)反應(yīng)，最后轉(zhuǎn)化為電信號隨著傳入神經(jīng)上傳[1]。研究表明，膀胱壁上的與膀胱牽伸相關(guān)的機(jī)械性感受器主要包括以下幾種類型：（1）嘌呤受體，在膀胱和黏膜上有多種嘌呤受體亞型，主要有P2X3、P2X2/3 和P2Y 受體，可被三磷酸腺苷（ATP）激活，從而產(chǎn)生神經(jīng)電位[2]；（2）上皮鈉離子通道，鈉離子通道通過Na+/K+-ATP酶、K+通道和Cl-通道共同維持細(xì)胞內(nèi)外的電位梯度，從而調(diào)控Ca2+的移動，當(dāng)膀胱上皮細(xì)胞受到牽伸后可激活鈉離子通道的開放，從而產(chǎn)生動作電位[3]；（3）TRPV1 和TRPV4 受體是一類配體相關(guān)的門控陽離子通道蛋白，對多種陽離子，如Na+、Ca2+和Mg2+等均具有顯著的通透性[4]。當(dāng)膀胱充盈時，膀胱壁上的平滑肌受到機(jī)械牽伸后打開上述離子通道，細(xì)胞外的鈣離子快速內(nèi)流，激活分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）家族中的一個亞型JNK 通路。而JNK 活化可引發(fā)c-jun 的磷酸化過程，磷酸化的c-jun 是轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白-1（activated protein 1，AP-1）的成分，從而引起AP-1 下游相關(guān)的多種生理過程[5]。研究顯示，機(jī)械性拉伸刺激反應(yīng)過程中，AP-1 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄在調(diào)節(jié)肝素結(jié)合表皮生長因子（heparin-binding epidermal growth factor，HB-EGF）的基因表達(dá)中發(fā)揮重要作用。這提示了JNK 可能是膀胱平滑肌細(xì)胞在機(jī)械性牽伸激活時一個重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[6]。

1.2 傷害性感受器和受體 下尿路中各部位均分布著不同的化學(xué)感受器，可接受不同類型的化學(xué)信號刺激，并將其轉(zhuǎn)化為電信號沿著傳入神經(jīng)上傳。傷害性感受器主要包括：（1）瞬時感受器電位香草酸亞型1 受體（transient receptor potential vanilloid receptor 1，TRPV1）是一種配體相關(guān)的門控陽離子通道蛋白，對多種陽離子，如Na+、Ca2+和Mg2+等均具有顯著的通透性[7]；（2）瞬時受體電位錨蛋白1受體（transient receptor potential ankyrin 1 receptor，TRPA1）是與多種刺激有關(guān)的非選擇性陽離子鈣通道，可依據(jù)胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度變化調(diào)節(jié)該通道的開放程度[8]；（3）酪氨酸蛋白激酶受體A/B（tyrosine kinase receptor A/B，TrkA/B），其中TrkA 主要是神經(jīng)生長因子的受體，TrkB 是腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的受體，均參與下尿路神經(jīng)調(diào)控過程[9]；（4）嘌呤受體（P2X，P2Y）在膀胱間質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)末梢、移行細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞上均表達(dá)P2X 和P2Y 嘌呤受體，可感受細(xì)胞外環(huán)境中ATP 濃度的變化，轉(zhuǎn)化感覺信息[10]；（5）垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽（pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide，PACAP）受體，PACAP 是一種多效性的多肽結(jié)構(gòu)，可與多種G蛋白耦聯(lián)受體結(jié)合而被激活，如PAC1，VPAC1 和VPAC2 受體，主要參與機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)[11]。上述多種感受器主要監(jiān)測局部微環(huán)境中各種刺激因子及配體的變化，如冷刺激、化學(xué)或傷害性刺激如高鉀、酸性環(huán)境、高滲、辣椒素等。此外，這類傷害性感受器和受體不但可在膀胱神經(jīng)末梢中找到，而且在中樞神經(jīng)系統(tǒng)如腰骶部脊髓背根神經(jīng)節(jié)（DRG）均有分布[12]。

2 傳入神經(jīng)

傳入神經(jīng)纖維的末梢主要分布于膀胱和尿道壁的各層組織中，接收來自膀胱上皮、逼尿肌和間質(zhì)細(xì)胞的感覺信號，可收集各層的機(jī)械刺激和傷害性刺激，通過腹下神經(jīng)、盆神經(jīng)和陰部神經(jīng)將等感覺信號傳遞入脊髓，分別匯集于T11～L2和S2～4的背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglia，DRG）中[13]。盆神經(jīng)的分布最廣泛，在膀胱上皮、平滑肌層及漿膜均有分布，但其在各層的分布存在差異，從膀胱各層的傳入神經(jīng)投射到脊髓背外側(cè)束（lissauer 束），終止于骶副交感神經(jīng)核和DRG 區(qū)域。腹下神經(jīng)末梢主要分布于膀胱固有膜和平滑肌層，陰部神經(jīng)主要分布于尿道和尿道括約肌，神經(jīng)匯合后上行均投射到骶脊髓[14]。各類傳入神經(jīng)在脊髓的自主神經(jīng)核之間形成交互連接，共同協(xié)調(diào)下尿路各部位肌肉之間的活動，最終完成儲尿和排尿的生理功能。

傳入神經(jīng)的類型可分為較細(xì)小有髓鞘的Aδ 纖維和無髓鞘的C 纖維。當(dāng)膀胱處于排空狀態(tài)，Aδ纖維處于靜息狀態(tài)，其傳導(dǎo)速度為2.5～15 m/s；當(dāng)膀胱內(nèi)壓緩慢增加但小于25 mmHg 時，膀胱的放電頻率呈階梯式增加[15]。當(dāng)膀胱內(nèi)壓達(dá)到25 mmHg時，可通過激活有髓Aδ 纖維觸發(fā)正常的排尿反射。C 纖維主要傳導(dǎo)傷害感受和冷刺激，如炎癥因子、高鉀、低pH、高滲和其他刺激物[16]。當(dāng)傳入神經(jīng)暴露在上述傷害性刺激因子作用下時，下尿路的感受器興奮性增高，通過機(jī)械性感受器和化學(xué)感受器將刺激轉(zhuǎn)化為電信號經(jīng)傳入神經(jīng)上傳。大約70%的傳入神經(jīng)元中含有多種神經(jīng)肽，包括CGRP、P 物質(zhì)、血管活性腸肽（VIP）、腦啡肽、垂體腺苷環(huán)化酶激活多肽（PACAP）、速激肽、甘丙肽和阿片肽。大部分的C 纖維神經(jīng)元含有CGRP 和P 物質(zhì)，因此通常用CGRP 來識別或標(biāo)記這類C 纖維。

3 傳出神經(jīng)

支配膀胱的傳出神經(jīng)自中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)出后下行入交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)和軀體神經(jīng)分布于膀胱逼尿肌、尿道內(nèi)外括約肌及尿道。正常的排尿功能主要依賴于傳出神經(jīng)之間相互協(xié)調(diào)完成。

副交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元（parasympathetic preganglionic neurons，PPNs）位于S2～4脊髓節(jié)段的灰質(zhì)側(cè)柱，其發(fā)出神經(jīng)軸突并入盆神經(jīng)節(jié)中，經(jīng)神經(jīng)換元后的節(jié)后纖維下行分布于膀胱逼尿肌和尿道平滑肌。分布于膀胱的神經(jīng)末梢分泌ACh，可激活膀胱逼尿肌上的M 型受體，引起逼尿肌收縮[17]。然而，分布于尿道平滑肌的副交感神經(jīng)纖維通過增加NO 的釋放使平滑肌松弛[18]。

交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元（sympathetic preganglionic neurons，SPNs）位于T11～L2脊髓節(jié)段，神經(jīng)纖維延續(xù)至下腹部的節(jié)后神經(jīng)，包括腸系膜下神經(jīng)節(jié)、椎旁神經(jīng)節(jié)和盆神經(jīng)節(jié)。膽堿能SPNs 釋放ACh 激活節(jié)后神經(jīng)元上的N 型受體。交感神經(jīng)節(jié)后纖維是腎上腺素能纖維，末梢可釋放去甲腎上腺素激活膀胱壁上的β 受體而松弛膀胱逼尿肌，促進(jìn)儲尿[19]。同時，其也可以激活膀胱基底和尿道的α 受體，表現(xiàn)出興奮效應(yīng)，抑制排尿。因此，交感神經(jīng)興奮時通過松弛膀胱逼尿肌、收縮尿道，增大膀胱的儲尿能力。

軀體傳出神經(jīng)元主要位于S2～4脊髓水平腹側(cè)角區(qū)的Onuf’s 核，為膽堿能運(yùn)動神經(jīng)元，發(fā)出神經(jīng)纖維后匯入陰部神經(jīng)，主要分布于尿道外括約肌，通過激活煙堿受體調(diào)控橫紋肌收縮，為唯一一條可受大腦皮層控制的傳出神經(jīng)。軀體神經(jīng)的Onuf’s 核和自主神經(jīng)元之間在脊髓背根神經(jīng)節(jié)區(qū)域進(jìn)行信息整合和交匯，這可能是膀胱和尿道反射在脊髓水平上進(jìn)行信息整合的機(jī)制之一[20]。由于膀胱受自主神經(jīng)和軀體神經(jīng)的共同支配，而儲尿和排尿過程中需要各部位肌肉相互協(xié)調(diào)，因此自主神經(jīng)和軀體神經(jīng)在各個階段實(shí)時進(jìn)行信息協(xié)調(diào)是非常必要的。

4 大腦排尿中樞

4.1 腦橋排尿中樞PMC PMC 也被稱為巴林頓核，由位于雙側(cè)腦橋被蓋和藍(lán)斑的一小群神經(jīng)元匯集而成。電或化學(xué)刺激PMC 神經(jīng)元時，可引發(fā)膀胱的排空。巴林頓核中的神經(jīng)元接受來自腰骶脊髓及導(dǎo)管周圍灰質(zhì)區(qū)（PAG）的信息，而PAG 作為整合膀胱信息的中繼站，接受膀胱充盈程度的感覺信息，并將信息投射到各種不同的腦區(qū)，因此認(rèn)為PMC作為排尿反射的信息整合中心協(xié)調(diào)各腦區(qū)活動。腦橋背外側(cè)的兩個區(qū)域參與了排尿，一個是M 區(qū)的中間神經(jīng)元，投射至骶副交感神經(jīng)核；另一個是L 區(qū)的神經(jīng)元，軸突延伸至控制骶括約肌的運(yùn)動神經(jīng)元Onuf’s 核[21-22]。

4.2 大腦皮層 在排尿過程中腦橋上部的腦組織參與排尿的研究較少，一般認(rèn)為排尿的隨意控制主要受前額葉皮質(zhì)的神經(jīng)控制。右背外側(cè)前額葉皮層和扣帶前回（ACG）在排尿過程中是處于較為興奮的狀態(tài)，ACG 主要負(fù)責(zé)膀胱充盈、儲存尿液的過程，而島葉主要參與膀胱傳入信息的加工和整合。部分邊緣系統(tǒng)（海馬復(fù)合體和杏仁核）也參與控制膀胱功能。導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)區(qū)（PAG）和下丘腦的視前區(qū)在自主排尿過程中興奮性增高。在膀胱充盈的過程中，導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)區(qū)（PAG）、腦橋中心及中央扣帶回的興奮性均會升高。

5 神經(jīng)遞質(zhì)

在膀胱的排尿和儲尿控制過程中有多種神經(jīng)遞質(zhì)共同參與，包括谷氨酸、γ-氨基丁酸（GABA）、甘氨酸、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRF）、腎上腺素、去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）、速激肽、P 物質(zhì)、腦啡肽（Enk）、血管活性腸肽、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽（PACAP）等。

PMC 的神經(jīng)末梢可釋放谷氨酸，通過激活NMDA 和AMPA 受體，興奮PPNs，增強(qiáng)了儲尿功能。PMC 神經(jīng)元可表達(dá)CRF，而CRF 是參與膀胱反射的非常重要的一類神經(jīng)激素和神經(jīng)遞質(zhì)。巴林頓核（Barrington’s nucleus，BN）上的神經(jīng)元高表達(dá)CRF，在脊髓水平上阻斷CRF 以后可以增強(qiáng)巴林頓核的興奮作用，引起膀胱收縮，因此認(rèn)為CRF 具有抑制排尿的作用[23]。尾狀核分泌的5-HT 可以調(diào)控脊髓背角的感覺傳入，也可調(diào)節(jié)自主神經(jīng)和運(yùn)動神經(jīng)的興奮性，包括交感神經(jīng)核、副交感神經(jīng)核和Onuf’s 核。在大鼠體內(nèi)，5-HT1A 受體亞型主要參與排尿控制，注射5-HT1A 受體激動劑后可增強(qiáng)膀胱和尿道反射，而這種效應(yīng)可以被5-HT1A 受體拮抗劑所逆轉(zhuǎn)[24]。A5 區(qū)域和藍(lán)斑起源的去甲腎上腺素能纖維投射到腰骶部副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)核，當(dāng)電刺激藍(lán)斑區(qū)域時可誘發(fā)膀胱收縮。研究認(rèn)為腎上腺能α1受體主要調(diào)控膀胱儲尿功能[23]?？偠灾?，去甲腎上腺素能和腎上腺素能通路主要增強(qiáng)脊髓節(jié)段的排尿反射。

在機(jī)體正常排尿時尿道處于放松狀態(tài)，主要通過副交感神經(jīng)通路進(jìn)行控制，與NO 的釋放有關(guān)，因此認(rèn)為NO 是一種抑制性的神經(jīng)遞質(zhì)。膀胱上皮可釋放NO，NO 對膀胱逼尿肌的直接作用很小，但對膀胱傳入和反射活動卻有很明顯的抑制作用，同時NO 可抑制膀胱傳入神經(jīng)元上的Ca2+通道，因此認(rèn)為NO 主要參與膀胱上皮感覺信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)控炎癥和疼痛通路[25]。

在膀胱上皮受到牽張刺激時促進(jìn)ATP 釋放，激活上皮下組織上的P2X2 和P2X3 受體，調(diào)節(jié)膀胱充盈和疼痛時的信號傳入。P2X3 基因敲除小鼠表現(xiàn)為膀胱反射降低，提示在正常膀胱上P2X3 受體在調(diào)節(jié)神經(jīng)與上皮之間相互作用時是必不可少的因素，因此認(rèn)為上皮可通過釋放化學(xué)信號直接或間接調(diào)控膀胱的功能。此外，ATP 可通過部分激活上皮上的嘌呤受體（P2X，P2Y），調(diào)控上皮細(xì)胞的膜運(yùn)輸能力[26]。因此認(rèn)為上皮細(xì)胞可通過調(diào)節(jié)對ATP 的敏感性，從而調(diào)控膀胱在不同充盈狀態(tài)下的信號傳入過程。

膀胱上皮釋放的前列腺素具有兩個功能：（1）調(diào)節(jié)逼尿肌的活性；（2）上皮的保護(hù)作用。在人類的膀胱上皮中前列腺素的主要存在形式：PGE2>PGF2α>TXA2，PGE2可激活小鼠膀胱上皮細(xì)胞上的EP1 受體促進(jìn)ATP 的釋放，而在基因敲除EP1受體的小鼠膀胱內(nèi)給藥PGE2時，膀胱的過度激活效應(yīng)可被阻斷，表明PGE2主要通過激活EP1 受體參與膀胱上皮和傳入神經(jīng)之間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程[27]。乙酰膽堿M 樣受體在膀胱上的作用不僅限于收縮逼尿肌，還參與了膀胱上皮與傳入神經(jīng)間的交互作用。膀胱上皮細(xì)胞中M 樣受體密度較高，且乙酰膽堿在安靜狀態(tài)下維持較低的基礎(chǔ)釋放量，當(dāng)膀胱被牽伸或老年后，乙酰膽堿的釋放量會明顯增高從而促進(jìn)排尿[28]。當(dāng)膀胱上皮上的M 樣受體被激活后可促進(jìn)如ATP 等物質(zhì)的釋放，從而調(diào)控傳入神經(jīng)和平滑肌的活性[29]。因此，前列腺素及受體在調(diào)節(jié)膀胱的生理功能過程中占有非常重要的地位。

6 展望

正常生理性儲尿與排尿活動高度依賴于下尿路極其復(fù)雜的神經(jīng)調(diào)節(jié)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)包括大腦皮層、中腦、腦橋和脊髓共同協(xié)調(diào)神經(jīng)功能，分別通過傳入神經(jīng)和傳出神經(jīng)綜合協(xié)調(diào)控制下尿路器官，包括膀胱、尿道、尿道括約肌等。下尿路感受器將機(jī)械信號、化學(xué)信號等轉(zhuǎn)化為電信號，通過脊髓低級中樞傳至PAG，神經(jīng)沖動上傳到達(dá)腦干的PMC 區(qū)和大腦皮層的排尿反射高級中樞，從而產(chǎn)生排尿感。而大腦皮層通過調(diào)節(jié)下游的PAG 和PMC 等較低級神經(jīng)中樞實(shí)現(xiàn)排尿的隨意控制。研究下尿路的神經(jīng)調(diào)控和生理功能，有助于理解在不同神經(jīng)損傷后出現(xiàn)各種排尿功能障礙的發(fā)生機(jī)制，通過更為精準(zhǔn)的藥物或干預(yù)技術(shù)，達(dá)到治療下尿路功能障礙的目的，為臨床上的各種類型神經(jīng)源性膀胱的治療提供了理論支持。但由于下尿路神經(jīng)控制的復(fù)雜性，仍有很多分子機(jī)制尚不明確，需進(jìn)一步的深入研究。