血管性癡呆外周血生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展

李苑碩　盧昌均　鄧春蕾　劉黎敏

血管性癡呆外周血生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展

李苑碩1盧昌均2鄧春蕾1劉黎敏1

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，廣西 柳州 545000）

血管性癡呆（VD）是唯一可預(yù)防的癡呆，早期診斷在VD的研究領(lǐng)域中占據(jù)重要地位。目前，VD的診斷多建立在臨床資料、認(rèn)知功能測試的綜合基礎(chǔ)上，缺乏客觀的血清學(xué)生物標(biāo)志物，故篩查VD相關(guān)的生物標(biāo)志物具有一定的臨床意義及科研價(jià)值，文章對近年來的VD外周血生物標(biāo)志物研究進(jìn)展進(jìn)行簡要綜述。

血管性癡呆；生物標(biāo)志物；診斷

引言

血管性癡呆（Vascular dementia，VD）是指因各種腦血管疾病后腦組織受損導(dǎo)致腦功能障礙而引起的不同程度高級智能減退的一種疾病[1]。隨著人口老齡化進(jìn)程的發(fā)展以及生活習(xí)慣的改變，癡呆的發(fā)病率也呈現(xiàn)出上升的趨勢，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國60歲或以上人群有150.7萬人患有癡呆癥，其中39.2萬人患有VD[2]，成為繼阿爾茲海默?。ˋD）導(dǎo)致癡呆的第二大病因。VD不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，還威脅患者的生命健康，給患者家庭甚至社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)，已成為世界公共衛(wèi)生難題之一。有研究表示，VD是唯一可逆的癡呆，可以通過早期識別后進(jìn)行干預(yù)，能有效阻止病情的進(jìn)展，但是目前診斷VD的方法有限，主要依靠臨床資料、認(rèn)知功能測試、病理檢查等手段，但前兩者具有一定的主觀性，后者的創(chuàng)傷性比較大，仍缺乏直接診斷的指標(biāo)和方法[3]。外周血生物標(biāo)志物具有簡單易得、創(chuàng)傷性小的優(yōu)點(diǎn)，目前已成為VD研究領(lǐng)域的一大熱點(diǎn)，本文將對VD的一些外周血生物標(biāo)志進(jìn)行總結(jié)，以期進(jìn)一步指導(dǎo)臨床診斷，為VD的預(yù)防提供指導(dǎo)。

1 炎癥反應(yīng)生物標(biāo)志物

有研究表明，炎癥反應(yīng)參與了VD發(fā)病的全過程[4]，腦血管的急、慢性炎癥反應(yīng)導(dǎo)致血管變性、狹窄，從而引起腦組織灌注不足，腦白質(zhì)受損，認(rèn)知功能下降。有研究表明，一些炎癥反應(yīng)的生物標(biāo)志物成為了預(yù)測VD發(fā)病及預(yù)后的因子。

1.1 IL-6

白細(xì)胞介素6（IL-6）是白細(xì)胞介素家族的一種分型，其作為許多細(xì)胞響應(yīng)炎性刺激而產(chǎn)生的細(xì)胞因子，在炎癥反應(yīng)中起介導(dǎo)作用。李薇等[5]的研究表明，VD患者血清中IL-6水平明顯高于健康者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而且ZulianiG等[6]首次報(bào)道了VD患者的血漿中IL-6水平與功能狀態(tài)之間存在獨(dú)立的負(fù)相關(guān)關(guān)系，與AD相比，VD患者血漿IL-6水平明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但VD患者血漿IL-6水平升高并不能準(zhǔn)確地反映腦損傷和/或功能損傷的程度。在一項(xiàng)mate分析[7]中表明：VD患者血清IL-6水平較AD患者高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，外周血IL-6可能是鑒別AD和VD較為敏感的炎性標(biāo)志物。以上研究表明，IL-6是VD的一種潛在的炎癥生物標(biāo)記物，且有可能成為鑒別AD及VD的一種新型標(biāo)志物。

1.2 IL-1β、TNF-α

白細(xì)胞介素1β（IL-1β）是一類促炎細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)白細(xì)胞和炎癥細(xì)胞在微血管中的粘附和積累，其介導(dǎo)神經(jīng)炎癥中的核心作用已在大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病中得到認(rèn)可，包括癡呆、中風(fēng)、多發(fā)性硬化癥等疾病[8,9]。有動(dòng)物研究證實(shí)，與假手術(shù)組相比，大鼠VD模型血清中IL-1β含量顯著升高。在模型炎癥過程中，IL-1β可促進(jìn)白細(xì)胞粘附于微血管上，導(dǎo)致血栓形成。另一方面，IL-1β可直接損傷神經(jīng)元和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶功能低下，此外，IL-1β還可以通過加速其他炎癥細(xì)胞因子的釋放和產(chǎn)生炎癥代謝物，促進(jìn)白細(xì)胞遷移，進(jìn)一步損傷神經(jīng)元，導(dǎo)致VD的發(fā)生。腫瘤壞死因子α（TNF-α）是一種單核因子，主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。李建瑞等[10]通過檢測98例VD患者血清IL-1β及TNF-α水平與健康者進(jìn)行對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)VD患者血清中IL-1β、TNF-α水平明顯高于健康者，且與患者神經(jīng)功能、影像損傷負(fù)相關(guān)。也有研究[11]證實(shí)，采用Logistic回歸分析VD繼發(fā)癲癇的影響因素，血清TNF-α、IL-1β預(yù)測VD患者繼發(fā)癲癇的截?cái)嘀捣謩e為9.32 pg/mL、7.495 pg/mL。表明動(dòng)態(tài)監(jiān)測上述血清指標(biāo)水平可為臨床評估VD患者病情程度及預(yù)后提供重要數(shù)據(jù)參考，并且對繼發(fā)性癲癇的發(fā)生具有早期預(yù)測價(jià)值。

1.3 CRP

C反應(yīng)蛋白（CRP）主要由肝臟對某些促炎細(xì)胞因子進(jìn)行合成，CRP是炎癥反應(yīng)的一種蛋白質(zhì)，是常用的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，CRP不僅是動(dòng)脈粥樣硬化過程的參與者，也是動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn)物，其在心、腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。在一項(xiàng)隨訪超過10年的前瞻性分析結(jié)果[12]表明，CRP血清的基線水平與未來VD癥的發(fā)展相關(guān)，在調(diào)整了可能的混雜心血管危險(xiǎn)因素后，仍發(fā)現(xiàn)高CRP與VD獨(dú)立相關(guān)，而與阿爾茨海默病無關(guān)。Hsu等[13]將60例VD患者作為觀察組，選取60例健康者為對照組，與對照組相比，VD患者血清CRP水平顯著升高；且根據(jù)MMSE量表評分將60例VD患者分為輕中重三種不同程度的癡呆，發(fā)現(xiàn)重型患者血漿CRP水平明顯高于輕中型患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上研究表明，CRP不僅是VD發(fā)病的預(yù)測因子，也是VD進(jìn)展嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物之一。

1.4 IFN-γ

II型IFN（IFN-γ）是一類促炎癥細(xì)胞因子，主要由1型T輔助（Th1）細(xì)胞、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞分泌。在正常腦組織中，IFN-γ幾乎不表達(dá)。而當(dāng)腦組織受損時(shí)，鑒于BBB功能障礙，外周IFN-γ有可能滲透到大腦中，小膠質(zhì)細(xì)胞被異常激活[14]，誘導(dǎo)細(xì)胞表面的MHC-II分子表達(dá)上調(diào)，亦可促進(jìn)iNOS轉(zhuǎn)錄使NO生成增多，加重神經(jīng)元的毒性及損傷[15]。在一項(xiàng)對比研究中發(fā)現(xiàn)，VD患者血清中干擾素γ的水平明顯高于健康者，在這項(xiàng)研究中，郝美美等[16]參照簡易精神狀態(tài)量表將150例VD患者分為輕、中、重三組，重度癡呆組血清IFN-γ水平明顯低于輕中度癡呆組；中度癡呆組血清IFN-γ水平也明顯低于輕度癡呆組。本研究結(jié)果顯示，VD患者血清IFN-γ水平明顯升高，與癡呆的嚴(yán)重程度呈正比，IFN-γ高表達(dá)可作為VD患者較為常見的誘發(fā)因素，是VD的生物標(biāo)志物之一。

2 氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物

氧化應(yīng)激是過多的自由基在體內(nèi)產(chǎn)生的一種負(fù)面作用，它們會(huì)損害細(xì)胞的脂質(zhì)、糖、蛋白質(zhì)和核酸，并改變DNA修復(fù)系統(tǒng)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。由于大腦的高耗氧量，它比其他任何器官都更容易受到氧化應(yīng)激損傷，大量證據(jù)支持自由基（ROS）產(chǎn)生和消除的不平衡在腦卒中、VD和其神經(jīng)退行性疾病有關(guān)[17]。

2.1 8-OHdG

ROS作為損傷DNA的主要內(nèi)源性化學(xué)物質(zhì)之一，可直接產(chǎn)生氧化損壞堿，8-羥化脫氧鳥苷（8-OHdG）是最常見的氧化堿基損傷之一，其在體液中的水平不受飲食等因素影響，因此是可靠的DNA氧化應(yīng)激的標(biāo)志物之一。Liu Z等[18]檢測193名首次腦卒中發(fā)病者入院后24小時(shí)內(nèi)血清8-OHdG水平，在卒中后1個(gè)月通過簡易精神狀態(tài)檢查（MMSE）評估認(rèn)知功能將193名受試者分為PSCI組（101人）和非PSCI（92人）組，再次檢測兩組血清中8-OHdG水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PSCI組血清中8-OHdG水平與非PSCI組相比顯著升高。8-OHdG的血清水平與MMSE評分呈負(fù)相關(guān)。這提示VD患者早期即存在氧化應(yīng)激損害，臨床上抗氧化應(yīng)激治療應(yīng)及早應(yīng)用。朱紅敏等[19]采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)的方法測定35例AD患者和28例VD患者以及與之年齡相匹配的23例健康者血漿中8-OHdG的水平，在校正了性別、年齡、教育水平、吸煙、高血壓、高血脂、糖尿病因素的影響后，采用多分類Logistic回歸分析結(jié)果顯示：血漿中高水平8-OHdG在VD組中比AD組和正常對照組的均高。表明VD患者存在明顯的DNA氧化損傷，VD患者的血漿8-OHdG水平與其認(rèn)知功能損害程度密切相關(guān)。

2.2 MDA

丙二醛（MDA）是氧化過程中氧自由基與脂質(zhì)發(fā)生反應(yīng)而產(chǎn)生的最終產(chǎn)物，由于其能夠非常快速地結(jié)合蛋白質(zhì)或核酸，從而使細(xì)胞膜的流動(dòng)性和通透性發(fā)生改變，使細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。MDA被發(fā)現(xiàn)是可以在血清和尿液中可測量的反應(yīng)氧化損傷的可靠生物標(biāo)志物[20]。Gustaw等[21]通過檢測癡呆組（AD30例，VD19例）及對照組（健康者29例）血清MDA水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)癡呆組血清MDA水平均高于對照組，且AD組及VD組血清MDA水平存在差異，VD的MDA水平是AD患者的2.8倍以上，表明了血清MDA有可能是VD特征性的標(biāo)志物。李建瑞等[22]采用硫代巴比妥酸法測定98例VD患者以及同等數(shù)量健康者的血清MDA水平，發(fā)現(xiàn)VD組患者的血清MDA、水平明顯高于健康組，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且發(fā)現(xiàn)重度神經(jīng)功能缺損的VD患者血清MDA水平明顯高于輕、中度患者，通過Spearman相關(guān)分析得知血清MDA水平與VD患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，表明動(dòng)態(tài)監(jiān)測血清MDA指標(biāo)可為臨床評估VD患者病情程度及預(yù)后提供重要數(shù)據(jù)參考。

2.3 PON1

對氧磷酶1（PON1）是一種43kDa鈣依賴性糖蛋白，具有355個(gè)氨基酸殘基，一般在肝臟中合成后再釋放到循環(huán)中，在轉(zhuǎn)運(yùn)的過程中其不但能水解脂質(zhì)過氧化物，與細(xì)胞膜結(jié)合并保護(hù)脂質(zhì)免受過氧化，對動(dòng)脈粥樣硬化具有保護(hù)作用[23]。高水平的PON-1活性可抑制動(dòng)脈粥樣硬化過程的形成，從而降低了VD發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。徐新蕾等[24]通過乙酸苯酯法測定VD患者和健康者體內(nèi)PON1活性水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)VD患者體內(nèi)PON1活性明顯下降，能協(xié)助VD的診斷，提示VD病情的進(jìn)展情況。Cervellati等[25]研究發(fā)現(xiàn)認(rèn)知障礙（MCI）患者血清PON1活性較對照組低，而且低對氧磷酶1活性與MCI轉(zhuǎn)化為VD的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性明顯高于AD，表明低PON-1活性有助于識別易患VD的個(gè)體，PON1有望成為早期篩查VD的標(biāo)志物。

3 神經(jīng)元損傷生物標(biāo)志物

神經(jīng)功能與神經(jīng)元的數(shù)量及質(zhì)量密切相關(guān)，大腦過度的缺血缺氧導(dǎo)致神經(jīng)元變性壞死后，有可能誘發(fā)神經(jīng)功能障礙。某些神經(jīng)元損傷的生物標(biāo)志物有助于VD的診斷。

3.1 S-100β蛋白

人類可溶性蛋白100β（S-100β）是一種分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的酸性低分子量鈣結(jié)合蛋白。S-100β具有保護(hù)神經(jīng)元和誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡兩面性，其作用的發(fā)揮主要取決于在細(xì)胞外的濃度水平。在正常濃度下能刺激神經(jīng)突觸生長、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增殖和受損神經(jīng)的再生，防止運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性和提高神經(jīng)元的存活率。然而，過量的S-100β能導(dǎo)致活性氧化物質(zhì)的產(chǎn)生、細(xì)胞色素C的釋放和半胱天冬酶細(xì)胞死亡級聯(lián)反應(yīng)的激活，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。當(dāng)神經(jīng)元損傷壞死時(shí)，S-100β從胞液出滲出進(jìn)入腦脊液，在通過被破壞的血腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)，因此測定血漿中S-100β的含量有助于了解神經(jīng)元損傷的程度[26]。劉森等[27]將112例腦梗死后VD患者納入觀察組，另外選擇同期100例腦梗死不伴有VD的患者作為對照組，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血漿S-100β蛋白，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MMSE評分與血漿S-100β有負(fù)相關(guān)關(guān)系，認(rèn)知功能越低的患者其血漿S-100β蛋白表達(dá)越高。提示腦梗死后VD患者血漿S-100β蛋白水平升高，且隨病情加重而升高，因此早期檢測血漿S-100β對VD的診斷具有重要價(jià)值，有助于VD患者病情的判定。除此以外，Shi等[28]發(fā)現(xiàn)基底節(jié)出血后VD患者血清中S-100β蛋白表達(dá)水平顯著升高，與患者認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)。表明S-100β可作為基底節(jié)出血后VD的鑒別診斷指標(biāo)及VD的治療靶點(diǎn)。

3.2 NSE

神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）是由神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞所產(chǎn)生的一種酸性蛋白酶，參與糖糖酵解過程。有研究表明，血清NSE在神經(jīng)系統(tǒng)病變中廣泛升高，當(dāng)神經(jīng)元細(xì)胞缺氧壞死后，大量NSE被分泌，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞間隙，通過受損的血腦屏障進(jìn)外周循環(huán)入，導(dǎo)致外周血中NSE水平升高。因此血清NSE含量可以反應(yīng)神經(jīng)元受損的程度。Shen等[29]的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，VD組患者在發(fā)生腦血管意外后3天、3個(gè)月、6個(gè)月血清NSE含量均顯著高于對照組，并有升高的趨勢，表明血清NSE的表達(dá)與VD發(fā)病及進(jìn)展密切相關(guān)，檢測NSE的表達(dá)對VD的診斷非常重要，血清NSE可能是早期VD的生化標(biāo)志物。

3.3 NFL

神經(jīng)絲輕鏈蛋白（NFL）是一種參與神經(jīng)軸突生長和再生的蛋白，影響神經(jīng)元形狀和穩(wěn)定性的細(xì)胞骨架的一部分。正常情況下，神經(jīng)絲輕鏈蛋白主要存在于軸突中，但是在軸突膜損傷時(shí)可導(dǎo)致軸突中的NFL降解，然后釋放進(jìn)入腦脊液和血漿中。有研究[30]發(fā)現(xiàn)NFL在腦脊液和血清中的水平具有很強(qiáng)的相關(guān)性，即NFL釋放到腦脊液中的過程與血清處于平衡狀態(tài)，表明該生物標(biāo)記物的檢測無需依賴腦脊液，為病人減輕了痛苦，是一個(gè)值得深入研究的生物標(biāo)志物。Ma等[31]通過單分子陣列（Simoa）方法測量觀察組（96名VD患者）及對照組（80名健康患者）血清NFL的水平，同時(shí)運(yùn)用多元回歸分析評估臨床和生化特征（包括年齡、性別、受教育年限、吸煙和飲酒習(xí)慣、慢性病史、SBP、DBP、TC、TG、HDL-C、LDL-C和FBG）對VD患者認(rèn)知功能的預(yù)測價(jià)值，證實(shí)血清NFL水平可能作為VD患者認(rèn)知能力下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，表明NFL可作為預(yù)測VD患者認(rèn)知障礙的潛在外周血標(biāo)志物。

3.4 BDNF

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neural nutrition factor，BDNF）是體內(nèi)含量最多的神經(jīng)營養(yǎng)因子，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)高表達(dá)，尤其是海馬區(qū)和皮質(zhì)區(qū)的含量濃度最高。BDNF能促進(jìn)神經(jīng)元的生存、生長和分化，增強(qiáng)長時(shí)程效應(yīng)進(jìn)而調(diào)節(jié)突觸的可塑性，參與各種學(xué)習(xí)和記憶功能，可反映患者患者認(rèn)知功能的情況[32]。有研究[33]指出，血清BDNF水平在AD、VD、PD、FTD、LBD等神經(jīng)退行性疾病中普遍降低，但是否是VD發(fā)病潛在的生物標(biāo)志物，目前國內(nèi)外仍存在爭議。雖然也有研究[34]指出VD病人血清BDNF水平低于健康體檢者，但與MMSE評分、HIS評分均無相關(guān)性。因此外周血BDNF水平對VD發(fā)病預(yù)測的敏感性及特異性均不理想。

4 miRNA

微小RNA（miRNA）是一類內(nèi)生的、長度約20～24個(gè)核苷酸的小RNA，參與神經(jīng)可塑性的調(diào)節(jié)，與學(xué)習(xí)記憶等高級腦功能相關(guān)。miRNA在腦組織中高度表達(dá)，且能透過血腦屏障進(jìn)入外周循環(huán)中，在血清中長期、穩(wěn)定的存在，血清miRNA水平的濃度隨機(jī)體生理病理情況的改變而變化。外周血miRNA具有高特異性、高穩(wěn)定性、易取易測等特點(diǎn)，被認(rèn)為是有前景的生物標(biāo)志物，目前是VD診斷生物標(biāo)志物的研究熱點(diǎn)[35]。

4.1 miR-132

miR-132是一種富含神經(jīng)元的miRNA，對調(diào)節(jié)神經(jīng)元分化、成熟和功能具有重要意義，廣泛參與軸突生長、神經(jīng)遷移和可塑性。miR-132作為認(rèn)知功能的關(guān)鍵活動(dòng)依賴調(diào)節(jié)因子，其表達(dá)必須保持在一個(gè)有限的范圍內(nèi)才能在認(rèn)知能力中發(fā)揮積極作用，高表達(dá)或缺乏都會(huì)損害認(rèn)知功能[36]。Huang等[37]通過采用定量實(shí)時(shí)PCR（qRT-PCR）方法分別檢測39例卒中后認(rèn)知障礙患者，37例卒中后認(rèn)知功能正?；颊呒?8例健康者血清miR-132的水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，卒中后認(rèn)知障礙患者血清中miR-132的水平顯著升高，與蒙特利爾評分（MoCA）呈負(fù)相關(guān)，且采用ROC分析，比較miR-132對診斷卒中后認(rèn)知功能障礙的預(yù)測價(jià)值為敏感性是94.9%，特異性是86.7%，準(zhǔn)確率是89.5%。表明血清miR-132對腦卒中后認(rèn)知障礙有較高的早期診斷價(jià)值，但其是否是診斷VD的生物標(biāo)志物目前仍未見相關(guān)報(bào)道。

4.2 miR-146a

miR-146a參與調(diào)節(jié)人類神經(jīng)系統(tǒng)疾病的神經(jīng)炎癥，尤其是海馬炎癥，海馬是學(xué)習(xí)記憶等高級神經(jīng)活動(dòng)的重要部位，有研究指出miR-146a低表達(dá)可能會(huì)加劇海馬炎癥，導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶功能障礙[38]。Dong等[39]通過RT-qPCR定量法測定了127名AD患者、30名MCI患者和30名VD患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清miR-146a在VD組顯著上調(diào)，而在阿爾茨海默病組顯著下調(diào)，表明血清miR-146a有可能成為AD、VD鑒別診斷的標(biāo)志物。但目前尚未有研究發(fā)現(xiàn)VD患者血清miR-146a水平高于健康者，故miR-146a是否是VD診斷的生物標(biāo)志物有待進(jìn)一步研究。

4.3 miR-29a

腦組織中富含miR-29a，有可能通過限制M1小膠質(zhì)細(xì)胞的極化以緩解神經(jīng)元的炎癥反應(yīng)，當(dāng)腦組織受損時(shí)，外周miR-29a的表達(dá)水平迅速下調(diào)，促進(jìn)M1小膠質(zhì)細(xì)胞極化，加重神經(jīng)損傷[40]。Ragusa等[41]通過測定38名VD患者40名AD患者和40名健康者血清miR-29a的表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)VD患者、AD患者血漿中miR-29a顯著下降，且miR-29a表達(dá)與VD患者的認(rèn)知障礙之間存在顯著負(fù)相關(guān)；通過進(jìn)一步的ROC曲線分析結(jié)果顯示miR-29a在VD的診斷中有一定的參考價(jià)值（AUC=0.63），和較高的靈敏性（96%），但特異性較低。綜上可見，miR-29a可能用于VD的篩查，但診斷價(jià)值較低，目前對于miR-29a是否能夠鑒別診斷VD和阿爾茨海默病尚無定論。

4.4 其他miRNA

在VD的外周血中還檢測出其他miRNA因子，Ragusa M等[41]還發(fā)現(xiàn)VD患者及AD患者血清miR-10b、miR-130b-3p與對照組相比其表達(dá)水平顯著下調(diào)，而miR-130b-3p水平低于VD，表明miR-130b-3p不僅在VD診斷中具有價(jià)值，而且對于AD與VD的鑒別診斷同樣具有意義。Barbagallo[42]發(fā)現(xiàn)血miR-409-3p、miR-502-3p、miR-486-5p和miR-451a可用于區(qū)分VD患者與健康對照，是診斷VD的潛在生物標(biāo)志物。miRNA可能是診斷神經(jīng)退行性變疾病中最有前景的新型生物標(biāo)志物之一，但目前在VD的診斷中缺乏大樣本、高質(zhì)量的實(shí)驗(yàn)研究和臨床試驗(yàn)結(jié)果來驗(yàn)證，未來有必要對其生物標(biāo)志物潛力進(jìn)行大規(guī)模研究及臨床認(rèn)證。

5 結(jié)束語

隨著人口老齡化進(jìn)程的發(fā)展，VD的發(fā)病率日益攀升，嚴(yán)重影響VD患者的生活質(zhì)量及威脅其生命安全，故早篩查及早診斷具有一定的臨床價(jià)值。近年來的研究表明，VD生物標(biāo)志物大致分為氧化應(yīng)激標(biāo)志物、炎癥反應(yīng)標(biāo)志物、神經(jīng)元損傷標(biāo)志物及miRNA標(biāo)志物等，上述的外周血生物標(biāo)記物在VD的研究中越來越受到重視，可能為VD的早期診斷提供依據(jù)，但這些生物標(biāo)志物有些還存在爭議，未來需進(jìn)行大規(guī)模的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證現(xiàn)有的研究成果。

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Research Progress in Peripheral Blood Biomarkers of Vascular Dementia

Vascular dementia (VD) is the only preventable dementia, and early diagnosis plays an important role in the research field of VD. At present, the diagnosis of VD is mostly based on the comprehensive clinical data and cognitive function testing, and there is a lack of objective serological biomarkers. Therefore, the screening for biomarkers related to VD has certain scientific research value and clinical significance. This paper briefly summarizes the research progress of VD peripheral blood biomarkers in recent years.

vascular dementia; biomarkers; diagnosis

R74

A

1008-1151(2022)04-0121-05

2022-01-17

李苑碩（1993－），女，廣西中醫(yī)藥大學(xué)在讀碩士研究生，住院醫(yī)師，研究方向?yàn)槟X血管疾病基礎(chǔ)與臨床；盧昌均（1963－），男，廣西中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院柳州市中醫(yī)醫(yī)院主任醫(yī)師，博士，研究方向?yàn)槟X血管疾病基礎(chǔ)與臨床。