手足口病流行病學(xué)特征及免疫預(yù)防的研究進(jìn)展

陸祖添　李　海

手足口病流行病學(xué)特征及免疫預(yù)防的研究進(jìn)展

陸祖添1李海2

（1.廣西南寧市西鄉(xiāng)塘區(qū)疾病預(yù)防控制中心，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)公共衛(wèi)生與管理學(xué)院，廣西 南寧 530200）

手足口病是我國(guó)法定丙類傳染病，主要感染人群為兒童。手足口病已成為嚴(yán)重威脅我國(guó)嬰幼兒健康的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。目前尚未有特效藥針對(duì)性地治療手足口病。現(xiàn)有手足口病疫苗（EV71疫苗）雖然能有效預(yù)防EV71所致手足口病，但由于不能產(chǎn)生交叉保護(hù)抗體，對(duì)預(yù)防不同腸道病毒引起的手足口病效果甚微。文章對(duì)手足口病病原學(xué)特點(diǎn)、流行病學(xué)特征、臨床特點(diǎn)及免疫預(yù)防的研究進(jìn)展作一綜述，為手足口病預(yù)防控制提供依據(jù)。

手足口?。徊≡瓕W(xué)；流行病學(xué)特征；臨床特點(diǎn)；免疫預(yù)防

引言

手足口病（hand-foot-mouth-disease，HFMD）是因腸道病毒感染引起的一種高發(fā)于兒童的常見(jiàn)急性傳染病[1]。臨床表現(xiàn)主要以手、足、口、臀等部位的出疹為特點(diǎn)，易侵犯神經(jīng)、呼吸和循環(huán)系統(tǒng)，嚴(yán)重可導(dǎo)致重癥或死亡。手足口病的主要病原體為腸道病毒A組71型與柯薩奇病毒A組16型。手足口病病毒傳播速度快，感染能力強(qiáng)，其發(fā)病數(shù)常位于我國(guó)法定丙類傳染病前三。手足口病致病病毒類型較多，現(xiàn)有EV71疫苗僅對(duì)EV71型手足口病病毒有效，對(duì)其他類型的病毒無(wú)效，不能產(chǎn)生交叉保護(hù)性抗體，且尚未研制出特效藥針對(duì)性地治療手足口病，其仍是嚴(yán)重威脅我國(guó)嬰幼兒健康的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題之一，同時(shí)給社會(huì)和家庭帶來(lái)了沉重的疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本文對(duì)手足口病的病原學(xué)特點(diǎn)、流行病學(xué)特征、臨床特點(diǎn)及免疫預(yù)防的研究進(jìn)展作一綜述，為手足口病預(yù)防控制提供依據(jù)。

1 病原學(xué)

手足口病于1957年在新西蘭被首次報(bào)道，1958年首次分離出柯薩奇病毒，次年被正式命名為手足口病。1974年在美國(guó)首次發(fā)現(xiàn)EV71病毒。隨著研究的深入，研究者們發(fā)現(xiàn)引發(fā)手足口病的腸道病毒有20多種。其中腸道病毒71型（EV71）及柯薩奇病毒A組16型（CA16），是引起手足口病流行的主要病毒?？滤_奇病毒A組其他病毒（CA2、CA4、CA5、CA6、CA10、CA12）、柯薩奇病毒B組病毒（CB2～CB5、CB13等）及埃克病毒（ECHO）亦會(huì)導(dǎo)致手足口病。EV71和CA16是引起手足口病流行的主要病原體，此兩者常共同或交替流行，易導(dǎo)致病毒重組變異。但據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)手足口病的流行趨勢(shì)發(fā)生了變化，CA10和CA6引起的手足口病呈增多趨勢(shì)，在部分地區(qū)已替代EV71和CA16成為引起手足口病的主要病原體[2]。導(dǎo)致手足口病的各型腸道病毒具有相似的特性，均屬于微小核糖核酸病毒科。人腸道病毒屬適合在濕熱的環(huán)境下生存與傳播，雖然醫(yī)用消毒酒精及甲酚磺酸不能將其殺滅，但高錳酸鉀、漂白粉等氧化劑可將其滅活。使用甲醛、碘酒或高溫56℃以上，亦可將病毒滅活。其對(duì)紫外線及干燥環(huán)境敏感，在低溫環(huán)境下可長(zhǎng)期保存。雖然腸道病毒具有相似的理化特性，但各型之間無(wú)交叉免疫感染后產(chǎn)生的某一型特異性免疫不能阻止其他血清型或亞組的腸道病毒感染[3]。

由于致病病毒的復(fù)雜性，目前關(guān)于手足口病的致病機(jī)制尚未清楚。但有研究結(jié)果顯示腸道病毒EV71毒力決定簇在基因組中由多個(gè)位點(diǎn)共同作用決定，并且復(fù)雜的宿主因素如宿主抵抗力水平（身體健康狀況）的差異、宿主個(gè)人衛(wèi)生情況、生活環(huán)境及宿主常規(guī)疫苗接種后體內(nèi)存在免疫交叉保護(hù)反應(yīng)等對(duì)病毒的毒力也有影響[4-6]。由此可見(jiàn)，開(kāi)展腸道病毒基因組研究對(duì)于了解其致病機(jī)制具有一定的必要性，并且關(guān)注手足口病致病病毒之余，也應(yīng)注意生活環(huán)境衛(wèi)生狀況以及提高個(gè)體免疫力。

2　流行病學(xué)特征

人是手足口病病毒的唯一宿主，患者、隱性感染者和無(wú)癥狀帶毒者均為主要傳染源?？山?jīng)呼吸道、糞—口途徑傳播，也可因密切接觸患者而被傳染，亦存在醫(yī)院交叉感染或口腔器械消毒不到位而導(dǎo)致傳播。人群普遍易感手足口病，其在地區(qū)、時(shí)間、人群中的發(fā)生、發(fā)展具有一定規(guī)律。

2.1　地區(qū)分布

我國(guó)于1981年在上海發(fā)現(xiàn)首例手足口病患者，此后，在各省陸續(xù)有病例報(bào)道。手足口病于2008年被納入法定報(bào)告的丙類傳染病。張鈺嘉等[7]進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析后發(fā)現(xiàn)，2008年至2018年，中國(guó)手足口病的發(fā)病率整體呈現(xiàn)出上升的趨勢(shì)，各省手足口病發(fā)病率差異較大，東北、西北、西南地區(qū)手足口病發(fā)病率較低，而華東、華南地區(qū)發(fā)病率較高。其中，廣東、廣西及海南是手足口病高發(fā)地區(qū)，此三地區(qū)平均發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于全國(guó)平均發(fā)病率。而黑龍江、青海、吉林、新疆維吾爾自治區(qū)等地區(qū)手足口病發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于全國(guó)平均發(fā)病率。由于腸道病毒常在濕熱的環(huán)境下生存與傳播，因此考慮華東、華南地區(qū)氣候影響手足口病的發(fā)病。而手足口病的發(fā)病在城鄉(xiāng)之間也表現(xiàn)出差異性，鄭毅等[8]經(jīng)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，城鄉(xiāng)結(jié)合部手足口病的發(fā)病概率為23.8%，高于城區(qū)（15.7%）及鄉(xiāng)鎮(zhèn)（18.6%）地區(qū)的發(fā)病概率。張雨等[9]對(duì)發(fā)生聚集性手足口病疫情的托幼機(jī)構(gòu)進(jìn)行地域分析比較，也發(fā)現(xiàn)城鄉(xiāng)結(jié)合部發(fā)病率高于城鎮(zhèn)，但城鎮(zhèn)發(fā)病率高于農(nóng)村。由此可見(jiàn)，手足口病發(fā)病存在地區(qū)差異，防控手足口病需結(jié)合地理環(huán)境進(jìn)行。

2.2　時(shí)間分布

手足口病四季均可發(fā)生，呈現(xiàn)出明顯的流行季節(jié)性，夏秋季易流行[10]，發(fā)病時(shí)間多集中于4—7月，1—3月發(fā)病率最低[7]。我國(guó)南北方手足口病流行曲線不盡相同，發(fā)病高峰均為夏季[11]。但南方地區(qū)發(fā)病常呈雙峰分布特點(diǎn)，發(fā)病高峰處于每年4—7月及9—11月[12-15]。而北方地區(qū)大多呈單峰分布，發(fā)病高峰常處于每年5—8月份[16-20]。推測(cè)原因可能與南北氣候差異有關(guān)。南方氣候相對(duì)比較濕熱，高溫持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)導(dǎo)致高峰持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，出現(xiàn)二次高峰現(xiàn)象。相關(guān)研究結(jié)果表明月平均氣溫≥22.3℃，月平均相對(duì)濕度≥82.37%是手足口病爆發(fā)的危險(xiǎn)因素[21]。

2.3　人群分布

手足口病人群普遍易感，各地區(qū)男女性別比例存在一定差異，但總體上均為男性發(fā)病比例高于女性。全國(guó)男女比例接近為1.50∶1。南方高于北方，最高的華南地區(qū)達(dá)到1.64∶1，華中地區(qū)最低[22]。5歲以下兒童發(fā)病占比最高，占總病例的95%左右，其中3歲以下嬰幼兒占80%以上[23]。手足口病發(fā)病人群以低齡幼兒為主，考慮的主要原因是該年齡組的兒童抵抗能力低下，從母體獲得的抗體隨著年齡增長(zhǎng)而下降甚至消失，加之接觸外界環(huán)境機(jī)會(huì)增大，但自身的細(xì)胞及體液免疫機(jī)制又尚未發(fā)育完善，因而更易受感染。

2.4　我國(guó)手足口病發(fā)病和死亡趨勢(shì)

我國(guó)2019年手足口病發(fā)病數(shù)高達(dá)191萬(wàn)。廣西2019年1月至11月手足口病報(bào)告發(fā)病數(shù)居丙類傳染病前三位[24]。李嘉鈴等[25]經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，自2008年1月至2017年12月我國(guó)共報(bào)告18183889例手足口病（年平均報(bào)告發(fā)病率為134.75/10萬(wàn)），共報(bào)告死亡3632例（年平均報(bào)告死亡率為0.027/10萬(wàn)）。十年間我國(guó)手足口病發(fā)病率變化趨勢(shì)較為平穩(wěn)，但2010—2017年死亡率呈下降趨勢(shì)。小于20歲組人群中，手足口病年均發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而逐年降低。各地區(qū)間華南、西南、華中、華東地區(qū)省份的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，而華北、東北地區(qū)省份的發(fā)病率呈下降趨勢(shì)。陳小佳等[22]也發(fā)現(xiàn)我國(guó)手足口病高發(fā)病率地區(qū)主要集中在我國(guó)的東南部，自西向東和自北向南呈現(xiàn)發(fā)病率逐漸增高趨勢(shì)。

3　臨床特點(diǎn)

3.1　臨床表現(xiàn)

及時(shí)識(shí)別并正確治療，是降低手足口病病死率的關(guān)鍵。根據(jù)疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，可將手足口病分為5期，依次為出疹期、神經(jīng)系統(tǒng)受累期、心肺功能衰竭前期、心肺功能衰竭期及恢復(fù)期[26]。手足口病具有自限性，絕大多數(shù)可在出疹期痊愈。臨床上常表現(xiàn)為發(fā)熱，手、足、口、臀等部位出疹，一般預(yù)后良好。但少數(shù)病例會(huì)進(jìn)展為重型手足口病，特別是EV71感染患兒，當(dāng)累及神經(jīng)及心肺功能時(shí)，常表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)的異常反應(yīng)，其中神經(jīng)源性肺水腫的患兒病死率較高。

3.2 臨床診斷

手足口病的診斷需要結(jié)合流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)及病原學(xué)檢查。手足口病流行發(fā)病前往往存在有直接或間接接觸史，具有一定的臨床癥狀，但明確診斷則需結(jié)合病原學(xué)或血清學(xué)檢查結(jié)果，毛卉[27]經(jīng)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)各類型樣本中皰疹液檢出率最高，其次為肛拭標(biāo)本，咽拭子檢出率最低。

3.3 臨床治療

目前尚未研制出特效藥用于治療手足口病，因此臨床上常采取一般治療及病因治療。積極控制高熱，注意隔離，避免交叉感染，做好口腔和皮膚護(hù)理。由于手足口病是因腸道病毒引起，因此抗病毒藥物治療具有一定療效。且經(jīng)中醫(yī)循證發(fā)現(xiàn)手足口病屬于“溫病”范疇，可考慮使用具有清瘟解毒，宣泄肺熱功效的中藥進(jìn)行治療[28-30]。因此，目前手足口病的治療傾向于中西醫(yī)聯(lián)合用藥，并且經(jīng)研究證實(shí)，中西醫(yī)聯(lián)合用藥治療手足口病療效理想，能顯著降低炎癥因子水平，改善機(jī)體免疫功能，可顯著縮短病程。

4　免疫預(yù)防

疫苗接種能夠顯著降低傳染病的發(fā)生及傳播，是目前防制傳染病最根本、最有效的方法。因此，針對(duì)手足口病的防控，研制疫苗是重中之重。除已上市的EV71滅活疫苗，目前報(bào)道的在研疫苗包括重組疫苗、減毒活疫苗、DNA疫苗、合成肽疫苗等。

4.1　EV71滅活疫苗

EV71疫苗是中國(guó)領(lǐng)先研發(fā)的創(chuàng)新型疫苗，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所（昆明所）、北京科興生物制品有限公司（北京科興）、國(guó)藥中生生物技術(shù)研究院有限公司（國(guó)藥中生研究院）三家企業(yè)分別先后研發(fā)了EV71疫苗[31]。其中昆明所采用人源二倍體細(xì)胞（KMB-17）作為生產(chǎn)基質(zhì)，將篩選出的候選毒株FY-23K-B接種至KMB-17細(xì)胞，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示該疫苗候選株在KMB-17細(xì)胞上具有較穩(wěn)定的生長(zhǎng)動(dòng)力曲線，在不同代次中仍能保持較為良好的遺傳穩(wěn)定性及免疫原性[32]。經(jīng)III期臨床試驗(yàn)檢驗(yàn)，EV71滅活疫苗（人二倍體細(xì)胞）全程免疫后180 d，疫苗組受試者體內(nèi)抗體陽(yáng)性率和抗體GMT仍維持在95.81%和1∶118.0，其能夠抵御97.4%的由EV71引起的任何程度手足口病[32]。而北京科興和國(guó)藥中生研究院采用的生產(chǎn)基質(zhì)是Vero細(xì)胞基質(zhì)。EV71滅活疫苗（Vero細(xì)胞）的研發(fā)過(guò)程是經(jīng)毒種篩選后、將毒種接種至Vero細(xì)胞，再經(jīng)收獲、濃縮、純化、滅活后獲得試驗(yàn)性疫苗，測(cè)定其免疫原性及候選毒株在Vero細(xì)胞中的傳代適應(yīng)性，最終發(fā)現(xiàn)087株免疫后誘導(dǎo)的產(chǎn)生的中和抗體水平較高，且可在Vero細(xì)胞中適應(yīng)傳代，可獲得較高的病毒滴度。因此，選擇087株為疫苗生產(chǎn)用毒株。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，EV71疫苗在免疫后2年內(nèi)對(duì)EV71感染所致手足口樣疾病、手足口病的保護(hù)率達(dá)到95.00%，具有良好的安全性及保護(hù)效果[33]。

華瑞玨等[34]經(jīng)觀察研究發(fā)現(xiàn)，接種EV71（KMB-17）滅活疫苗后，受試者抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率均高于免疫接種前，免疫后中和抗體水平明顯高于1∶8的抗體陽(yáng)性閾值。Hu等[35]發(fā)現(xiàn)疫苗接種者在接種EV71疫苗第5年血清陽(yáng)性率仍維持94.34%，幾何平均滴度為141.42，仍具有保護(hù)作用。劉立立等[36]研究發(fā)現(xiàn)寧波市的2016年至2019年疫苗累積接種率逐年升高，EV71病原占比自2017年6月起逐漸降低，并在2018年和2019年一直保持在較低水平，從而推測(cè)該市2018年后的EV71病原占比和重癥病例占比降低可能與該地區(qū)EV71疫苗接種有關(guān)。王希峰等[37]經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，經(jīng)EV71疫苗干預(yù)后2～4歲兒童手足口病發(fā)病率均由干預(yù)前的增長(zhǎng)趨勢(shì)改變?yōu)橄陆第厔?shì)。隨著EV71疫苗接種率的提高，EV71的相關(guān)發(fā)病率、重癥率逐漸下降，但其他血清型的手足口病逐漸占優(yōu)勢(shì)。表明疫苗在一定程度上能夠預(yù)防手足口病的發(fā)生，但由于病毒各型之間無(wú)交叉免疫某一型的特異性免疫不能阻止其他腸道病感染，因此，手足口病疫苗的研發(fā)仍迫在眉睫。

4.2　重組疫苗

腸道病毒中的VP1蛋白是主要的病毒中和決定因子，直接決定病毒的抗原性，具有與病毒血清型完全對(duì)應(yīng)的遺傳多樣性及較大的變異性，是疫苗研究的首選[38]。因而有學(xué)者考慮應(yīng)用漢遜酵母表達(dá)系統(tǒng)，研制重組EV71 VLP疫苗，且經(jīng)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)此重組疫苗具有較好的免疫原性和保護(hù)性效果[39]。

4.3　減毒活疫苗

減毒活疫苗是通過(guò)物理、化學(xué)或生物方法對(duì)微生物的天然毒株進(jìn)行處理而制成的疫苗，其失去致病性或僅引起亞臨床感染，仍保持良好的免疫原性[40]?？梢詫?duì)機(jī)體產(chǎn)生較強(qiáng)的免疫作用，但由于其仍屬于活病毒，有返祖的可能性[23]。最新研究發(fā)現(xiàn)，密碼子去優(yōu)化是一種開(kāi)發(fā)安全穩(wěn)定的減毒疫苗的新方法[40]，這可以讓減毒活疫苗能夠更加安全有效地應(yīng)用于預(yù)防手足口病中。

4.4　DNA疫苗

DNA疫苗又稱核酸疫苗，其研制是基因工程技術(shù)在疫苗研究中的另一重要突破。將一種抗原基因重組到真核表達(dá)載體，直接或經(jīng)包裝注入體內(nèi)表達(dá)出相應(yīng)抗原，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答。與滅活疫苗相比，DNA疫苗制作簡(jiǎn)單、成本低廉。但是，其也存在缺陷，例如外源性DNA進(jìn)入機(jī)體后是否會(huì)導(dǎo)致癌基因激活或抑癌基因失活；DNA疫苗長(zhǎng)期在機(jī)體內(nèi)表達(dá)是否會(huì)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫耐受，從而導(dǎo)致機(jī)體免疫力低下[41]。

4.5　合成肽疫苗

合成肽疫苗是通過(guò)人工合成病原微生物的保護(hù)性多肽或抗原表位，并輔以適當(dāng)?shù)妮d體與佐劑而制成的一種新型基因工程疫苗[40]。研究提示，抗ChiEV-A71血清能同時(shí)具有針對(duì)EV71和CVA16感染的保護(hù)作用[42]。研究發(fā)現(xiàn)，CVA16抗原表位PEP71能誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生針對(duì)同源和異源CVA16菌株的中和抗體，且CVA16的SP70肽的氨基酸排列與PEP71高度重疊，提示了SP70可能同樣具有開(kāi)發(fā)通用CVA16疫苗的潛力[43]。合成肽疫苗的優(yōu)點(diǎn)就是具有較高的特異性、較好的免疫原性和保護(hù)性，有望成為未來(lái)手足口病疫苗研究的新方向。

5 結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，手足口病仍是危害較為嚴(yán)重的傳染病。雖然EV71疫苗能有效降低EV71型手足口病，但其對(duì)其他型的腸道病毒以及交叉變異株未能起作用。因此，研制疫苗仍是目前防治手足口病的關(guān)鍵手段。手足口病致病病毒基因位點(diǎn)發(fā)生突變可能會(huì)導(dǎo)致病毒變異，影響其流行情況及致病性。因此，防控手足口病流行，應(yīng)考慮結(jié)合臨床流行病學(xué)及分子流行病學(xué)的研究，加強(qiáng)病原學(xué)監(jiān)測(cè)，關(guān)注病原變化及基因變異，監(jiān)測(cè)手足口病主要病原體、導(dǎo)致重型及死亡病例病毒的血清型轉(zhuǎn)變，進(jìn)而研發(fā)多價(jià)手足口病疫苗，才能從根本上防控手足口病。同時(shí)要做好疫情監(jiān)測(cè)，做好疫情預(yù)測(cè)、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及宣傳教育，及時(shí)識(shí)別重點(diǎn)地區(qū)，及早采取干預(yù)措施。目前臨床治療倡導(dǎo)聯(lián)合用藥，中西醫(yī)聯(lián)合用藥不僅可以降低抗病毒藥物的副作用，還可以增強(qiáng)患者機(jī)體免疫力。由此可見(jiàn)，研制手足口病疫苗的同時(shí)，也需同步研究中藥對(duì)手足口病的藥理作用，這對(duì)于預(yù)防及治療手足口病具有重要意義。

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Research Progress on Epidemiological Characteristics and Immune Prevention of Hand-Foot-Mouth Disease

Hand-foot-mouth disease (HFMD) is a legalclass C infectious disease in China. The main infected population is children. HFMD has become one of the major public health problems that seriously threaten the health of infants and young children in China. At present, there is no specific drug to treat HFMD. Existing HFMD vaccine (EV71 vaccine) can effectively prevent HFMD caused by EV71, but has little effect on HFMD caused by different enteroviruses due to its inability to produce cross-protective antibodies. This paper reviews the etiological characteristics, epidemiological characteristics, clinical characteristics and immune prevention of HFMD, so as to provide basis for the prevention and control ofHFMD.

hand-foot-mouth disease; etiology;epidemiological characteristics; clinical features; immune prevention

R18

A

1008-1151(2022)04-0105-04

2022-01-31

陸祖添（1968－），男，廣西南寧市西鄉(xiāng)塘區(qū)疾病預(yù)防控制中心副主任醫(yī)師，研究方向?yàn)閭魅静】刂坪徒】到逃取?/p>

李海（1969－），男，廣西中醫(yī)藥大學(xué)公共衛(wèi)生與管理學(xué)院流行病學(xué)教研室教授，博士，研究方向?yàn)閭魅拘约膊〉念A(yù)防與控制。